生長(zhǎng)激素缺乏癥患者在長(zhǎng)期生長(zhǎng)激素治療過(guò)程中甲狀腺功能變化

江明明，張梅

(1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272000；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科，山東 濟(jì)寧 272029；3中國(guó)生長(zhǎng)發(fā)育疾病行為醫(yī)學(xué)研究中心，山東 濟(jì)寧 272029)

0 引言

自從重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)治療被廣泛應(yīng)用于生長(zhǎng)激素缺乏癥(GHD)患者以來(lái)，許多作者報(bào)道了rhGH治療期間甲狀腺功能的變化。早在1975年就發(fā)現(xiàn)，rhGH治療的患者中最常見(jiàn)的改變是甲狀腺激素水平下降[1]。GH對(duì)下丘腦-垂體-甲狀腺( hypothalamic-pituitarythyroid，HPT)軸的影響依賴于從中軸、甲狀腺、甲狀腺外脫碘酶活性到末端甲狀腺激素受體的多級(jí)調(diào)節(jié)。在rhGH治療期間，中樞和外周的調(diào)節(jié)可能重疊，導(dǎo)致中樞性甲狀腺功能減退或單純性甲狀腺激素缺乏。對(duì)于rhGH治療期間甲狀腺激素水平的改變有不同的原因和機(jī)制，這可能依賴于隱匿性多種垂體激素缺乏癥患者的中樞性甲狀腺功能減退，也可能直接依賴于rhGH治療后對(duì)生長(zhǎng)激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 (GH-IGF-1)軸引起的甲狀腺激素代謝水平的影響。甲狀腺激素水平的下降是由生長(zhǎng)激素缺乏的特殊原因決定的。然而，目前尚不清楚額外的甲狀腺激素替代治療是否有效，或者只能作用于特定人群。這篇綜述描述了與rhGH治療相關(guān)的甲狀腺功能變化，并對(duì)這一現(xiàn)象的機(jī)制作出最新的闡述。

1 與rhGH治療相關(guān)的甲狀腺功能變化

目前有關(guān)GHD患者(兒童和成人)rhGH治療后甲狀腺激素變化的研究結(jié)果并不一致，其改變的原因也沒(méi)有明確闡述。研究表明，甲狀腺激素水平的變化與選取的研究人群、應(yīng)用rhGH的劑量和觀察期長(zhǎng)短的巨大差異有關(guān)。研究人群的異質(zhì)性包括健康個(gè)體、非GHD矮小兒童、GHD兒童、GHD成人和多垂體激素缺乏癥等。GHD患者中的甲狀腺功能改變相對(duì)于非GHD患者更加明顯[2]。無(wú)論是兒童還是成人，最常見(jiàn)的發(fā)現(xiàn)是甲狀腺素(T4)向三碘甲狀腺原氨酸(T3)轉(zhuǎn)化增加[3]，也有研究表明，在合并下丘腦-垂體器質(zhì)性病變的患者發(fā)現(xiàn)中樞性甲狀腺功能減退[4-6]。

1.1 孤立性生長(zhǎng)激素缺乏癥（IGHD）rhGH治療

基線時(shí)甲狀腺功能正常的孤立性生長(zhǎng)激素缺乏癥（IGHD）兒童，在rhGH治療期間，發(fā)生甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)較低，很少需要補(bǔ)充L-T4。盡管這些研究[7-8]在研究人群的數(shù)量(從19人到117人)和觀察期(從12個(gè)月到48個(gè)月)上有所不同，結(jié)果表明在rhGH治療的第一年大多數(shù)患者的游離甲狀腺素(FT4)水平明顯降低，而促甲狀腺激素(TSH)水平?jīng)]有顯著變化，考慮與甲狀腺激素的外周代謝改變有關(guān)。Portes等人的研究得出了相同的結(jié)果，F(xiàn)T4和反向三碘甲狀腺原氨酸（rT3）水平的顯著降低伴隨著三碘甲狀腺原氨酸（T3）水平的顯著升高，其變化與TSH值無(wú)關(guān)，這是由T4向T3的外周轉(zhuǎn)化增加引起的，因此，作者表明rhGH替代治療并不會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能減退。Yao等人最近的一項(xiàng)研究證實(shí)，在兩年的rhGH治療過(guò)程中，F(xiàn)T4水平顯著降低，但在治療6個(gè)月時(shí)，TSH值也顯著增加，然而直到觀察結(jié)束，也沒(méi)有出現(xiàn)甲狀腺功能減退需要L-T4替代治療的情況[9]。一項(xiàng)對(duì)GHD兒童進(jìn)行rhGH替代治療4年的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T4水平在rhGH替代治療后的第二年開(kāi)始顯著下降，并且在隨后兩年的呈持續(xù)下降狀態(tài)，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)FT4水平變化與rhGH劑量[10]相關(guān)，而rhGH替代治療過(guò)程中TSH值沒(méi)有發(fā)生顯著變化。Smyczy, nska等人[11]評(píng)估了一年的rhGH治療對(duì)完全性生長(zhǎng)激素缺乏兒童、患有生長(zhǎng)激素神經(jīng)分泌功能障礙的兒童和部分性生長(zhǎng)激素缺乏兒童的影響。作者發(fā)現(xiàn)，在使用rhGH治療最初的3-6個(gè)月，血清FT4水平顯著下降低于正常范圍，TSH高于正常范圍，25.4%的患者接受L-T4治療。此外，Smyczy, nska等人得出結(jié)論，在治療的第一年，發(fā)生甲狀腺功能減退的患者rhGH治療效果不佳，身高生長(zhǎng)速度的增加較少[11]。

