妊娠期急性脂肪肝的診療進(jìn)展

徐 超，吳宏安 （長江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 荊州434000）

妊娠期急性脂肪肝 （AFLP）是一種罕見的、潛在致命的妊娠期并發(fā)癥，一般發(fā)生在孕晚期或產(chǎn)后早期，據(jù)統(tǒng)計(jì)平均妊娠周數(shù)為35．2周，確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但這種疾病已被證實(shí)與一種脂肪酸在胎兒代謝異常有關(guān)。有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)AFLP病死率為1／7000～1／160000［1］。AFLP起病急，發(fā)展迅速，早期診斷很重要。但早期診斷有時(shí)很困難，因?yàn)樵摬〉陌Y狀體征與很多妊娠期疾病相似，如先兆子癇伴肝炎、妊娠期病毒性肝炎。詳細(xì)地詢問病史和體格檢查，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查結(jié)果仍然是正確診斷的依據(jù)［2］。

1 臨床表現(xiàn)

起病初期表現(xiàn)為全身乏力、惡心、嘔吐、厭食、黃疸和腹痛，后1周內(nèi)出現(xiàn)黃疸進(jìn)行性加深，常不伴瘙癢。腹痛的部位可局限于右上腹，也可以呈全腹彌散性。常伴有腎臟受損的表現(xiàn)如有高血壓、蛋白尿、水腫等，一般不伴發(fā)熱，如不立即分娩則病情繼續(xù)進(jìn)展，出現(xiàn)凝血功能障礙、意識障礙、精神癥狀及肝性腦病、低血糖、尿少、無尿和腎功能衰竭等。

妊娠期急性脂肪肝具有以下臨床特點(diǎn)：①起病初期可有急性劇烈上腹部疼痛，查淀粉酶有時(shí)增高，表現(xiàn)酷似急性胰腺炎，但通過CT等檢查很容易鑒別。②雖然黃疸很重，血清直接膽紅素明顯增高，但尿膽紅素常陰性，此現(xiàn)象也可見于急性重型肝炎，但是后者尿膽紅素常陽性。③常于肝功能衰竭出現(xiàn)前出現(xiàn)腎功能損害，ALT升高及出血。④AFLP時(shí)死產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)及產(chǎn)后出血多見。少數(shù)病人還可出現(xiàn)胰腺炎和低蛋白血癥。

2 實(shí)驗(yàn)室與特殊檢查

妊娠期急性脂肪肝的實(shí)驗(yàn)室檢查以直接膽紅素升高為主，尿膽紅素陰性，而血膽紅素升高是該病主要的診斷依據(jù)。超聲檢查：呈典型脂肪肝波型。CT檢查：顯示大片肝密度降低區(qū)，CT值可降至正常限值的一半。肝活檢：對肝活檢組織進(jìn)行冰凍切片并進(jìn)行特異脂肪染色，是診斷妊娠期急性脂肪肝的金標(biāo)準(zhǔn)。

3 診 斷

妊娠期急性脂肪肝是妊娠期較少見的一種脂質(zhì)代謝紊亂性疾病，多見于妊娠晚期，起病急劇，變化急速，表現(xiàn)為多器官的急性損害，腦、腎、胰、心等器官均有脂肪變性，以肝臟最嚴(yán)重。臨床迅速出現(xiàn)急性肝功能衰竭、黃疸、高血氨癥及肝性腦病，同時(shí)也出現(xiàn)胰腺炎、腎功能衰竭及彌漫性血管內(nèi)凝血等。母體及胎兒預(yù)后均差，多在病后數(shù)天死亡，病死率高達(dá)90%以上。實(shí)驗(yàn)室檢查可見血淀粉酶升高；雖黃疸明顯，但尿膽原及尿膽素均陰性，但是尿膽素陽性也不能排除，球蛋白及丙種球蛋白均不增加，無病毒血清學(xué)特異標(biāo)志等。肝臟B超呈典型脂肪肝波型；肝活檢病理為肝細(xì)胞微脂滴性脂肪變性［3］。

