新冠治療，從慌張到從容

應(yīng)琛

2022年12月9日，成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心應(yīng)急病區(qū)（隔離病房）。

病床整齊排列，病區(qū)內(nèi)危重癥患者以高齡老人為主，床頭的儀器時(shí)刻監(jiān)測(cè)著患者的生命體征。身穿防護(hù)服、全副武裝的醫(yī)生護(hù)士正忙碌著：記錄病人信息、接聽(tīng)工作電話、備藥、整理器械；檢查患者的生命體征、調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)；幫助病人適應(yīng)俯臥位呼吸、翻身、檢查調(diào)整補(bǔ)液速度、記錄患者體溫……

這是今年4月末上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院南部院區(qū)（定點(diǎn)醫(yī)院）ICU（重癥加強(qiáng)護(hù)理病房）內(nèi)的場(chǎng)景。上海疫情壓力最大的階段，每日新增新冠感染者達(dá)數(shù)萬(wàn)，按照當(dāng)時(shí)新冠病毒株的致病性，在龐大的感染者基數(shù)之上，必然有一些患者發(fā)展為重癥。

當(dāng)時(shí)，盡管危重病人多，但救治緊張而有序，保障好對(duì)重新冠感染者的救治，成為了打贏“大上海保衛(wèi)戰(zhàn)”的一大關(guān)鍵所在。

新冠疫情發(fā)生近三年，全世界的醫(yī)護(hù)人員在救治中逐漸積累經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)，隨著新冠特效藥物的成功研發(fā)和應(yīng)用，新冠感染者的救治從當(dāng)初的慌張到今天基本可以從容應(yīng)對(duì)。

新冠救治究竟發(fā)生了哪些變化？近來(lái)，中國(guó)醫(yī)生總結(jié)發(fā)表了具有重要價(jià)值的新冠救治相關(guān)臨床科研論文，為普通人揭開(kāi)了新冠救治的神秘面紗。

2022年4月初，仁濟(jì)南院轉(zhuǎn)為定點(diǎn)醫(yī)院前，醫(yī)護(hù)人員轉(zhuǎn)運(yùn)病人。

2022年4月22日， 世界衛(wèi)生組織發(fā)布針對(duì)新冠肺炎的治療推薦，該指南中指出，對(duì)于可能發(fā)展為重癥以及有極高住院風(fēng)險(xiǎn)的患者，比如未接種疫苗、高齡或免疫抑制者，唯一強(qiáng)烈推薦的方法就是使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合PAXLOVID。

2022年7月14日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科葉霜主任團(tuán)隊(duì)和重癥醫(yī)學(xué)科主任皋源強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，在國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀：感染病學(xué)》（影響因子71分）在線發(fā)表題為《PAXLOVID用于免疫抑制的SARS-CoV-2感染住院患者》的短論文，為臨床抗新冠病毒治療的時(shí)機(jī)、對(duì)象再添重要的新證據(jù)。

指南的建議是基于兩項(xiàng)RCT（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）的研究結(jié)果，兩個(gè)研究共納入3078名新冠感染者。數(shù)據(jù)顯示，采用PAXLOVID治療后，受試者的住院風(fēng)險(xiǎn)降低了85%。除了更高的防重癥率，PAXLOVID比起其他同類(lèi)藥物有著副作用更小、方案更易于管理的明顯優(yōu)勢(shì)。

因明確的療效，自獲得美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)至今，PAXLOVID已經(jīng)成為了醫(yī)生患者的第一選擇。

而上述仁濟(jì)醫(yī)院發(fā)表的論文是2022年上海市疫情期間的真實(shí)世界研究結(jié)果，用現(xiàn)實(shí)中患者的救治數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)了PAXLOVID治療新冠肺炎患者的療效，為新冠肺炎患者提供更為切實(shí)的治療措施。

《PAXLOVIDTM 用于免疫抑制的SARS-CoV-2 感染住院患者》

“前期臨床試驗(yàn)的入組患者癥狀偏輕，平均年齡40歲左右，主要以吸煙、高BMI、高血壓、糖尿病的患者為主，免疫受限的患者數(shù)量極少，于是我們想了解對(duì)于免疫功能低下的患者，PAXLOVID的病毒清除效果如何?！备拊幢硎?，此外，雖然指南建議在起病或診斷5天內(nèi)給藥，但此次上海市新冠肺炎感染人數(shù)多，多數(shù)患者入院時(shí)感染已超過(guò)5天，“因此，我們也想了解在感染5天后給藥，是否影響PAXLOVID的療效”。