1.2 多種垂體激素缺乏癥（MPHD）rhGH治療

在生長(zhǎng)激素缺乏癥同時(shí)伴有多種垂體激素缺乏癥(MPHD)的患者中，在rhGH治療期間，發(fā)生甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)較高，大多需要補(bǔ)充L-T4，即使基線甲狀腺功能正常，治療過(guò)程中仍需要監(jiān)測(cè)甲功。Giavoli等人對(duì)一組患有IGHD和與MPHD的GHD兒童進(jìn)行了為期一年的隨訪研究，結(jié)果表明，rhGH治療不會(huì)誘發(fā)IGHD患者的中樞性甲狀腺功能減退，但在MPHD患兒中，由于下丘腦-垂體區(qū)域的器質(zhì)性病變，rhGH治療通常會(huì)顯露出中樞性甲狀腺功能減退癥的存在。Van Iersel等人[5]進(jìn)行的一項(xiàng)包括367名孤立性GHD兒童全國(guó)性回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在rhGH治療后2年內(nèi)，6.3%的孤立性GHD兒童出現(xiàn)中樞性甲狀腺功能減退，其中大部分(75%)患有先天性垂體結(jié)構(gòu)異常。因此，在開(kāi)始rhGH治療前FT4在參考值范圍內(nèi)較低水平的GHD兒童有發(fā)生中樞性甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)，需要定期監(jiān)測(cè)其甲狀腺功能。另一方面，孤立性GHD兒童基線低FT4水平被認(rèn)為是結(jié)構(gòu)性垂體病變和MPHD診斷的預(yù)測(cè)因子[5]。Agha等人[4]研究了rhGH治療200多名因各種下丘腦-垂體疾病而患有嚴(yán)重GHD的成年人的影響。超過(guò)一半的患者在rhGH治療開(kāi)始前被診斷為中樞性甲狀腺功能減退，并接受了L-T4治療，而其余入選患者被認(rèn)為是甲狀腺功能正常。在未補(bǔ)充L-T4的患者中觀察到FT4水平顯著降低，而T3和TSH沒(méi)有明顯變化，36%的患者發(fā)生甲狀腺功能減退，并給予足夠的L-T4替代。在rhGH治療開(kāi)始前診斷為中樞性甲狀腺功能減退的患者中觀察到類似的變化，其中16%的患者需要增加L-T4劑量。Agha等人[4]提示，初始甲狀腺功能正常的GHD患者血清FT4基線水平較低，可以預(yù)測(cè)rhGH治療過(guò)程中MPHD的發(fā)生。Ebuchi等人[12]最近提出了一個(gè)有趣的想法，他們報(bào)告說(shuō)，在rhGH治療前進(jìn)行促甲狀腺激素釋放激素（TRH）刺激試驗(yàn)，可識(shí)別出治療過(guò)程中出現(xiàn)的中樞性甲狀腺功能減退并需要補(bǔ)充L-T4的個(gè)體。然而，這種預(yù)測(cè)方法相對(duì)昂貴，而且沒(méi)有廣泛應(yīng)用。

2 GH/IGF-1對(duì)HPT軸影響的機(jī)制解釋

生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（GH/IGF-1）軸和下丘腦-垂體-甲狀腺（HPT）軸之間相互作用。對(duì)于rhGH治療期間甲狀腺激素水平的改變有不同的機(jī)制解釋，這可能依賴于隱匿性多種垂體激素缺乏癥患者的中樞性甲狀腺功能減退，也可能直接依賴于rhGH治療后對(duì)生長(zhǎng)激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 (GH-IGF-1)軸引起的甲狀腺激素代謝水平的影響。

