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    埃博拉疫苗啟示錄

    2022-11-17 18:48:02何承波
    南風窗 2022年22期
    關鍵詞:賓格糖蛋白博拉

    何承波

    人類是否做足了準備,以應對一個長期公認的致命病毒的暴發(fā)?最近烏干達的埃博拉疫情,給全球公共衛(wèi)生事業(yè)帶來了新的疑問。

    10月初,在烏干達首都坎帕拉,一位患者患上了一種很致命的出血性熱病,死在了當?shù)氐膰肄D診醫(yī)院,死因不明。

    幾天之后,醫(yī)生和專家們才確定,這是埃博拉病毒,而且屬于相對罕見的蘇丹毒株。

    事實上,埃博拉在烏干達已呈暴發(fā)之勢。過去兩個月里,確診病例總計73例,其中38人死亡。

    9月20日,烏干達政府宣布了第一例埃博拉確診病人,而0號病人要追溯到什么時候,沒人知道。此時,不少金礦區(qū)已經(jīng)集中暴發(fā)了疫情。有的礦區(qū)比鄰繁華的交通要道,曾一度引發(fā)國際社會的不安。

    果不其然,病毒最終還是悄然進入了首都??才晾瓝碛腥丝?00多萬,在東非算是一個繁華城市,作為經(jīng)濟樞紐,連通著盧旺達、布隆迪和剛果民主共和國東部等內陸經(jīng)濟體。商客往來,絡繹不絕。

    埃博拉是一種很致命的病毒,平均死亡率在50%左右,有的地方甚至高達90%。1976年,該病毒首次發(fā)現(xiàn)于埃博拉河畔,并以此得名。病人始于高燒、頭痛、喉嚨痛、關節(jié)腹部疼痛等,很快,身體任何孔會出血,包括鼻、口、肛門、生殖器官或針孔。

    目前已發(fā)現(xiàn)的埃博拉病毒有6個亞種。其中,波及人類社會的主要有兩種:扎伊爾毒株,首次于扎伊爾北邊城鎮(zhèn)暴發(fā);蘇丹毒株,首次在蘇丹棉花廠工人身上發(fā)現(xiàn)。

    距離蘇丹毒株的上一次暴發(fā),已有10年了。這期間,一直沒有任何該毒株的疫苗進入人體測試,也沒有任何藥物進入審批。如今僅有扎伊爾疫苗,也無法證明可對其生效。

    眼下,蘇丹毒株的卷土重來,打了東非國家一個措手不及。

    那么問題來了,正經(jīng)歷新冠疫情洗劫的人類社會,將如何應對類似的傳染???后新冠時代的疫苗研發(fā),能否跑贏病毒的傳播?

    每一種疫苗的研發(fā),背后總有精彩紛呈的獨特故事。埃博拉疫苗也不例外。

    20多年里,數(shù)度擱置,不斷流產(chǎn),埃博拉疫苗經(jīng)歷了一系列的曲折,有些是偶然的,有些是不太偶然的,有些本不該如此發(fā)生的、但最終發(fā)生了。

    埃博拉疫苗好像是成功了,但此消彼長,病毒家族的另一支脈,卷土重來。

    20世紀90年代初,耶魯大學一位名叫約翰·杰克·羅斯的科學家,一直在琢磨一種牲畜病毒—水泡性口炎病毒(VSV),他試圖找出一種方法,將其改造成某種疫苗載體系統(tǒng)。VSV能感染人,但不會使人生病。免疫系統(tǒng)對該病毒的反應很快,而且誘發(fā)的抗體水平也高。

    如果它能被設計成流感或艾滋病毒等病毒病原體的基因,那么它就可以成為一種疫苗的有效載體。

    羅斯的小組在VSV中加入了一種流感病毒的蛋白質,將其注射到小鼠體內。中和抗體反應非???,小鼠也得到了完全的保護。

    羅斯證明,VSV可以作為禽流感、麻疹、SARS和其他病原體實驗性疫苗的載體。

    但是,沒有足夠安全的實驗室,羅斯沒辦法驗證VSV對埃博拉病毒的疫苗是否有效。理論上,它應該是可行的。

    羅斯與全世界100多家實驗室分享了他的VSV載體。其中一間,位于德國的馬爾堡。正是在那里,1967年,實驗室工作人員感染了一種令人聞風喪膽的病毒—馬爾堡病毒,它跟后來的埃博拉一樣,來源于非洲,屬于絲狀病毒,死亡率也奇高。

