復(fù)方樟柳堿注射液致重癥多形紅斑1 例

肖 銳，仝 彤，孟 偉

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院（北京中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)學(xué)院）心血管內(nèi)科，北京 100007

1 病例資料

患者劉某，男，50 歲，主因“間斷胸悶憋氣伴雙下肢水腫1 年余，加重17 天”，于2021 年11 月5 日入院，予診“慢性心功能不全，心功能Ⅳ級”。患者既往有2 型糖尿病病史20 年，糖尿病性周圍神經(jīng)病變病史3 年，入院前血糖控制不佳，右側(cè)眼瞼下垂。

眼科會診為 “糖尿病性動眼神經(jīng)麻痹”，11 月12 日15:30 左右予復(fù)方樟柳堿注射液2 mL 于右側(cè)顳淺動脈旁皮下注射。11 月13 日05:10 患者訴全身突發(fā)皮疹瘙癢，咽部腫痛，發(fā)熱惡寒，測T 38.2℃，考慮為藥物過敏所致，給予地塞米松磷酸鈉注射液5 mg 靜推抗過敏治療。11 月14 日患者癥狀加重，惡寒更甚，間斷發(fā)熱，體溫波動在38.1℃～38.6℃，四肢、軀干泛發(fā)紅色皮疹，伴有散在破潰出血，口唇、口腔黏膜及陰囊處大面積破潰滲出，為淡黃色液體，張口及進食受限。查血常規(guī)、生化指標與入院對比未見明顯變化，無明顯感染指征，血培養(yǎng)、局部破潰處及口腔黏膜分泌物培養(yǎng)未檢出細菌或真菌。

皮膚科會診考慮 “重癥多形紅斑（erythema multiforme，EM）藥疹”，11 月15 日起予甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液40 mg 靜脈輸注，每日1 次抗炎抗過敏，聯(lián)合氯雷他定片10 mg 口服，每日1 次抗過敏；予復(fù)方黃柏液、復(fù)方多粘菌素B 軟膏外用；復(fù)方氯己定含漱液口腔清潔；用藥14 天。期間患者體溫恢復(fù)正常，惡寒逐漸消失；四肢、軀干皮疹顏色變暗，原破潰處結(jié)痂，伴有多處皮膚脫屑；口唇、口腔黏膜及陰囊破潰好轉(zhuǎn)，滲出減少；張口受限減輕，進食受限基本緩解。

11 月30 日起停用甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液，改為甲潑尼龍片早16 mg、午8 mg、晚8 mg 口服維持治療。后患者皮疹及破潰逐漸減輕，激素用量逐步調(diào)整降低，12 月8 日激素調(diào)整為甲潑尼龍片早16 mg、午8 mg、晚4 mg，12 月15 日調(diào)整為甲潑尼龍片早16 mg、午4 mg、晚4 mg，此后患者癥狀逐步緩解，病情相對穩(wěn)定。

2 討論

患者四肢、軀干泛發(fā)紅色皮疹，瘙癢，伴有破潰滲出，口唇、口腔黏膜及陰囊處大面積破潰滲出，并伴有發(fā)熱惡寒、咽痛等癥狀，符合EM 的表現(xiàn)?；颊逧M 發(fā)病前后除注射復(fù)方樟柳堿注射液外，治療方案未有變化，且EM 相應(yīng)癥狀為注射該藥后10 余小時發(fā)生，結(jié)合患者實驗室檢查指標及各項培養(yǎng)檢測結(jié)果，均無明顯感染指征，后期抗炎抗過敏治療有效，進一步參考諾氏不良反應(yīng)（ADR）評分表（見表1）。

該患者ADR 在用藥后發(fā)生，停藥后緩解，未再應(yīng)用該藥物，患者治療中其他藥物治療方案未發(fā)生變化，故不存在其他單獨引起該ADR 的原因，未應(yīng)用安慰劑，僅注射該藥物1 次，未再次使用該藥物不同劑量，患者既往未接觸類似藥物，無客觀證據(jù)證實該ADR。由表1 看，總分值5 分，考慮該ADR與復(fù)方樟柳堿注射液相關(guān)可能性大。

表1 諾氏藥物不良反應(yīng)評分表

復(fù)方樟柳堿注射液引起過敏反應(yīng)報道極少，2006 年獲批上市至今國內(nèi)報道僅見1 例，為注射部位出現(xiàn)腫痛、嚴重瘙癢及大片邊緣清晰可見的紅斑，斑上有大庖，抗過敏3 天后紅腫及皮疹癥狀基本消退[1]。此例癥狀較輕，部位局限，消退較快，與本病例表現(xiàn)有較大差異。

復(fù)方樟柳堿注射液每毫升含氫溴酸樟柳堿0.1 mg、鹽酸普魯卡因10 mg。氫溴酸樟柳堿是從茄科植物唐古特山莨菪中提取的一種生物堿，屬于血管擴張劑，可有效擴張眼部血管，增加眼底供血，改善眼部微循環(huán)[2]。目前，未見氫溴酸樟柳堿相關(guān)的ADR 報道。鹽酸普魯卡因為局部麻醉藥，可松弛血管壁平滑肌，使小動脈擴張，暫時阻斷交感神經(jīng)，消除過度興奮，并可調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能，改善血供。研究表明，鹽酸普魯卡因相關(guān)ADR 中，主要包括過敏反應(yīng)與毒副反應(yīng)[3]。普魯卡因為芳香基-酯鏈-胺基結(jié)構(gòu)的化合物，其中所含的對氨基化合物可形成半抗原，以致引起過敏反應(yīng)。

多形紅斑是一種急性、自限性、免疫介導(dǎo)的疾病，常因暴露于藥物而誘發(fā)。如別嘌呤醇、苯巴比妥、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、磺胺類藥、青霉素、紅霉素、呋喃妥因、四環(huán)素、阿司匹林、他汀類藥物、TNFα 抑制劑等是誘發(fā)EM 的常見藥物[4]。

基于氫溴酸樟柳堿與普魯卡因相關(guān)不良反應(yīng)報道、引發(fā)過敏機制及多形紅斑常見誘因，考慮該患者EM 由普魯卡因引起的可能性較大。

對于EM 的治療，需尋找可能的病因并盡可能去除，注意皮膚黏膜局部治療，防止感染，對于重癥患者應(yīng)進行全身系統(tǒng)激素治療。對于本案患者，發(fā)生EM 后迅速查找致病原因，停用可疑藥物，保持皮膚黏膜清潔、抗感染，并予糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥抗過敏治療，舉措得當(dāng)、收效較快。應(yīng)當(dāng)警惕的是，在治療EM 過程中，激素用量不足或激素減量過快，均容易導(dǎo)致患者癥狀反復(fù)；堅持大劑量激素沖擊治療，而后緩慢減量是目前治療過敏的有效手段，必要時可聯(lián)用免疫增強藥物。

在臨床治療中，若給予患者未曾用過的藥物時，應(yīng)仔細分析該藥物具體成分，與患者既往用藥進行比對，著重關(guān)注以下兩點：①患者是否接觸過該藥的類似藥品，既往是否有過敏史或其他不良反應(yīng)；②關(guān)注患者用藥過程，重點觀察患者服藥后情況，若出現(xiàn)疑點及藥物不良反應(yīng)，應(yīng)盡快停藥并對癥處理。