中藥傳統(tǒng)丹劑現(xiàn)狀與創(chuàng)新探討

徐洋，張清波，筆雪艷,(通信作者)

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)(黑龍江 哈爾濱 150040)；2.黑龍江省藥品檢驗(yàn)研究院(黑龍江 哈爾濱 150088)；3.國(guó)家藥監(jiān)局中藥質(zhì)量研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(黑龍江 哈爾濱150088)

丹劑臨床療效確切，近幾年仍有丹劑臨床應(yīng)用的報(bào)道，如文金明等使用紅升丹藥條治療高位馬蹄形肛瘺，總有效率達(dá)97.10%[1]；邵中興使用紅升丹治療宮頸糜爛樣改變，總有效率達(dá)98.3%[2]；吳斐等使用九一丹、八二丹治療蛇傷潰瘍，獲得滿意療效[3]。但目前丹劑應(yīng)用已經(jīng)被限制，且原料及用具守舊，急需革新。本文將對(duì)丹藥現(xiàn)狀以及可創(chuàng)新之處進(jìn)行論述。

1 丹藥現(xiàn)狀

目前，丹藥正在日漸沒落，何振中等[4]曾對(duì)中國(guó)知網(wǎng)中丹藥相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，自2001年至后來(lái)的12年中，丹藥相關(guān)的發(fā)文正逐漸減少，遠(yuǎn)比不上過去之繁榮。時(shí)至今日，丹藥相關(guān)的發(fā)文仍不多，且以論述其藥理作用、歷史淵源、臨床用法者多，而涉及制備工藝、對(duì)工藝之新看法者少，仍有少數(shù)學(xué)者在論述其工藝，如張志國(guó)[5]、徐瀟等[6]。筆者認(rèn)為，丹藥沒落原因有以下8點(diǎn)：①煉制用具守舊且未統(tǒng)一；②煉制用料守舊且未統(tǒng)一；③封口技術(shù)落后；④燒煉缺乏先進(jìn)方法標(biāo)志終點(diǎn)；⑤去火毒之法守舊且原理不明；⑥缺乏更多指標(biāo)保證成品質(zhì)量；⑦缺少法規(guī)或相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)以限制缺乏經(jīng)驗(yàn)的丹劑臨床用藥者；⑧煉制原理缺乏革新。

2 煉制過程可創(chuàng)新之處

筆者認(rèn)為，丹劑之煉制，無(wú)論從配料、用具、煉制過程、應(yīng)用等均比較混亂。近年來(lái)，丹劑缺少發(fā)展，應(yīng)對(duì)其煉制及應(yīng)用革新。

2.1 煉制用具守舊且未統(tǒng)一

目前煉制用具未能統(tǒng)一，當(dāng)前煉丹器具多為罐、碗等。亦有學(xué)者對(duì)其創(chuàng)新，如夏氏[7]采用鋼罐替代了陶罐；宋小妹等[8]與桂東浩等[9]使用了電爐與溫度計(jì)；桂東浩等[9]更是使用了自行設(shè)計(jì)的玻璃器；蘇表儀等[10]創(chuàng)新的繼華煉丹器中還有冷凝器的加入等。盡管有所革新，但這些用具與現(xiàn)代精密設(shè)備相比，仍是比較落后，缺乏創(chuàng)新。

欲保證丹藥質(zhì)量，煉丹用具需革新并統(tǒng)一。筆者認(rèn)為應(yīng)以現(xiàn)代材料制備耐高溫、便于觀察又適用于擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模的器具，且鑒于丹劑煉制進(jìn)程需更換火候，如降法煉制白降丹需先文后武，共加熱2～3h[5]，應(yīng)在設(shè)備中引入程序升溫技術(shù)，以改變用具守舊且未能實(shí)現(xiàn)煉制自動(dòng)化的現(xiàn)狀。