在葉霜看來(lái)，真實(shí)世界研究結(jié)果作為臨床試驗(yàn)的有力補(bǔ)充，使證據(jù)更充分，更完整。

據(jù)介紹，該項(xiàng)研究納入2022年4月7日至2022年5月7日收治于仁濟(jì)南院的114名新冠感染患者，高齡患者（平均年齡65.87歲）遠(yuǎn)多于PAXLOVIDII期和III期臨床研究的入組患者，有合并癥患者高達(dá)79%，且合并癥種類(lèi)復(fù)雜，疫苗接種率低（26.5%），其中有35例免疫功能低下患者（30.70%）。

研究得出結(jié)論：對(duì)于那些沒(méi)有接種疫苗的患者，尤其是免疫功能低下的老年患者，應(yīng)在感染早期服用PAXLOVID。

“作為重癥科醫(yī)生，我們接觸的多為重癥化傾向非常明確或已經(jīng)重癥化的患者。其實(shí)，最好的治療是阻止患者病情由輕轉(zhuǎn)重，而不是轉(zhuǎn)為重癥再治療。因此，應(yīng)盡早識(shí)別高?；颊?，提前開(kāi)展對(duì)癥治療，阻止病情進(jìn)展；尤其是在群體性事件上，早識(shí)別、早治療顯得尤為重要?！备拊磸?qiáng)調(diào)，本研究納入的患者多為高危老年患者，極易在感染初期由輕癥轉(zhuǎn)成重癥。

研究結(jié)果顯示，PAXLOVID的使用時(shí)機(jī)與病毒的清除時(shí)間呈明顯的線性相關(guān)，提示早期用藥（5天內(nèi)）可減緩患者的病程進(jìn)展，即PAXLOVID啟用越早，病毒清除越快。這為我國(guó)新冠肺炎患者的救治提供了新的證據(jù)，對(duì)臨床診療具有重要的指導(dǎo)意義。

葉霜認(rèn)為，風(fēng)濕免疫病患者多存在免疫功能異常，使其易感病毒，更容易轉(zhuǎn)成危重癥。同時(shí)，危重型新冠肺炎又常出現(xiàn)過(guò)激的炎癥和免疫反應(yīng)。因此，對(duì)于免疫功能異常的新冠肺炎患者，在感染早期就將病毒清除，是阻止其反復(fù)感染，病情惡化的關(guān)鍵；對(duì)于存在炎癥風(fēng)暴的患者，則需要適時(shí)適度的抗炎治療，“我們的工作提示了風(fēng)濕免疫專(zhuān)業(yè)可以為抗擊新冠肺炎做出專(zhuān)業(yè)的貢獻(xiàn)”。

仁濟(jì)醫(yī)院上述研究的前提，一是仁濟(jì)南院轉(zhuǎn)為定點(diǎn)醫(yī)院；二是同一時(shí)期，PAXLOVID被快速獲批用于發(fā)病5天以?xún)?nèi)的輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的成人新冠患者。

今年4月，仁濟(jì)醫(yī)院定點(diǎn)醫(yī)院內(nèi)專(zhuān)家集體會(huì)診。

據(jù)了解，PAXLOVID是我國(guó)最早獲批上市的新冠口服藥，早在2022年2月11日，國(guó)家藥監(jiān)局就根據(jù)《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定，按照藥品特別審批程序，進(jìn)行應(yīng)急審評(píng)審批，附條件批準(zhǔn)輝瑞公司新冠病毒治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝進(jìn)口注冊(cè)，用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者，例如伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。

今年3月上海疫情暴發(fā)后，4月3日，仁濟(jì)醫(yī)院接到上級(jí)通知，將南部院區(qū)改建為定點(diǎn)醫(yī)院，4月7日正式收治病人，主要收治兒童、血透、孕產(chǎn)婦以及有各類(lèi)基礎(chǔ)疾病的成人患者。4月18日開(kāi)通ICU收治重型和危重型患者后，皋源便成為了這里的掌門(mén)。

皋源是新冠救治的“老將”，2020年新冠疫情暴發(fā)后，他就曾帶領(lǐng)仁濟(jì)“重癥天團(tuán)”入駐上海市公衛(wèi)中心，并成為最后一支撤離的重癥團(tuán)隊(duì)。對(duì)新冠救治在近三年中發(fā)生的變化，皋源非常了解。

2020年初，皋源帶隊(duì)支援上海市公衛(wèi)中心參與救治新冠重癥患者的第二天就接手了重癥患者老陳。當(dāng)天深夜，老陳緊急上了ECMO（又稱(chēng)“人工肺”）。在當(dāng)時(shí)，新冠肺炎是一種新發(fā)疾病，大家對(duì)它的病理還沒(méi)有吃透。

ECMO的運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間長(zhǎng)了，給老陳帶來(lái)了凝血紊亂。一般情況下，可以通過(guò)補(bǔ)充外源性的AT3（抗凝血酶Ⅲ）來(lái)緩解，但外源性的血漿對(duì)老陳沒(méi)有起到明顯作用。在這一關(guān)鍵時(shí)刻，得益于瑞金醫(yī)院王學(xué)峰主任的大力支持，他提供了一種新型的、國(guó)內(nèi)此前沒(méi)有的AT3，糾正了老陳的凝血功能紊亂。