    當?shù)氐目茖W家漢斯·迪特·克倫克拿到羅斯的VSV載體后,開始反思:馬爾堡病毒和埃博拉病毒被發(fā)現(xiàn)已經(jīng)20-30年了,竟然沒有任何疫苗方面的研究,他決定改變這個現(xiàn)狀,隨即拋開了流感,鉆進了埃博拉的世界。

    有研究表明,埃博拉病毒具有治病效應的蛋白中,一種是糖蛋白??藗惪诵〗M成功將其替換VSV病毒表面的糖蛋白與G蛋白,制造了一種混合病毒,但由于實驗室封閉性不夠,沒辦法進行動物實驗。

    彼時,全世界很少有達到4級生物安全(P4)的實驗室,可用于埃博拉或馬爾堡這種致命病毒的研究。

    大西洋彼岸,加拿大溫尼伯的國家微生物實驗室,建造了18年,終于在1999年投入運行。4級生物安全,是研究埃博拉病毒所需的安全等級。跟克倫克短暫共事過的病毒學家海因茨·費爾德曼,決定前往那里任職。臨走前,他帶走一份VSV載體樣本。

    但費爾德曼一心只想著用來研究糖蛋白,他對疫苗沒有任何興趣。

    一個偶然的場合,他聽到了美國NIH疫苗研究中心主任加里·納貝爾的演講,后者提出觀點,說糖蛋白是埃博拉病毒感染動物和人時造成嚴重損害的原因。

    他想證明,權威如納貝爾之流,也可能出錯了。他們用含有埃博拉糖蛋白的VSV病毒感染了小鼠。如果納貝爾的理論是正確的,這種蛋白質應該對小鼠造成毒性,事實上并沒有任何傷害。

    靈機一動,他們把這些小鼠暴露在埃博拉病毒下,小鼠依然完好無損。而沒有接觸過VSV病毒的小鼠,全部死亡。這說明,VSV病毒的確有疫苗作用。

    埃博拉疫苗的故事,就是這么開始的。

    研究工作還沒怎么開展,另一種令人震驚的新疾病卻來了。2003年,中國、越南、新加坡和加拿大多倫多,先后出現(xiàn)了SARS疫情。

    費爾德曼的實驗室,成立了特殊病原體小組,投入了關于SARS的研究,試圖確定是什么導致了這種新疾病,如何控制它。一些常規(guī)工作被擱置了,也包括埃博拉疫苗研究。

    歷史往往具有一定的巧合性。2012年,阿拉伯半島的駱駝身上,另一種冠狀病毒也躍入人體。這兩次短兵相接,使人類科學家得以認識冠狀病毒的基因結構。2020年新冠病毒在全球蔓延,疫苗研究得以快速響應,也得益于這樣的斗爭經(jīng)驗。

    回到埃博拉疫苗,SARS疫情的幾年后,費爾德曼團隊的小鼠實驗才得以復制到非人靈長類動物身上。接觸到VSV的猴子,在本應是致命的埃博拉病毒中,幸存下來。

    這是一個令人激動的科學發(fā)現(xiàn),加載了埃博拉糖蛋白的改良版VSV載體不僅安全,而且可以作為有效疫苗的基礎。

    但有一個很現(xiàn)實的問題:埃博拉被發(fā)現(xiàn)30多年來,死亡人數(shù)大約1300人。埃博拉只出現(xiàn)在非洲貧困國家,對此制藥公司不會有任何興趣。畢竟,疫苗的開發(fā)成本高昂,保底10億美元。

    對于費爾德曼來說,興奮感轉瞬即逝,如同在酒吧喝完一杯啤酒,接著投入了新工作。

    2008年,他離開了溫尼伯的實驗室,似乎沒人再記得埃博拉疫苗這回事了—此后在美國,他一次又一次地申請埃博拉研究的資金,一次又一次被拒。

    但2009年3月發(fā)生了一個意外。一名德國研究人員在做小鼠實驗時,被針頭刺傷了手指,針頭穿透了三層手套,她的皮膚被刺破。

    要命的是,針頭含有埃博拉病毒。

    這種實驗室事故,非同小可。

    她被送到漢堡大學醫(yī)療中心,那里的專家跟加拿大的埃博拉研究人員取得了聯(lián)系。結論是,暴露后的48小時內,注射“疫苗”,可以提高存活率。但問題是,現(xiàn)在的VSV埃博拉“疫苗”,只在動物身上測試過,在人體的效果如何,沒人知道。