2.2 用料守舊且未統(tǒng)一

各家的配料未能達(dá)成統(tǒng)一，各文獻(xiàn)均會(huì)在文中列出其配方，各家用料種類、比例等多不相同，配料為煉制過程之第一步，假使配方不能統(tǒng)一，就無(wú)法保證其重復(fù)性。丹劑煉制技藝多為師徒傳承，不同師門其煉制技術(shù)、丹藥配比不同[4]。煉制技術(shù)與用料配比不同，其標(biāo)準(zhǔn)將無(wú)法統(tǒng)一。

因此，筆者認(rèn)為應(yīng)對(duì)其用方建立標(biāo)準(zhǔn)，保證各學(xué)者煉制以及用藥的可重復(fù)性，此外可對(duì)其原方作出更改，包括改進(jìn)配比、加入新的原料(包括礦物類和非礦物類)，加入保護(hù)皮膚的成分等，以提升安全性，同時(shí)賦予其更多功能，或?qū)⑵溆靡蚤_發(fā)新藥。如劉祿高等[11-12]將丹劑加入中藥制成“丹底腫瘤膏”與“丹底風(fēng)濕骨刺膏”，并申請(qǐng)了國(guó)家專利。

2.3 封口技術(shù)落后

丹劑封口過程極為重要，過去之方法多為用糊或粉封住，如取細(xì)砂、食鹽加水調(diào)成泥，以此泥在鍋與碗的縫隙間糊1cm厚的泥，陰干，再取粗砂、食鹽加水調(diào)成泥，以此泥填滿二者之間的空間[6]。方法安全性較差，缺少保障。

應(yīng)以現(xiàn)代設(shè)備，提升密封性，對(duì)其改進(jìn)，以保證煉丹成品質(zhì)量，亦可保證制備者安全。

2.4 燒煉缺乏先進(jìn)方法標(biāo)志終點(diǎn)

過去之方法多為使用米粒觀察終點(diǎn)，近代有學(xué)者采用溫度計(jì)觀察。筆者認(rèn)為，應(yīng)改進(jìn)出耐高溫又透明之用具，以觀察至相關(guān)現(xiàn)象作為終點(diǎn)，或在設(shè)計(jì)其煉制用具時(shí)，以其相關(guān)現(xiàn)象作為變溫程序觸發(fā)條件，進(jìn)一步完善煉制自動(dòng)化進(jìn)程。

2.5 去火毒之法守舊

丹藥刺激性較強(qiáng)，去火毒可降低刺激性以保證用藥安全。張志國(guó)等[5]在介紹白降丹操作要點(diǎn)中論述，去火毒常用方法有冷凍、掩埋、濕地?cái)傆诩埳?4h，干燥，深色瓶子裝，并指出白降丹去火毒不能水煮。

目前，需要革新出更高效方法以降低刺激性，如掩埋為過去之方法，比較落后，當(dāng)前存在更多方法研究嘗試。原則上，使刺激性降低之方法均具有可行性，現(xiàn)代發(fā)展的黑膏藥之去火毒新法如酒精法、白醋法[13]等，以上方法是否適用于丹藥，仍有待實(shí)驗(yàn)，目前丹藥去火毒之原理不明，去火毒前后的成分變化亦有待研究。

2.6 原理探討

其煉制方法為古人所創(chuàng)，亦有學(xué)者研究其反應(yīng)原理。筆者認(rèn)為，可嘗試不遵循前原理，假使產(chǎn)物純度符合要求，臨床效果滿意，則可顛覆其原理，嘗試以新反應(yīng)制成。宋小妹師從馮教授，曾對(duì)升法制白降丹進(jìn)行研究，結(jié)果表明，相比傳統(tǒng)降法，升法效果更好[8]。對(duì)丹藥的現(xiàn)代藥理研究，以研究HgO、Hg2+為主，如九一丹所含氧化汞解離為汞離子，與細(xì)胞呼吸酶的巰基結(jié)合，使酶失活[14]。假使升丹作用機(jī)制可等同于HgO或Hg2+，可嘗試以其他反應(yīng)制成HgO，將獲得更高產(chǎn)率與純度，亦會(huì)使煉制進(jìn)程更高效、安全。

2.7 藥典標(biāo)準(zhǔn)