早期診斷對于該病有重要的意義。Yucesoy等認(rèn)為早期明確診斷、及時(shí)終止妊娠、支持治療可以顯著地提高母子的預(yù)后。延誤診斷可以導(dǎo)致肝衰竭的發(fā)展，甚至?xí)l(fā)生DIC、腎衰竭、肝性腦病、多器官功能衰竭［4］。

Castro等對28例AFLP分析發(fā)現(xiàn)，初期表現(xiàn)是孕37周出現(xiàn)全身乏力、惡心、嘔吐和腹痛等前驅(qū)癥狀。進(jìn)一步診斷則依賴于包括凝血功能異常，肝、腎功能異常的實(shí)驗(yàn)室檢查。作者還對28例患者進(jìn)行了影像學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，11例應(yīng)用超聲檢測，其中3例表現(xiàn)為肝臟脂肪浸潤，CT掃描的10例中有5例為脂肪肝，磁共振成像 （MRI）的5例中則均無脂肪肝表現(xiàn)。對CT掃描表現(xiàn)為脂肪肝的患者行B超檢查示3例沒有脂肪肝證據(jù)［5］。

因此作者認(rèn)為影像學(xué)在AFLP的診斷中的作用有限。Ibdsh在2006年的研究也得出了同樣的結(jié)論。肝活檢被認(rèn)為是診斷AFLP的金標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槠錇橛袆?chuàng)檢查，可能導(dǎo)致出血不止而危及生命，且臨床上得到結(jié)果的時(shí)間較長，會延誤治療時(shí)機(jī)，所以臨床上很少應(yīng)用。由此可見，早期診斷主要依靠臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查等方法，通過臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室對肝腎功能、凝血功能檢查，結(jié)合超聲影像學(xué)等方法進(jìn)行早期診斷。肝活檢雖可作為該病的金標(biāo)準(zhǔn)，但其有創(chuàng)性阻礙了它在臨床上的應(yīng)用［6］。

4 鑒別診斷

4．1 急性重癥病毒性肝炎

急性重癥病毒性肝炎臨床上與妊娠期急性脂肪肝的表現(xiàn)十分相似，應(yīng)特別注意鑒別。急性重癥病毒性肝炎的血清免疫學(xué)檢查均為陽性而且谷丙轉(zhuǎn)氨酶極度升高，一般＞1000U／L；尿膽紅素均為陽性。肝組織學(xué)檢查見肝細(xì)胞廣泛、大片狀橋接壞死，肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，有時(shí)可見假小葉形成等肝硬化的相關(guān)表現(xiàn)。

4．2 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥 （ICP）

ICP表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、膽汁酸升高、瘙癢；而AFLP無瘙癢和膽汁酸的升高。盡管有時(shí)兩者在臨床上鑒別十分困難，但兩者的最終處理結(jié)果均是加強(qiáng)監(jiān)護(hù)和盡早終止妊娠，所以臨床鑒別不是主要矛盾［7-8］。

5 治 療

AFLP的治療原則是明確診斷后迅速終止妊娠，最大限度的支持治療及多學(xué)科協(xié)作治療。其中，早期診斷，及時(shí)終止妊娠，消除病因是挽救母嬰生命的關(guān)鍵［9］。