但由于使用ECMO時(shí)間長(zhǎng)達(dá)40多天，對(duì)老陳進(jìn)行肌肉顫動(dòng)和喚醒非常困難。在這一過(guò)程中，他的炎癥反應(yīng)很?chē)?yán)重，還伴隨著劇烈的嗆咳。在多位專(zhuān)家的會(huì)診下，終于找到了一些有效的方法，順利地將患者完全喚醒。

入院73天后康復(fù)出院，老陳成了當(dāng)年上海住院時(shí)間最長(zhǎng)的新冠肺炎危重癥患者之一，而使用ECMO的時(shí)間都超過(guò)了40天?！癊CMO用了40多天，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了日常救治的頻率，這在平常是不可想象的?！备拊锤锌卣f(shuō)。

基于當(dāng)時(shí)人們對(duì)新冠肺炎的認(rèn)識(shí)，對(duì)每一個(gè)新冠危重癥患者的救治，都需要挑戰(zhàn)現(xiàn)有的醫(yī)療極限，不斷地突破。而到了今天，“白肺”這樣的詞已經(jīng)很少聽(tīng)到，而死亡的新冠感染者多數(shù)并非死于肺部感染而是患者其他的基礎(chǔ)疾病。

“2020年，重型病人的肺部感染較為嚴(yán)重，團(tuán)隊(duì)很多時(shí)候在努力對(duì)付患者的肺?，F(xiàn)在，情況完全不一樣了?！备拊凑f(shuō)，奧密克戎所引發(fā)肺部嚴(yán)重感染的患者很少，但是該毒株傳播性極強(qiáng)，本身有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的人感染后，容易發(fā)展成重型，這是現(xiàn)在救治工作面臨的最大挑戰(zhàn)。

4月23日下午兩點(diǎn)，皋源和感染科、呼吸科等科室的主任一起，準(zhǔn)時(shí)出現(xiàn)在了會(huì)議室里。這里，每天下午都會(huì)舉行線上會(huì)診。定點(diǎn)醫(yī)院內(nèi)的醫(yī)生和母體醫(yī)院的專(zhuān)家就在院重癥患者的診療方案，逐一探討，精準(zhǔn)制定“一人一策”。

當(dāng)天討論的這位患者病情復(fù)雜，患有精神疾病，突發(fā)急性脊髓炎、橫紋肌溶解、肝腎功能不全，后期又出現(xiàn)消化道出血，但新冠的臨床癥狀較輕，CT顯示有少許的肺部滲出。經(jīng)過(guò)緊張的討論，十余個(gè)科室的主任們共同制定了全新策略。

“類(lèi)似的病人數(shù)量很大，他們的基礎(chǔ)疾病很多，從腫瘤晚期、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)疾病到糖尿病高血壓都有，合并三種及以上基礎(chǔ)疾病的患者超過(guò)半數(shù)，治療起來(lái)非常復(fù)雜，需要多學(xué)科的參與，強(qiáng)化專(zhuān)科協(xié)同，一人一方案全力救治，降低病亡率?！备拊粗赋?，相比2020年，如今在救治危重癥患者時(shí)，MDT（多學(xué)科診療）作用更加突出。

新冠病毒不斷變異，到今天，老年人無(wú)疑是感染新冠病毒后最危險(xiǎn)的群體。不僅在中國(guó)，如何救治患新冠的高齡和合并多種基礎(chǔ)疾病的老人，是全世界應(yīng)對(duì)新冠疫情的一大挑戰(zhàn)。

據(jù)介紹，今年上海疫情最吃緊的4月，仁濟(jì)南院ICU中60歲以上的患者比例占80%以上，其中80歲以上患者占比超過(guò)30%，最高齡的97歲，幾乎都有一種以上基礎(chǔ)疾病。

除了有基礎(chǔ)疾病，老年人群中疫苗接種率不高也是老年人成為新冠重癥主要群體的原因之一。

即便是上海，老年人的疫苗接種覆蓋率仍然較低。2022年5月6日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院陳賽娟院士、張欣欣以及復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院張文宏在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》發(fā)表了題為《上海為應(yīng)對(duì)當(dāng)前COVID-19大流行中的Omicron浪潮而采取的拯救生命的努力》的文章。

文中寫(xiě)道，在上海580萬(wàn)60歲以上的人群中，接種疫苗的比例為62%，而只有38%接種了疫苗加強(qiáng)針。截至2022年5月4日，在503例新冠死亡病例中，只有25名患者接種了至少一劑新冠疫苗。死亡患者的疫苗接種率僅為4.97%。