紅粉與輕粉收錄在《中國(guó)藥典》2020年版[15]一部中，其中紅粉被歸屬在藥材和飲片中，藥典中有關(guān)于其性狀、鑒別、檢查以及含量測(cè)定等相關(guān)描述，含量測(cè)定項(xiàng)下規(guī)定HgO不得少于99%，注意項(xiàng)下描述本品只可外用，且不宜久用，在檢查項(xiàng)中，包含亞汞化合物和氯化物的檢查；輕粉的含量測(cè)定項(xiàng)下規(guī)定Hg2Cl2成分含量不得少于99%，在檢查項(xiàng)中包含升汞、汞珠、熾灼殘?jiān)臋z查，在注意項(xiàng)下，描述本品內(nèi)服為慎用而非禁用。

目前，中國(guó)藥典未收錄白降丹。檢查標(biāo)準(zhǔn)雖已成熟，但詳細(xì)應(yīng)用規(guī)范缺乏。

2.8 對(duì)應(yīng)用規(guī)范并統(tǒng)一

2.8.1 危險(xiǎn)性及規(guī)范必要性 丹劑刺激性極強(qiáng)，用法不當(dāng)病情將急劇惡化，急需制定相關(guān)使用規(guī)范。出于更安全用藥，多采用嚴(yán)格去火毒、加入稀釋劑以及其他稀釋用藥濃度的方法。如丁曉雯等[16]論述，丹劑以水溶液、紙捻、錠劑等劑型應(yīng)用，均屬降低其濃度，以保證用藥安全?，F(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)同樣印證了Hg2+的腐蝕性，如梁華芳等對(duì)波紋龍蝦進(jìn)行毒理實(shí)驗(yàn)，同一時(shí)間，隨Hg2+質(zhì)量濃度提高，死亡率亦增加[17]。孫秋雁等以昆明小鼠建立皮膚潰瘍模型，并以復(fù)方紅升丹散予以治療，高劑量實(shí)驗(yàn)組小鼠未見好轉(zhuǎn)，且出現(xiàn)不良癥狀，相繼死亡3只[18]。

丹劑臨床使用者多以其自身經(jīng)驗(yàn)與古代醫(yī)籍作為用藥依據(jù)，存在隱患，應(yīng)建立臨床用藥規(guī)范[19]?！夺t(yī)療用毒性藥品管理辦法》[20]已經(jīng)將如紅粉、輕粉、紅升丹、白降丹等列入28種毒藥之中。目前，其應(yīng)用亦是被嚴(yán)重限制，仍有患者不明其理，濫用導(dǎo)致悲劇。

2.8.2 中毒死亡案例 某曾有骨髓炎病史患者，醫(yī)生將白降丹塞入其右側(cè)大腿根部竇道內(nèi)，患者出現(xiàn)異常癥狀，搶救無(wú)效死亡。經(jīng)葉光華等[21]尸檢，用藥處出現(xiàn)潰爛，肌肉及皮膚壞死。綜上分析，丹劑應(yīng)用不規(guī)范將引發(fā)諸多不良后果，應(yīng)用丹劑者應(yīng)具備淵博的臨床經(jīng)驗(yàn)。是否應(yīng)頒布相關(guān)法規(guī)或使用規(guī)范以限制未具備資格者應(yīng)用丹劑值得探討。

2.8.3 規(guī)范適應(yīng)病癥 丹劑應(yīng)用廣泛，需掌握丹劑適應(yīng)病癥，如九一丹適合治療慢性皮膚潰瘍、肛周膿腫、結(jié)核性竇道、尖銳濕疣等[14]，配料及稀釋比例相異，臨床適用癥狀亦不同。中醫(yī)外科將瘡面分為陰證和陽(yáng)證，陽(yáng)證可使用八二丹、九一丹，陰證選用七三丹、五五丹[22]。含汞外用中藥應(yīng)明確合適應(yīng)用階段及臨床定位[23]。