2.1 rhGH治療患者的HPT軸抑制

J?rgensen等人假設(shè)rhGH直接抑制垂體TSH晝夜節(jié)律的分泌。研究表明，在大多數(shù)接受rhGH治療的GHD患者中，觀察到TSH缺乏的增加與FT4的減少相關(guān)。Roelfsema等人[13]的研究也支持這一觀點(diǎn)，作者通過(guò)GH促進(jìn)垂體濾泡星狀細(xì)胞內(nèi)T4向T3轉(zhuǎn)化的增加解釋了這一現(xiàn)象，通過(guò)生物反饋抑制TSH β亞基的合成和成熟TSH的分泌[13]。對(duì)GHD兒童的研究表明，夜間TSH缺乏的增加可以預(yù)測(cè)rhGH治療期間甲狀腺功能減退的發(fā)生。隨著GH濃度的增加，生長(zhǎng)抑素（SST）的分泌也會(huì)增強(qiáng)，通過(guò)SST受體（SST2和SST5）直接抑制TSH的釋放。此外，促分泌激素的釋放減少，尤其是胃饑餓素，也可能通過(guò)減弱TRH作用而降低TSH的分泌[14]。研究顯示，在成人和兒童[14]GHD患者中，rhGH治療降低了胃饑餓素。瘦素途徑也參與了GH和HPT軸之間的調(diào)節(jié)，研究表明GHD兒童rhGH治療會(huì)降低瘦素水平，可能由于GH的直接作用，也可能由于rhGH治療導(dǎo)致脂肪組織減少，瘦素的調(diào)節(jié)在rhGH治療患者的TRH/TSH抑制中發(fā)揮作用。

2.2 rhGH治療期間外周甲狀腺激素代謝的變化

在接受rhGH治療的患者中，最常見(jiàn)的甲狀腺激素的變化是FT4和rT3降低，F(xiàn)T3增加。這些變化是由于GH對(duì)脫碘酶(DIOs: DIO1、DIO2和DIO3)活性的影響。Glynn等人[15]研究了20名接受rhGH治療的成年GHD男性皮下脂肪組織的活性。在他們的研究中，循環(huán)FT4水平的降低和FT3水平的升高與rhGH劑量有關(guān)，但在rhGH治療期間，皮下脂肪中的DIO2活性下降，DIO1和DIO3活性沒(méi)有改變[15-16]。然而，對(duì)外周甲狀腺激素水平變化起決定作用的是肝臟脫碘酶活性，它在循環(huán)T4轉(zhuǎn)化為T3過(guò)程中發(fā)揮重要作用，而GH對(duì)DIO的影響在皮下脂肪組織。肝臟脫碘酶對(duì)GH的直接刺激很敏感。肝細(xì)胞中沒(méi)有IGF-1的功能性受體，而GH受體在這些細(xì)胞中表達(dá)，可以刺激肝臟脫碘酶。Yamauchi等人[17]的甲狀腺細(xì)胞試驗(yàn)研究表明，rhGH治療引起DIO2活性的增加，提高了血清FT3水平，降低了FT4水平。以前在動(dòng)物[18]身上的報(bào)道表明，GH直接影響DIOs活性，但這種酶在不同動(dòng)物物種中的分布不同。在人類，DIO2在甲狀腺細(xì)胞中高度表達(dá)。在Yamauchi等人[17]的研究中，體外給藥GH可顯著提高人甲狀腺HTC/C3細(xì)胞培養(yǎng)中DIO2的mRNA水平和蛋白活性。Glynn等人對(duì)T3升高作出了解釋，即DIO3活性的降低導(dǎo)致T3清除率降低。然而，關(guān)于rhGH對(duì)DIOs影響的其他研究并未證實(shí)DIO3的抑制作用[17]。在rhGH治療過(guò)程中，對(duì)DIOs活性的影響直接依賴于GH而不是由IGF-1介導(dǎo)。Hussain等人的研究支持了這一觀點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)與IGF-1給藥相比，rhGH給藥后血清FT3水平增加更多。在對(duì)Laron型侏儒癥患者進(jìn)行IGF-1治療時(shí)也有類似的發(fā)現(xiàn)。已有研究[19]證實(shí)IGF-1受體在人甲狀腺細(xì)胞中表達(dá)，同時(shí)，IGF-1的增殖效應(yīng)已在體外甲狀腺濾泡細(xì)胞培養(yǎng)中得到證實(shí)，但其只會(huì)引起甲狀腺大小和結(jié)節(jié)性改變，不會(huì)引起激素功能的改變。