    最終,這名女性研究員,還是接受了來自加拿大的“疫苗”—甚至不能稱為疫苗產(chǎn)品,只是一份動物用的研究材料。

    趕在第48小時,“疫苗”跨越大西洋,注射到了研究員的體內。

    次日,研究員出現(xiàn)發(fā)燒癥狀,可能是免疫系統(tǒng)被激活,也可能是埃博拉感染的早期癥狀。

    好在,沒多久燒就退了。至于是疫苗起了作用,還是壓根就沒感染,沒人知道。但這一結果,令科學家們感到欣慰,也間接推動了埃博拉疫苗的部署。

    此時,加拿大國家微生物實驗室埃博拉疫苗項目,由病毒學家加里·科賓格負責領導。加拿大政府給了他們一筆200萬美元的撥款,杯水車薪,但來之不易。

    代價就是,此后每年,部門負責人都要向上級闡述,為什么要研究埃博拉疫苗。這筆錢其實是國防部撥的,用來資助關于生物恐怖主義工具的研究。

    科賓格團隊研究的是扎伊爾埃博拉病毒,這是埃博拉病毒最主要的亞型之一。在此之前,這種病毒只在非洲暴發(fā),對于歐美發(fā)達國家而言,那里的疾苦,太過于遙遠。

    科學家們與各種大小制藥公司交談,尋找開發(fā)伙伴,唯一感興趣的是一家名為BioProtection Systems的小公司,隸屬于NewLink。

    科學家很快發(fā)現(xiàn),自己被精明的商人擺了一道。

    按協(xié)定,該公司同意為其開發(fā)的每個產(chǎn)品向加拿大政府(專利持有方)支付約15.6萬美元。加拿大政府還將從一些銷售中獲得特許權使用費。

    但這是空頭支票。一直到該公司并入一家名叫Lumos Pharma的公司,埃博拉疫苗的開發(fā),都沒有任何推進。

    BioProtection Systems壓根沒有開發(fā)的打算,埃博拉疫苗不過是其撈錢的幌子,用來增加其資產(chǎn)組合,吸引外界投資。

    時間來到2014年3月23日,世衛(wèi)組織報告了幾內亞的埃博拉疫情,80人感染,59人死亡。疫情迅速演變。一周之內,幾內亞首都、鄰國紛紛出現(xiàn)了疫情。

    這是歷史上最兇猛的一波埃博拉疫情,2014年12月17日世衛(wèi)組織報告,在疫情肆虐的利比里亞、塞拉利昂和幾內亞等西非三國,感染病例達19031人,其中7373人死亡。

    早在疫情之初,遠在加拿大的科賓格密切關注著這一切。

    他向世衛(wèi)組織提出了疫苗供應的建議,但被拒絕了。畢竟,未經(jīng)人體測試的“疫苗”,有多少風險,沒人知道。世衛(wèi)組織的拒絕,倒也無可厚非。

    在可怕的埃博拉面前,這些風險又何足為懼呢?科賓格沒有放棄,輾轉找到了無國界醫(yī)生組織。經(jīng)由該組織的埃博拉專家Armand Sprecher的倡議和警告,無國界醫(yī)生開始推動使用VSV疫苗。

    2014年8月8日,世衛(wèi)組織宣布埃博拉疫情為“國際突發(fā)公共衛(wèi)生事件”。9月,埃博拉病毒跨過大西洋和地中海分別抵達北美洲和歐洲,很快,美國和西班牙相繼報道出現(xiàn)感染者。

    國際社會,這回終于慌了。

    世衛(wèi)組織也得出結論:實驗性疫苗是“道德上的當務之急”。另一邊,美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)開始了一期實驗,以確定VSV埃博拉疫苗的合適劑量。

    諷刺的是,VSV埃博拉疫苗的持有方,BioProtection Systems及其母公司NewLink,壓根不具備疫苗生產(chǎn)能力,專業(yè)度也堪憂。

    世衛(wèi)組織只好選擇了默沙東公司,后者企圖跟NewLink談判,以獲得疫苗的制備和分銷權。

    但是,西非疫情還在肆虐,談判卻沒完沒了。

    一直到2014年12月,以默沙東公司支付5000萬美元為代價,事情才有了著落,實驗終于啟動。

    但問題沒完,而且看上去更嚴重,作為一期實驗的參與者,科賓格發(fā)現(xiàn),早期費爾德曼實驗用的疫苗,是一種名為Mayinga的扎伊爾埃博拉病毒的糖蛋白。