2.8.4 規(guī)范使用劑量及建議 陳榮明等[24]經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證得出每次外用的九一丹、五五丹、白降丹的劑量分別不超過1.00g、0.20g、0.07g，就可以避免升、降丹藥的毒副作用。并提出以下幾點(diǎn)建議：①嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，避免濫用；②用藥劑量要小，用量較小難以掌握，故常加入賦形劑；③換藥時(shí)要清除上次殘余的藥物；④用藥時(shí)間要盡量縮短；⑤使用升、降丹制劑時(shí)應(yīng)配合使用保護(hù)腎臟的藥物，運(yùn)用驅(qū)汞藥物以促進(jìn)汞的排泄，可減輕升、降丹制劑對(duì)腎臟的毒性。

3 丹劑取代品的發(fā)展

部分學(xué)者在認(rèn)識(shí)到其強(qiáng)烈的腐蝕性后，放棄使用丹藥，開始尋求其替代品，以期更安全地用藥。如“致新丹”、糜蛋白酶等，二者在外科中均具備潛力，但仍需對(duì)最佳使用條件進(jìn)行開發(fā)，對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期觀察，以確保不存在潛藏癥狀。

3.1 致新丹

李競(jìng)[25]教授研制出以菠蘿蛋白酶為主要成分的“致新丹”，這種酶可以選擇性溶解壞死皮膚以及肌腱，而對(duì)正常組織無(wú)損傷，但李競(jìng)教授還發(fā)現(xiàn)，這種酶在使用中會(huì)出現(xiàn)疼痛、灼燒感、紅斑等并發(fā)癥。狄荻等[26]對(duì)影響菠蘿蛋白酶的活性進(jìn)行研究，結(jié)果表明，NaCl的濃度、溫度、pH值均會(huì)影響菠蘿蛋白酶的活性，其活性隨NaCl濃度升高而降低，在40°左右其活性最強(qiáng)，pH值達(dá)到11時(shí)失活?！爸滦碌ぁ痹谂R床中大規(guī)模應(yīng)用前，亦需要對(duì)其最佳臨床使用條件進(jìn)行開發(fā)。

3.2 糜蛋白酶

李品川等[27]在糖尿病足潰瘍臨床治療中，將其與紅升丹進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示，二者均可用于糖尿病足潰瘍之治療，與之不同的是，酶的適應(yīng)范圍更廣、副作用亦較小，值得注意的是需控制好傷口感染這一情況。張偉等[28]在傷口感染的臨床治療中，以浸有50%葡萄糖與糜蛋白酶的紗布治療，觀察組患者有效率達(dá)95.2%，明顯高于對(duì)照組，表明糜蛋白酶在外科中有很大潛力。

4 討論

綜上所述，筆者提出以下幾點(diǎn)建議：①尋求新的丹藥煉制原理；②革新舊煉制用設(shè)備；③于原料中加入保護(hù)皮膚成分；④革新去火毒之法，并探究其原理；⑤統(tǒng)一煉丹用方、煉制設(shè)備、煉制指標(biāo)；⑥引入更多檢查指標(biāo)以保證安全用藥；⑦頒布相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)以限制未具備資格者應(yīng)用丹劑；⑧引入程序升溫技術(shù)，實(shí)現(xiàn)燒煉自動(dòng)化。

丹藥作為中藥的四大劑型之一，目前應(yīng)用被極大限制，與其他劑型相比，發(fā)展停滯，已陷入危機(jī)，究其原因，是丹藥的腐蝕性和毒性，易導(dǎo)致病情惡化，要求用藥者具備豐富經(jīng)驗(yàn)；復(fù)雜的制備過程、落后的制備設(shè)備、強(qiáng)烈的腐蝕性仍是要解決的首要問題，就丹藥而言，丹藥含有汞，使得臨床容錯(cuò)顯著降低；此外現(xiàn)代科技的高速發(fā)展，涌現(xiàn)了大量副作用小的可替代藥物，顯著降低了患者使用丹劑的意愿性與積極性，假使丹藥從配料到煉制過程得以簡(jiǎn)化以及使用安全能得到有效控制，患者使用丹劑的意愿性將得到提升。丹劑發(fā)展?fàn)顩r不容樂觀，需要更多學(xué)者參與研究，此外，需要國(guó)家予以資金支持。丹藥不僅是一味有待發(fā)展的良藥，亦是中華的瑰寶。