妊娠期急性脂肪肝結(jié)束分娩時(shí)期的早晚與本病的預(yù)后關(guān)系十分密切。Aso最近通過病案報(bào)告指出盡快終止妊娠是AFLP患者改變生存卒和死亡率的重要因素，他指出一旦診斷成立應(yīng)立即終止妊娠。目前對于終止妊娠的方式，沒有相關(guān)妊娠方式的隨機(jī)對照及系統(tǒng)評價(jià)的研究［10］。大部分專家認(rèn)為，自然分娩時(shí)間較長，孕婦消耗大，可加重肝臟、腎臟負(fù)擔(dān)，加之AFLP的患者合并DIC、肝腎功能異常，產(chǎn)道的成熟條件、耐受力較差，自然分娩可迅速加重病情，產(chǎn)后可發(fā)生子宮收縮乏力，出血風(fēng)險(xiǎn)大；且胎兒情況較差，對產(chǎn)道壓力耐受力下降，經(jīng)陰道分娩導(dǎo)致胎兒窘迫、死胎等情況的發(fā)生明顯增多。衛(wèi)薔等對11例AFLP患者的分娩方式總結(jié)分析顯示，11例患者中剖宮產(chǎn)死亡率為16．2%，經(jīng)陰道分娩死亡率為48．1%，陰道分娩死亡率高于剖官產(chǎn)組。同時(shí)，剖宮產(chǎn)組圍生兒死亡率為10．6%，經(jīng)陰道分娩圍生兒死亡率為26．5%，陰道分娩組圍生兒死亡率高于剖官產(chǎn)組。建議假如短期內(nèi)不能經(jīng)陰道分娩者，應(yīng)盡快采用剖宮產(chǎn)終止妊娠［11］。陰道分娩只適用于官頸條件成熟、胎兒較小、已臨產(chǎn)、估量短期內(nèi)能經(jīng)陰道分娩者。對于患者妊娠后并發(fā)癥，AFIP的分娩方式通常首選剖宮產(chǎn)，因剖宮產(chǎn)時(shí)間短，能最大限度縮短產(chǎn)程，有利于及時(shí)終止病情的發(fā)展。剖官產(chǎn)雖然不能完全避免產(chǎn)后出血，但可改善孕婦及胎兒預(yù)后，并且對于產(chǎn)后出血可能的患者應(yīng)行子宮全切術(shù)。對于終止妊娠的時(shí)機(jī)選擇，楊俊紅等分析了17例患者，認(rèn)為終止虹娠的最佳時(shí)機(jī)為確診后24～48h內(nèi)，越早越能減少并發(fā)癥的發(fā)生，繼續(xù)妊娠對孕婦預(yù)后有嚴(yán)重影響，同時(shí)認(rèn)為終止妊娠的方法首選剖宮產(chǎn)。Hou報(bào)道2例患者黃疸，轉(zhuǎn)氨酶升高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多，肝性腦病及彌散性血管內(nèi)凝血，經(jīng)過肝活檢確診后，立即行剖富產(chǎn)，患者狀況得到了明顯改善。因此也證實(shí)了一旦AFIP診斷成立，應(yīng)立即行剖宮產(chǎn)來改善母親及新生兒的生存狀況。Korula也指出立即采用剖宮產(chǎn)終止妊娠在治療AFLP中能夠取得成功［12-14］。推薦意見：診斷一旦確定，立即進(jìn)行剖官產(chǎn)終止妊娠可改善該病的預(yù)后。

人工肝支持系統(tǒng)簡稱人工肝，是一種能夠模擬或代替正常肝臟部分或全部功能的生物性裝置。由于AFLP的主要病理變化是肝細(xì)胞急性壞死導(dǎo)致的肝功能障礙，而肝細(xì)胞本身具有強(qiáng)大的再生能力，因此使用人工肝及時(shí)、暫時(shí)替代肝臟，可為肝細(xì)胞的再生贏得時(shí)間，增大患者存活的可能性。目前對重癥AFLP患者除了盡早診斷并終止妊娠、內(nèi)科綜合治療外，人工肝支持治療同樣發(fā)揮著重要作用。Wang等在2例AFLP治療的病例報(bào)告中指出人工肝是治療該病的一種非常有效的方法。經(jīng)過人工肝治療盾可為機(jī)體提供一個(gè)穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境，有利于器官功能的恢復(fù)。在中國，人工肝還可作為最終肝移植的一種過度措施，它能夠很大程度提高僅用藥物治療的終末期肝炎患者的生存率 （73．9%vs 7．2%），保護(hù)肝臟直到進(jìn)行肝臟移植。目前國內(nèi)外大量的研究都指出人工肝是一種較有效的、相對安全的治療AFLP伴肝衰竭，甚至發(fā)展成DIC、腎衰竭、肝性腦病、多器官功能衰竭的手段。人工肝治療包括血漿置換、血液濾過等技術(shù)［15］。它可以選擇性地吸附清除白蛋白代謝終產(chǎn)物。對經(jīng)過終止妊娠、對癥支持治療，病情繼續(xù)惡化，出現(xiàn)肝腎功能障礙的患者可以采用。人工肝治療AFLP時(shí)引起的副作用主要是在放置導(dǎo)管時(shí)穿刺中出現(xiàn)，可能因?yàn)榇┐滩豁樌斐裳軗p傷或拔管后導(dǎo)致局部出血。其次可能是在行血漿置換時(shí)引起的過敏、溶血等并發(fā)癥，如低血鈉癥和堿血癥等。聯(lián)合治療中可能導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂。因此在行人工肝治療AFLP時(shí)，應(yīng)選擇具有豐富穿刺經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行，避免相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生［16-17］。