2.3 生長(zhǎng)激素對(duì)甲狀腺激素受體的影響

rhGH治療后甲狀腺激素水平下降的另一個(gè)可能機(jī)制是其對(duì)甲狀腺激素受體的影響。眾所周知，生長(zhǎng)板中存在甲狀腺激素受體（TRs）。Susperreguy等人[20]報(bào)道，經(jīng)rhGH治療的特發(fā)性身材矮小患者的個(gè)體生長(zhǎng)反應(yīng)與TRαmRNA水平的變化呈正相關(guān)，與TRβmRNA水平呈負(fù)相關(guān)。該研究的設(shè)計(jì)基于外周血單個(gè)核細(xì)胞中TRs mRNA的評(píng)估，以及對(duì)反映甲狀腺激素對(duì)肝臟影響的性激素結(jié)合球蛋白和反映甲狀腺激素在骨組織中作用的骨鈣素和b交叉進(jìn)行平行評(píng)估。作者報(bào)道，rhGH治療12個(gè)月后，TRα1和TRα2 mRNA水平的升高與生長(zhǎng)速度和骨標(biāo)志物的增加呈正相關(guān)，還觀察到rhGH治療對(duì)TRα1 mRNA水平升高較高的個(gè)體生長(zhǎng)速度的改善效果更好[20]。這一發(fā)現(xiàn)與TRα1在骨縱向生長(zhǎng)中的作用一致，表明生長(zhǎng)激素可能直接影響生長(zhǎng)板中的甲狀腺激素受體。

綜上所述，我們可以總結(jié)出GH對(duì)甲狀腺激素的影響依賴于對(duì)中軸、甲狀腺及甲狀腺外脫碘酶活性和甲狀腺激素受體的多級(jí)調(diào)節(jié)。在人類、動(dòng)物模型[18]和細(xì)胞系培養(yǎng)[21]中都得到證實(shí)。在rhGH治療期間，中樞和外周調(diào)節(jié)引起的甲狀腺功能改變可能重疊，導(dǎo)致一些患者出現(xiàn)中樞性甲狀腺功能減退，或單純性甲狀腺激素缺乏。

3 rhGH治療引起的甲狀腺激素水平下降是否需要補(bǔ)充L-T4

目前，在r h G H治療的G H D患者中是否需要加用左旋甲狀腺素(L-T4)治療尚不明確。在接受rhGH治療的GHD兒童中，只有少數(shù)患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退，但已有研究表明，較高的甲狀腺素水平對(duì)生長(zhǎng)速度起到積極作用[22]。甲狀腺素協(xié)同生長(zhǎng)激素發(fā)揮促生長(zhǎng)作用，直接刺激GHR/JAK2/STAT5通路[22]，從而改善rhGH治療期間的身高速度增長(zhǎng)。建議接受rhGH治療的患者定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能[23]。然而，Giavoli等人基于一組患有IGHD和MPHD的GHD兒童，指出未經(jīng)治療的GHD可以掩蓋MPHD兒童由于下丘腦-垂體區(qū)域的器質(zhì)性病變而出現(xiàn)的中樞性甲狀腺功能減退。作者發(fā)現(xiàn)，孤立性GHD患兒不會(huì)發(fā)生中樞性甲狀腺功能減退，因此不需要監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。相似地，de Kort等人[24]納入了250多名小于胎齡兒且不伴有生長(zhǎng)激素缺乏的青春期前兒童，表明rhGH治療導(dǎo)致FT4水平顯著降低，無(wú)TSH值的增加，也不影響rhGH治療的生長(zhǎng)反應(yīng)，因此沒(méi)有必要定期監(jiān)測(cè)甲狀腺激素水平[24]。另一方面，最近發(fā)表的一份專家[25]意見(jiàn)認(rèn)為，有可能進(jìn)展為多種垂體激素缺乏癥風(fēng)險(xiǎn)的兒童，建議終身監(jiān)測(cè)垂體功能，尤其是器質(zhì)性GHD患者。

4 結(jié)論

綜上所述，大多數(shù)研究結(jié)果表明rhGH替代治療期間FT4水平顯著下降，而TSH水平無(wú)顯著變化，且FT4水平的變化與rhGH治療劑量相關(guān)。rhGH在治療過(guò)程中隨時(shí)可能引起HPT軸的中樞和外周激素水平的改變。MPHD或器質(zhì)性GHD患者在rhGH替代治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，以免發(fā)生甲狀腺功能減退，其中，生長(zhǎng)反應(yīng)差的個(gè)體同樣也不容忽視。應(yīng)結(jié)合rhGH治療期間甲狀腺激素水平以及生長(zhǎng)反應(yīng)決定是否補(bǔ)充L-T4。