再論甲亢及嗜酒并發(fā)致死性腳氣性心臟病的多發(fā)性
——兼論擴張型心肌病的病理機制與救治

張海鵬，王志湖，李瑋，李曉光，曾昭耆，邱立成，楊子軍

（1.涿鹿縣醫(yī)院神經(jīng)外科ICU，河北 張家口 075600；2.解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心 心外科，北京100039；3.國家衛(wèi)健委北京醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100005）

0 引言

對《甲狀腺功能亢進性心臟病患者臨床特點回顧性分析》[1]一文提出商榷，以供甲亢及腳氣性心臟病臨床提供參考。兼論擴張型心肌病包括克山病的病理機制與救治。

1 臨床資料

文獻[1]的原《摘要》：目的：分析甲狀腺功能亢進性心臟病(HHD)與無并發(fā)癥的單純Graves病及不同心功能級別之間的臨床差異特點。方法：回顧性分析我院（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院）內(nèi)分泌科病房近5年收治的HHD和單純Graves病患者臨床情況，并詳細分析了HHD不同心功能級別的臨床情況差異。結(jié)果：HHD 住院93例，其中多次住院7例，占所有Graves病多次住院25.00%；死亡人數(shù)4例，占所有Graves病死亡人數(shù)的57.14%。同時伴有肝功能損傷、白細胞減少及骨質(zhì)疏松44例(47.31%)。心房顫動51例(54.84%)，3例(3.23 %)為擴張型心肌病。HHD年齡(47.82±12.74)歲，病程(75.73±8.61)個月，初治患者6.81%、反復(fù)多次治療患者35.71%，和單純Graves 病比較均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；心功能Ⅱ級患者住院天數(shù)(14.42±7.21)天，甲狀腺大小正常患者31.58%；心功能Ⅲ級患者病程(80.03±14.50)個月， 甲狀腺Ⅲ度患者31.58 %；心功能Ⅳ級患者病程(85.83 ±14.74)個月， 其TT3(2.48 ±1.08)nmoL/L， TT4(178.95 ±74.30)nmoL/L， TSH(0.28±0.18)mIU/L，這些方面和心功能Ⅰ級患者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論：HHD 是Graves病最常見的并發(fā)癥，好發(fā)于年齡大、病程長、反復(fù)多次治療的患者，主要表現(xiàn)為心房顫動，少部分患者發(fā)展為擴張型心肌病，并且病程越長心功能越差，心力衰竭嚴重的患者TT3和TT4低于心功能正?；颊?、TSH高于心功能正常患者，心力衰竭程度和甲狀腺腫大的程度不成比例。

以上資料直接引自文獻[1]。

2 討論

2.1 甲亢并發(fā)腳氣性心臟?。˙HD）的多發(fā)性

上述93例甲亢性心臟病的住院患者臨床資料的回顧性分析發(fā)現(xiàn)“病程越長心功能越差，心力衰竭嚴重的患者TT3和TT4低于心功能正?；颊摺SH高于心功能正?；颊摺?；該文中的表2亦顯示：TT4(nmoL/L)在心功能1級者為（225.18±90.34），在心功能2級者為（307.90±63.91），心功能3級者為（195.53±99.17），心功能4級者為（178.95±74.30）。由此不難看出，心功能更差的4級、3級患者的TT4低于心功能1級者，而且心功能4級的TT4低于3級的TT4；而促甲狀腺素（TSH）水平的變化與此相映（原發(fā)性甲亢）。此客觀上提示甲亢患者中的心衰更嚴重者（心功能4級、3級）存在甲狀腺素水平之外的更重要的因素！而我們個人認為，這個因素很可能就是甲亢導(dǎo)致的維生素B1（VB1）缺乏所致的心臟病即腳氣性心臟病[2]。