大部分專家學(xué)者認(rèn)為，AFLP患者中的肝臟損傷是一種 “可逆肝臟衰竭”。它的特點(diǎn)是線粒體微泡脂肪變，這是一種可逆的、能夠完整轉(zhuǎn)變?yōu)檎５募膊?。但是有些患者在終止妊娠及支持治療后，病情仍然惡化，對于不可逆的肝損傷建議進(jìn)行肝移植。Ockner等［18］報(bào)道了1例患者，在經(jīng)過剖宮產(chǎn)及支持治療后，患者出現(xiàn)了肝腎衰竭、肝性腦病、DIC、胰腺炎等并發(fā)癥。行原位肝移植后病情好轉(zhuǎn)，因此認(rèn)為原位肝移植適用于經(jīng)過終止妊娠、積極支持治療，肝衰竭仍沒有可逆轉(zhuǎn)征象的合并暴發(fā)性肝衰竭的AFLP患者。Luzar等也報(bào)道了1例感染致命的HSV2型患者發(fā)生AFLP，通過肝移植治療成功的案例。Westbrook等回顧了進(jìn)行肝移植手術(shù)的6例AFLP患者，其中3例患者出現(xiàn)了HELLP綜合征，1例繼發(fā)性出血性肝炎進(jìn)展為產(chǎn)后出血，1例先兆子癇肝病，1例無并發(fā)癥。結(jié)果3例取得了成功，表明肝移植在特殊情況下即出現(xiàn)不可逆性肝損傷時(shí)進(jìn)行，手術(shù)后效果比較滿意。通過證據(jù)檢索未發(fā)現(xiàn)肝移植的副作用?？梢?，肝移植為AFLP的治療提供了一個(gè)新酌方案，對于不可逆的肝臟損害的患者可采用肝移植［19］。推薦意見：對于不可逆的肝臟損害的患者可采用肝移植。

6 預(yù) 后

相關(guān)資料表明大部分孕婦終止妊娠后癥狀迅速改善，未表現(xiàn)出明顯的后遺癥。

AFLP仍有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，文獻(xiàn) ［20］報(bào)道對于HADHA基因突變或HADHA基因是雜合子的經(jīng)產(chǎn)婦再次妊娠復(fù)發(fā)率為25%。這個(gè)數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于真實(shí)的情況，因?yàn)榇蟛糠职l(fā)生過AFLP的患者都避免再次妊娠。Bacq等報(bào)道了1例27歲的AFLP患者在第1次妊娠6年后，再次妊娠時(shí)又出現(xiàn)AFLP。經(jīng)過對HADHA基因的檢驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)突變，因此認(rèn)為對于HADHA基因突變陰性者也要避免再次妊娠。因此對于發(fā)生過AFLP的患者應(yīng)避免再次妊娠，特別是對于HADHA存在缺陷的患者，即使想再次妊娠也要密切觀察早期癥狀［21］。推薦意見：該病有復(fù)發(fā)的可能，應(yīng)避免再次妊娠。

［1］Ch＇ng CL，Kingham JC，Morgan M，et al．Acute fatty liver in pregnancy in the UK ［J］ ．Gut，2009，58 （3）：467-468．

［2］張麗志，劉清華．妊娠期急性脂肪肝研究進(jìn)展 ［J］．國外醫(yī)學(xué)：婦產(chǎn)科學(xué)分冊，2006，33（4）：272-276．