針對(duì)當(dāng)前疫情防控形勢(shì)，國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制綜合組今年6月公布了《新型冠狀病毒肺炎防控方案（第九版）》，對(duì)防控措施進(jìn)行了調(diào)整，對(duì)《公民防疫基本行為準(zhǔn)則》也做了相應(yīng)的修訂。

2020 年，重型病人的肺部感染較為嚴(yán)重，團(tuán)隊(duì)很多時(shí)候在努力對(duì)付患者的肺?，F(xiàn)在，情況完全不一樣了。

最新版行為準(zhǔn)則共有12條，其中就包括了“疫苗接種”——接種疫苗是阻斷新冠病毒傳播、防控新冠肺炎疫情的有效手段，有助于建立群體免疫屏障，降低感染后發(fā)生重癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。符合接種條件的60歲以上人群，應(yīng)盡快完成全程接種并接種加強(qiáng)針。

當(dāng)然，特效藥始終被寄予厚望。

清華大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)丁勝認(rèn)為，長(zhǎng)期應(yīng)對(duì)新冠病毒是要通過(guò)疫苗和藥物的“組合拳”，但它們各自發(fā)揮的作用是不同的。他進(jìn)一步解釋?zhuān)呙缡钦w應(yīng)對(duì)傳染病最有效的措施，它發(fā)揮的是識(shí)別病毒、預(yù)防感染的作用；而抗新冠藥物則是用來(lái)治療新冠肺炎，是提供給新冠病毒感染者的治療選擇。丁勝的觀點(diǎn)得到了不少業(yè)內(nèi)人士的認(rèn)同。

早在2020年疫情發(fā)生不久，新冠疫苗和特效藥的研發(fā)就在全球啟動(dòng)。隨著研究的深入，小分子藥物在治療新冠方面顯示出了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)——小分子藥物作用靶點(diǎn)可分布在細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外；大多數(shù)小分子藥物可以口服給藥；小分子藥物制備工藝相對(duì)簡(jiǎn)單成熟，產(chǎn)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于大分子生物藥，成本也較大分子低；小分子藥物儲(chǔ)存、運(yùn)輸環(huán)境條件要求也較低，方便儲(chǔ)存或運(yùn)輸。

2022年3月14日，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》，最新版指南被國(guó)內(nèi)專(zhuān)家一致認(rèn)為是科學(xué)性最強(qiáng)、最有效的一版指南。其中，兩種特效藥奈瑪特韋片／利托那韋片組合包裝，安巴韋單抗／羅米司韋單抗注射液被列入指南中，給臨床一線醫(yī)生用藥指明了方向。

復(fù)旦大學(xué)博士生導(dǎo)師、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所副所長(zhǎng)張菁教授參與了多個(gè)重要的抗新冠病毒新藥臨床研究項(xiàng)目，今年6月她在接受《新民周刊》采訪時(shí)解讀了抗新冠病毒藥物在科研上的進(jìn)展和進(jìn)入治療指南的情況。

據(jù)張菁介紹，世衛(wèi)組織對(duì)2020年的新冠肺炎的治療指南進(jìn)行了更新，主要是基于新冠毒株變異帶來(lái)的變化，“奧密克戎變異株出現(xiàn)后，抗病毒小分子藥物越來(lái)越受到臨床的重視”。

張菁進(jìn)一步解釋道，小分子藥物一直是細(xì)菌、真菌、病毒等病原微生物感染的疾病中，成熟的、常用的一種藥物，因?yàn)樾》肿铀幬锇悬c(diǎn)明確，贏得了臨床醫(yī)生的信賴(lài)。

進(jìn)入中國(guó)第九版新冠診療指南的小分子藥PAXLOVID其實(shí)不是一個(gè)單藥，是奈瑪特韋片/利托那韋片兩個(gè)藥物的組合。“這個(gè)設(shè)計(jì)很巧妙，一個(gè)藥物針對(duì)病毒的主蛋白酶靶點(diǎn)，阻斷病毒的復(fù)制；第二個(gè)藥物抑制肝臟細(xì)胞中可以清除前一個(gè)藥物的代謝酶，這樣抑制新冠病毒的前一個(gè)藥物分子就不會(huì)被快速代謝掉，保證它更好地發(fā)揮藥效?！睆堓急硎?。

新冠疫情發(fā)生后張菁教授參與了核酸疫苗、抗新冠病毒中和抗體包括單抗和雙抗以及小分子藥物早期臨床研究。她表示，從歷史的角度看，傳染性疾病一直伴隨著人類(lèi)的發(fā)展，病毒在不斷演變，人們需要不斷地研發(fā)武器來(lái)對(duì)付病毒，在相互博弈中促進(jìn)人類(lèi)發(fā)展。