甲亢是腳氣病包括腳氣性心臟病的典型病因[2,3]。因甲亢患者的基礎(chǔ)代謝率增高、線粒體有氧呼吸增強、三羧酸循環(huán)消耗更多的輔酶VB1

[4]，從而使體內(nèi)VB1缺乏。而文獻[1]報告的甲亢性心臟病相關(guān)患者“有病程越長心功能越差的趨勢[1]”也與此相符，即甲亢病程越長，VB1（消耗越多、缺乏也更嚴重而腳氣性心臟病的風(fēng)險亦更大。此外，甲亢相關(guān)心臟病“好發(fā)于年齡大[1]”患者則因高齡患者胃腸功能衰退、吸收VB1減少，客觀上也是腳氣性心臟病發(fā)病的因素。

腳氣性心臟病是以右心衰始發(fā)為特征的致死性心臟?。ㄈ缥茨芗皶r診治，則很快發(fā)生全心衰竭）[2,3,5]。文獻[1]提到“肝功能損傷的22 例(23.66%)[1]”，進而分析道“因為甲亢性心臟病時，出現(xiàn)心力衰竭， 引起肝靜脈淤血導(dǎo)致肝功能損傷[1]”——此客觀上支持腳氣性心臟病始發(fā)的右心衰竭所致的心源性肝硬化[2,6]。因此，此22例心臟病患者不排除腳氣性心臟病，而前述的心功能4級及3級的大部分“甲亢性心臟病患者”中腳氣性心臟病的因素更大！

腳氣性心臟病的國內(nèi)個案報告僅檢及16篇（包括我們4篇[2,5,7,8]），檢索PubMed等國外文獻，無論以“hyperthyroidism（甲亢）”+“beriberi heart disease（腳氣性心臟病）”，還是以“hyperthyroidism”+“beriberi（腳氣?。?，均未檢索到甲亢相關(guān)腳氣性心臟病病例報告，因此甲亢并發(fā)的腳氣性心臟病可能是國際較普遍忽視的問題；包括醫(yī)學(xué)較發(fā)達的日本，對腳氣性心臟病等B族維生素缺乏相關(guān)疾病研究均很少[9]。然而，腳氣性心臟病特別是甲亢并發(fā)者在臨床并不一定少見，其罕見更可能是因為誤漏診[7,8,10]，我們在文獻[2]羅列了大量的疑似甲亢并發(fā)的腳氣性心臟病病例（強心利尿治療后，心衰反而加重），而文獻[1]提供的“甲亢性心臟病”病例的特點客觀上進一步證實這一點，因此，臨床應(yīng)予關(guān)注。

對腳氣性心臟病，給予WB1肌注（100mg/日）和補鎂，病情很快即可獲得緩解[2,3,11]，且預(yù)后良好。因此，早期診斷十分重要！

腳氣性心臟病的發(fā)病因素除甲亢外，尚有糖尿病、嗜酒、腫瘤、妊娠、嘔吐、肝硬化、應(yīng)用利尿劑、血液透析等[2,3,5,7,8,11]，建議這些患者補充VB1以預(yù)防之；須指出的是，利尿劑可增加VB1的排泄[3,7]，西班牙作者報告的1例腳氣性心臟病即是因利尿劑的應(yīng)用而加重[7]，因此，抗心衰治療中應(yīng)用利尿劑后心衰反而加重，則是腳氣性心臟病特異性很高的線索[2,7]。

2.2 關(guān)于文獻[1]心衰并發(fā)的“低T3(甲狀腺素3)綜合征”

原文對“心功能Ⅳ級的TT3 和T T4均低于心功能Ⅰ級、TSH 高于心功能Ⅰ級[1]”的解釋是“心力衰竭嚴重時發(fā)生病態(tài)甲狀腺綜合征[1]”。茲以反證法闡述這個問題。