［3］Knight M，Nelson-Piercy C，Kurinczuk JJ，et al．A prospective national study of acute fatty liver of pregnancy in the UK ［J］ ．Gut，2008，57 （7）：951-956．

［4］Ibdah JA．Acute fatty liver of pregnancy：an update on pathogenesis and clinical implications ［J］ ．World J Castroenter，2006，12（46）：7397-7404．

［5］Qiang Wei，Li Zhang，Xinghui Liu，et al．Clinical diagnosis and treatment of acute fatty liver of pregnancy：A literature review and II new cases ［J］．Joumal of Obstetrics and Gynaecology Research，2010，36 （4）：751-756．

［6］Castro MA，F(xiàn)assett MJ，Reynolds TB，et al．Reversible peripartum liver failure：a new perspective on the diagnosis，treatment，and cause of acute fatty liver of pregnancy，based on 28consecutive cases ［J］ ．Am J Obstet Gynec，1999，181 （2）：389-395．

［7］Mansouri A，F(xiàn)romenty B，Durand R，et al．Assessment of the prevalence of genetic metabolic defects in acute fatty liver of pregnan-（letter）［J］．J Hepatol（Denmark），1996，25 （5）：781．

［8］Bacq Y，Assor P，Cendrot C，et al．Recurrent acute fatty liver of pregnancy ［J］ ．Gastroenterol Clin Bi01，2007，31 （12）：1135-1138．

［9］Rajasri AC，Srestha R，Mitchell J，et al．Acute fatty liver of pregnancy （AFLP）-an overview ［J］．J Obstet Cynaeco，2007，27（3）：237-240．

［10］Wei Q，Zhang L，Liu X，et al．Clinical diagnosis and treatment of acute fatty liver of pregnancy：a literature review and 11new cases ［J］．J Obstet Cynaecol Res，2010，36 （4）：751-756．

［11］衛(wèi)薔，何國琳，嚴(yán)小麗，等，妊娠急性脂肪肝11例晚期診治剖析 ［J］．中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2008，24（6）：437-443．

［12］Bahloul M，Ksibi H，Khlaf Bouaziz N，et al．Acute fatty liver of pregnancy．Incidence，pathogenesis，diagnosis，treatment and prognosis ［J］．Tunis Med，2008，86 （6）：525-528．

［13］楊俊紅，白耀武．妊娠期急性脂肪肝終止妊娠時(shí)機(jī)及方式的探討 ［J］．河北醫(yī)藥，2008，30（9）：1380．

［14］Hou SH，Levin S，Ahola S，et al．Acute fatty liver of pregnancy．Survival with early cesarean section ［J］．Dig Dis Scl，1984，29（5）：449-452．

［15］Lanjan L，Qian Y，Jianrong H，et al．Severe hepatitis treated with an artificial liver support system ［J］ ．Int J Artif OrganH，2001，24：297-303．

［16］Wang S，Xu YY，Chen BL，et al．Successful treatment of two acute fatty liver failure with pregnancy ［J］．J Fourth Mil Med Univ，2004，25：474．

［17］Glaser V，Neumann M．The treatment of acute fatty liver of pregnancy using plasma exchange ［J］ ．Geburtshilfe Perinat，1991，195 （6）：272-274．

［18］Ockner SA，Brunt EM，Cohn SM，et al．Fulminant hepatic failure caused by acute fatty liver of pregnancy treated by orthotopic liver transplantation ［J］．Hepatology，1990，11 （1）：59-64．

［19］Westbrook RH，Yeoman AD，Joshi D，et al．Outcomes of severe pregnancy-related liver disease：refining the role of transplanta-tion［J］．Am J Transplant，2010，10 （ll）：2520-2526．

［20］Aso K，Hojo S，Yumoto Y，et al．Three cases of acute fatty liver of pregnancy：postpartum clinical course depends on interval between onset of symptoms and termination of pregnancy ［J］．J Matern Fetal Neonatal Med，2010，23 （9）：1047-1049．

［21］Ko H，Yoshida EM．An acute fatty liver of Pregnancy ［J］．lndian J Crit Care Med，2009，13 （1）：34-36．