    但現(xiàn)在的實驗中,科賓格發(fā)現(xiàn),某些關鍵結構卻變了,糖蛋白不一樣了?,F(xiàn)在用的是另一種扎伊爾埃博拉病毒。

    原來,在溫尼伯實驗室長達十多年的工作迭代中,一位名叫阿利蒙蒂的科學家,根據(jù)上級指示,曾使用了不同的糖蛋白,這一更改,并未記錄在案。

    從醫(yī)學監(jiān)管角度來看,這是一個極其嚴重的問題。科賓格寫郵件給美國FDA,沒有收到回復。而此時,緊急疫苗的實驗,正在緊鑼密鼓進行中。疫苗一出來,科賓格給美國蒙大拿州的費爾德曼緊急寄送了一批樣本,讓他能夠在靈長類動物中測試一下,得到?jīng)]有問題的答復后,他才安心下來。

    停滯了十多年的埃博拉疫苗,也是在病毒威脅迫在眉睫的情況下,終于迎來了轉機。葛蘭素史克公司、強生公司,也紛紛開啟了對埃博拉疫苗的研發(fā)。

    2018年春,當埃博拉病毒在剛果暴發(fā),剛果政府同意根據(jù)一項“人道使用”協(xié)議,使用疫苗。至今,該國已有超過26萬人接種了疫苗。

    2019年11月11日,歐盟批準了默沙東公司的埃博拉疫苗Ervebo,主要用于扎伊爾毒株的預防,這是首個獲得監(jiān)管機構許可的埃博拉疫苗。隨后,美國FDA也予以批準。

    長達20多年的埃博拉疫苗開發(fā)歷程,走得跌跌撞撞,數(shù)度夭折,險象叢生,總算迎來一個不錯的結局。

    但真的圓滿了嗎?未必。

    眼下的難題,又來了。

    蘇丹版本的埃博拉病毒,還在持續(xù)擴散,何時能撲滅,會不會蔓延到國際社會,還是個未知數(shù)。

    可以確定的是,蘇丹毒株和扎伊爾毒株有著很大程度的不同。默沙東和強生研發(fā)的兩種疫苗,對此起不到作用。

    當然,這個問題并非來自人類的短視和惰性。

    現(xiàn)實在于,過去十多年來,蘇丹毒株似乎毫無蹤跡,科學家們也沒有任何機會認識它。所以,疫苗與藥物的開發(fā),能不能跟上疫情傳播的速度,誰也說不好。

    疫苗的開發(fā),不僅僅是技術層面的問題。回顧一下,新冠之前,有史以來最快的疫苗—治療腮腺炎的疫苗也花了四年時間。而大部分疫苗的研發(fā)周期都超過10年。

    疫苗開發(fā)是個大工程,耗資巨大,周期漫長,既是個科學問題,也是經(jīng)濟問題、政治問題。地區(qū)的不平等,信息的不對稱,有時也會加劇這個游戲規(guī)則的復雜性。

    埃博拉疫苗的研發(fā),更是一個典型案例,深刻揭示了人類面對區(qū)域性致命傳染病的潛在態(tài)度。

    好在,近幾年的變化也是有的。畢竟,新冠疫情教會了我們很多。

    2020年1月10日,從中國科學家首次發(fā)表新冠的基因序列,到第一款90%有效的疫苗誕生,僅用了10個月。隨后的一年內,一半的人類接種了疫苗。這樣的速度,擱在過去的醫(yī)學史是很難想象的。

    新冠疫苗的開發(fā)、實驗、測試和制備、分銷,堪稱人類歷史的一場奇跡。

    一方面,是新冠疫情加速了新技術、新工具的革新。比如,mRNA疫苗的出現(xiàn),讓疫苗開發(fā)變得更加快速、便捷、廉價。

    新冠疫情,正在加速這些疫苗平臺的商業(yè)化,它們的應用前景,將逐漸打開。好消息是,最新的艾滋病mRNA疫苗已進入人體實驗階段。

    更重要的是,疫情革新了我們應對病毒和疫苗研發(fā)的機制。

    以往,病毒的基因測序、演化路徑的追蹤,都是單點突破。新冠疫情下,盡管國境多被阻斷,但人類的響應力和合作效率似乎空前提高了,病毒演化樹的構建和更新,幾乎做到了實時進行。得益于全球協(xié)作,疫苗的生產(chǎn)和交付,也比以往任何時候都高效。

    烏干達的埃博拉疫情暴發(fā)后,國際社會的響應速度,也是空前的。世衛(wèi)組織表示,如果想在最多一兩個星期內開始一項試驗,我們會做所有能做的努力。

    烏干達疫情暴發(fā)一個月內,已有三種疫苗開始了早期測試,以確保它們在人體中的安全性。另外還有6種候選疫苗,也在開發(fā)中。

    這跟2014年形成了鮮明的對比,彼時,因為一些荒唐的糾紛,硬生生拖了8個月,實驗才開始。如果是傳染性更強的病毒,局面將很難想象。

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