正常甲狀腺病態(tài)綜合征（euthyroid sick syndrome，ESS），即低T3(甲狀腺素3)綜合征（LT3S）主要見于肝硬化、尿毒癥、低氧血癥及腦梗塞，亦見于心衰患者[12]；LT3S主要的特征是TT3、FT3 水平降低，而TT4、FT4 和TSH 水平正常或下降，rT3 水平升高[12]。需注意的是，TSH無增高是LT3S區(qū)別于原發(fā)性甲減的核心特征。檢索發(fā)現(xiàn)，文獻[13-15]與[16]的心衰并發(fā)LT3S病例的TSH均無明顯改變，而2021年復(fù)旦大學(xué)學(xué)者[17]報告的164例心衰并發(fā)LT3S病例的TSH明顯低于甲狀腺激素正常的心衰患者。假如文獻[1]的心功能Ⅳ級存在LT3S，那么，其要么TSH將進一步降低而低于心功能Ⅰ級患者，要么其TSH幾乎不受LT3S影響而與心功能Ⅰ級患者的TSH無明顯差異。然而，文獻[1]心功能Ⅳ級的TSH 明顯高于心功能Ⅰ級，此顯然與LT3S的特征不符。

再來看TT4。文獻[13-16]的LT3S病例的TT4均無明顯降低，文獻[17]的大宗的LT3S病例亦無TT4明顯降低，國外指南[18]亦認為如此。而文獻[1]該組心功能Ⅳ級患者的TT4明顯低于心功能Ⅰ級患者，亦不支持LT3S。

文獻[1]的“LT3S”亦無rT3數(shù)據(jù)支持。

總之，文獻[1]該組病例的甲狀腺激素之特征并不支持LT3S；此外，LT3S在心衰的發(fā)生率約為18%～54%[17]，而且，我們認為，甲亢性心衰的LT3S（正常甲狀腺病態(tài)綜合征）應(yīng)有其特殊性。因此，LT3S盡管可能在該組病例有一定作用，但顯然不是主要因素。此進一步支持BHD在甲亢患者的多發(fā)性。而文獻[1]的“本組HHD 和單純GD 的甲狀腺激素水平無差異”同樣支持BHD在其心臟病中的主要作用。

需注意的是，韋鑒欽學(xué)者早在1998年即提出游離T3(FT3)在心衰并發(fā)LT3S預(yù)后中的重要價值，此已被日本學(xué)者[19]和國內(nèi)其他學(xué)者[17]證實，值得臨床中關(guān)注。而文獻[17]報告的164例心衰并發(fā)LT3S病例的TSH明顯低于甲狀腺激素正常的心衰患者，則客觀上提示中樞性甲減在LT3S病理機制中也有作用。

綜上所述，文獻[1]的93例“HHD”臨床資料，客觀上是甲亢并發(fā)BHD之多發(fā)性的有力證據(jù)。

而甲亢并發(fā)的Wernicke腦?。╓E，腦型腳氣病[3]）[2，20]、甲亢并發(fā)的腳氣性腦橋中央髓鞘溶解癥[21]、甲亢并發(fā)的腳氣性周圍神經(jīng)病[21]與甲亢多發(fā)的腳氣性肌病[21]——無不進一步地、有力地佐證了甲亢并發(fā)的BHD（而WE及低鎂血癥也是甲亢危象的重要因素[2]）。

此外，馬德智[22]報告的56例甲亢性心臟病大多表現(xiàn)為左心室增大為主的二尖瓣型心影，韓靜等[23]報告的甲亢心患者的左心室射血分數(shù)明顯低于單純甲亢的對照組，均說明甲亢性心臟病以左心功能不全為主；2020年文獻一組157例的甲亢心患者，其中心臟擴大者之中左心增大48 例，占76.2%， 其次為全心增大5 例( 7.94%) ，單純右心增大僅1 例(1.59%)[24]，而2019年萬小莉等[25]報告的75例甲亢心中52例心臟擴大，但無一例單純右心增大。

綜合上述，則推測權(quán)威文獻所述的甲亢心臟病以右心衰為主的特征[26,27,28]——更可能是甲亢多發(fā)的BHD。

進而分析，2020年文獻的甲亢心中合并肺動脈高壓（pH）者占其52.7%（49/93）[29]；而其合并pH者的甘油三酯更高[29]——則客觀上提示合并pH者的甲狀腺素相對低（甲狀腺素降脂）——此與文獻[1]的心衰嚴重者的甲狀腺素相對低相類似。那么文獻[29]的pH的原因為何？其右房、右室明顯增大（均P＜0.05）[29]——顯然客觀上有力地提示甲亢多發(fā)的BHD所致的pH。同理，2019年文獻報告的肝硬化病例的“門脈高壓性肺動脈高壓[30]”性右心衰，亦應(yīng)該考慮肝硬化并發(fā)的BHD[2,3,6]，此基于肝硬化的高淀粉飲食消耗更多的B1和腹水應(yīng)用利尿劑導(dǎo)致的B1缺乏[2,3,6]；而門靜脈高壓本身減少回流右心的血量而不是增加右心與肺動脈的壓力。

2.3 嗜酒并發(fā)BHD的多發(fā)性及擴張型心肌病的救治

嗜酒是腳氣病最常見的病因[3]。而酗酒者中酒精性心肌?。ˋCM）患者高達21%～32%[31]；ACM是以左心室擴張、心室重量增加、心室收縮功能障礙為特征的繼發(fā)性擴張型心肌病[31，32]。在王志惠報告的86例“酒精性心肌病”患者中，左心室擴大患者有35例、右心室擴大患者29例、左心室心肌肥厚患者有22例[33]，我們認為，其中“右心室擴大患者29例”應(yīng)首先考慮嗜酒導(dǎo)致的BHD；而其占該組“ACM”病例的三分之一以上，客觀上提示BHD在嗜酒患者中很可能是較為常見的！

而文獻[34]的超聲心動圖結(jié)果分析表明，ACM患者以全心增大為著，其他擴張型心肌病患者以左房及左室增大為著[34]——則客觀上提示了BHD右心衰在“ACM”全心衰竭中的重要作用，而已經(jīng)知道維生素B1（硫胺素）缺乏是ACM的重要因素[32]。

2015年一項94 例ACM 患者的研究，平均隨訪59 個月后，1/3 患者病情較重，接受了心臟移植手術(shù)或者死亡[31]；另一組21 例ACM患者死亡7 例，主要死因為頑固性心力衰竭及飲酒[35]。這些結(jié)局差的ACM均可能涉及BHD——包括抗心衰所用的利尿劑加重的BHD。而另一組52 例ACM，治療包括VB1肌注，8例無效[36]——則很可能涉及嗜酒所致的低鎂血癥[37]加重了心衰；但腎功能不全者補鎂應(yīng)慎重。

嗜酒包括酒精性胃腸炎[38]還可能影響硒元素的吸收，而乏硒、低鎂在克山性擴張型心肌病中起著極其重要的作用[39]。基于此，我們認為，不同程度的硒缺乏(及低鎂)均參與了擴張型心肌病的病理機制：缺硒導(dǎo)致低T3綜合征（LT3S）[12]，而LT3S則導(dǎo)致甲減性擴張型心肌?。诇p性心臟病[40]），擴張型心肌病性心衰又可加重LT3S；這些惡性循環(huán)很可能是擴張型心肌病預(yù)后差（包括文獻[35]死亡的7 例的主要死因為頑固性心力衰竭）的主因。對心衰所致LT3S，盡管多數(shù)文獻傾向于補充左甲狀腺素鈉，但尚存在爭議[12]，我們認為，如補充硒元素（麥芽硒及酵母硒）后T3好轉(zhuǎn)（硒增加甲狀腺素5’脫碘酶活性，后者促進T4轉(zhuǎn)化為T3[12]），則可暫不補充甲狀腺素。但需注意的是，低T3嚴重影響擴張型心肌病心衰的心臟代償功能并導(dǎo)致或加重心律失常，糾正T3是打破上述惡性循環(huán)的關(guān)鍵，對其中的克山性擴張型心肌病，其主要的病理機制應(yīng)即是缺硒性LT3S導(dǎo)致的甲減性擴張型心肌病，對其心衰應(yīng)同時給予左甲狀腺素鈉與硒元素及維生素E。對急性心肌炎導(dǎo)致的擴張型心肌病，還應(yīng)給予甘草素、華蟾素和丙種球蛋白，甘草素可抑制導(dǎo)致血管硬化（包括冠心病、高血壓）的炎性反應(yīng)[41,42]，華蟾素則可用于紅斑狼瘡（包括早發(fā)性動脈硬化）[42]的治療。

早在2006年，就已發(fā)現(xiàn)右心室功能是預(yù)測擴張型心肌病的生存率的強有力的參數(shù)[43]；此客觀上提示，BHD包括抗心衰治療時利尿劑誘發(fā)的BHD性右心衰在擴張型心肌病預(yù)后中有重要作用。

WE（腦型腳氣病[3]）發(fā)病率高、死亡率高、誤診多[44]；非酒精性WE 的誤診率更高，生前診斷僅為16%[45]。而BHD則是WE最主要的死因[7]。由此不難看出BHD的高發(fā)性[2,46]！

梅奧診所作者認為酗酒在美國是WE最常見的病因[47]，因此推測嗜酒所致的BHD可能很常見。我們建議用（慢性）酒精性心臟病(包括了BHD)代替ACM的概念。我們發(fā)現(xiàn)，BHD并發(fā)酮癥及其酸中毒的幾率很高[57]，尿酮陽性者應(yīng)警惕BHD。

而ACM則有力地提示了能量代謝障礙（包括VB1缺乏）和自由基損傷[32]可能是擴張型心肌病的共同的、最后的環(huán)節(jié)，其中克山病重度硒缺乏導(dǎo)致的谷胱甘肽過氧化物酶、硫氧還蛋白還原酶[48]活性降低相關(guān)的自由基損傷最為嚴重。

在擴張型心肌病抗心衰的治療中，必須補充維生素B1+鎂元素（門冬氨酸鉀鎂鹽）及維生素C、E(后二者清除自由基)，擴血管藥則優(yōu)先選取兼以改善心肌細胞代謝的曲美他嗪[32，49]，而藥物治療無效者應(yīng)采用硬膜外高位阻滯療法[32]。

2020年國外文獻提出，生長因子和心肌細胞因子（Growth factors and cardiomyokines）可能減少ACM的肌細胞肥大和間質(zhì)纖維化[50]；而我們認為，已有的華蟾素及吡非尼酮可能有效地抑制間質(zhì)纖維化（包括肝炎后肝硬化）[51]，同時，小劑量甲狀腺素[51]促進干細胞轉(zhuǎn)化為心肌細胞并治療及預(yù)防ACM心衰并發(fā)的LT3S。

心腔附壁血栓形成是影響擴張型心肌病預(yù)后的最主要的病理改變之一，除心肌收縮力減弱[52]的因素外，房顫、心內(nèi)膜的炎性損傷（如ACM蛋白修飾所致的自身免疫反應(yīng)[32]，如心肌病毒性感染后所致的類似于紅斑狼瘡的非感染性心內(nèi)膜炎[53]）、心腔過度擴張所致的心內(nèi)膜機械性損傷以及ACM的酒精性脂肪肝[31]、低T3性高脂血癥均可能參與心腔附壁血栓的形成。此外，已知維生素B6保護內(nèi)皮細胞，抑制血小板凝集與血液凝固，促進內(nèi)皮細胞生成環(huán)前列腺素，而擴張型心肌病包括克山病、ACM存在維生素B6缺乏[31,54]而促進附壁血栓的形成。因此，擴張型心肌病包括紅斑狼瘡之自身免疫性擴張型心肌?。肮谛牟。┑染鶓?yīng)補充B6（每日60mg）。氨茶堿增加冠脈血流量、強心并提高“肺活量”，可預(yù)防（及輔助治療）心衰[55]。

左旋肉堿（左卡尼汀）促進脂肪氧化產(chǎn)生能量，我們初步證實該藥冠心病有十分顯著的療效，其對擴張型心肌病是否有效？——值得研究。

擴張型心肌病是心力衰竭的第三位原因[56]，而在寧夏新近報告的一組高達988例的慢性心力衰竭病例中，擴張性心肌病所致者高達24.10%，僅次于冠心?。@著地高于高血壓和心瓣膜病）[58]。因此，如何進一步優(yōu)化該病的治療及預(yù)防，應(yīng)予重視！