伴眼震及肌肉萎縮的重癥肌無力1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

朱 妍，孫婷婷，劉 瑩

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種由細(xì)胞免疫依賴、抗體介導(dǎo)、補(bǔ)體參與、累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜、引起神經(jīng)-肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病。臨床上主要表現(xiàn)為骨骼肌病態(tài)易疲勞，常見癥狀為上瞼下垂、視物雙影、構(gòu)音障礙、吞咽困難、咀嚼無力、四肢無力，眼震及肌肉萎縮癥狀少見。現(xiàn)將我院1例MG合并假性核間性眼肌麻痹及肌肉萎縮的病例進(jìn)行報(bào)道并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 臨床資料

患,男性，53歲，因“雙眼瞼下垂伴視物雙影22 y，雙上肢無力9 y，加重伴抬頸費(fèi)力2 y”于2021年3月16日入院。22 y前患者無明顯誘因出現(xiàn)雙眼瞼下垂，視物雙影，晨輕暮重，休息后稍緩解，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，考慮為MG，予以溴吡斯的明30 mg qd對(duì)癥治療，上述癥狀明顯好轉(zhuǎn)后自行停藥。9 y前出現(xiàn)左上肢無力，表現(xiàn)為抬舉費(fèi)力，不能向后用力，無明顯波動(dòng)性，無肌肉疼痛，半年后出現(xiàn)右上肢無力，表現(xiàn)同左上肢，后出現(xiàn)雙側(cè)肱三頭肌萎縮，具體出現(xiàn)時(shí)間患者記不清，肢體無力及萎縮逐漸加重，2014年至我院就診，予以溴吡斯的明60 mg bid治療，癥狀未見明顯改善，患者因胃腸道反應(yīng)無法耐受自行停藥。2 y前患者出現(xiàn)抬頸費(fèi)力，同時(shí)上述癥狀逐漸加重?；颊呒韧w質(zhì)良好，否認(rèn)家族遺傳病史。入院時(shí)查體：雙眼瞼下垂，右眼7-5點(diǎn)位，左眼8-4點(diǎn)位，雙眼上視不全，右眼內(nèi)收不全，雙眼右視右眼粗大水平眼震，快相向右，雙眼左視左眼粗大水平眼震，快相向左，各方向均有復(fù)視，閉目有力、完全。抬頭肌力4級(jí)，余顱神經(jīng)正常。雙側(cè)肱二頭肌肌力5級(jí)，雙側(cè)肱三頭肌肌力3級(jí)，雙下肢肌力5級(jí)，肌張力正常，雙側(cè)肱二頭肌反射略活躍，雙側(cè)肱三頭肌反射、膝反射、踝反射未引出，雙側(cè)肱三頭肌萎縮(見圖1A、B)，雙側(cè)病理征陰性。感覺及共濟(jì)運(yùn)動(dòng)查體未見異常。疲勞試驗(yàn)陽性(雙上肢、雙下肢、頸肌)。新斯的明實(shí)驗(yàn)陽性(30 min右眼上瞼無力改善60%)。MG定量評(píng)分體系(QMG)評(píng)分15分。

實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血脂：總膽固醇5.73 mmol/L↑，補(bǔ)充診斷：高膽固醇血癥，予以阿托伐他汀降脂治療。甲狀腺球蛋白抗體：>500.00 U/ml，甲狀腺過氧化物酶抗體：983.37 U/ml↑，甲狀腺彩超：雙葉甲狀腺回聲改變(橋本氏病可能性大)，右葉甲狀腺實(shí)性結(jié)節(jié)(TI-RADS 3級(jí))。補(bǔ)充診斷：橋本氏甲狀腺炎。血、尿常規(guī)、肌酶、風(fēng)濕指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物等均在正常范圍。MRI頭部平掃+腦干薄掃+頸椎(神經(jīng)根)未見確切病征。MRI(左上肢近端肌肉)示左側(cè)肱三頭肌肌肉萎縮、肌肉水腫。MG抗體(ELISA法)：AChR抗體IgG：陽性，3.04 nmol/L。重復(fù)神經(jīng)電刺激(RNS)：右面神經(jīng)低頻3、5 Hz分別下降46%及50%，右尺神經(jīng)低頻3、5 Hz下降25%和28%，高頻10 Hz下降85%。神經(jīng)傳導(dǎo)速度：右橈神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)(肱三頭肌記錄)及肩胛上神經(jīng)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅低。肌電圖：雙側(cè)肱三頭肌MUP減少、時(shí)限窄，其余受檢肌未見特征性改變。骨密度示骨量減低，最低T值為-2.08。胸部CT平掃沒有發(fā)現(xiàn)胸腺增生及胸腺瘤。

根據(jù)癥狀及體征定位診斷分析，本例可能是腦干、神經(jīng)肌肉接頭或肌肉病變所致(見圖2)。輔助檢查提示腦干核磁未見異常，除外腦干病變。肌電圖提示雙側(cè)肱三頭肌肌源性損害?；颊呗云鸩。弁饧?、頸肌、上肢肌無力，病初存在波動(dòng)性，呈晨輕暮重，疲勞試驗(yàn)、新斯的明實(shí)驗(yàn)陽性，RNS低頻及高頻均遞減，AChR-Ab陽性，病初口服溴吡斯的明癥狀減輕，均支持診斷重癥肌無力(美國(guó)重癥肌無力協(xié)會(huì)MGFA Ⅲa型)。依據(jù)患者病情，予個(gè)體化治療。予以溴吡斯的明對(duì)癥，甲潑尼龍大劑量沖擊治療，500 mg×3 d，240 mg×3 d，120 mg×3 d，潑尼松60 mg口服加用他克莫司每日2 mg。激素沖擊治療的第4天，患者上視時(shí)出現(xiàn)雙眼垂直眼震，快相向上，同時(shí)自覺雙上肢無力加重，考慮患者無呼吸肌、球部肌受累，繼續(xù)激素治療。激素沖擊治療的第6天，患者癥狀緩解，右眼8-4點(diǎn)位，左眼9-3點(diǎn)位，右視時(shí)眼震消失，雙側(cè)肱三頭肌力量改善，呈晨重暮輕。激素治療的第8天，患者左視時(shí)眼震消失。第12天患者出院時(shí)眼震完全消失，雙眼9-3點(diǎn)位，雙側(cè)肱三頭肌肌力4-級(jí)，抬頭肌力5-級(jí)。出院2個(gè)月患者門診復(fù)診，雙側(cè)肱三頭肌肌力4+級(jí)，洗澡時(shí)可自行搓背，后潑尼松逐漸減量，到出院1 y時(shí)潑尼松減至2.5 mg qd，他克莫司血藥濃度為7 ng/ml，患者癥狀穩(wěn)定，進(jìn)一步隨訪中。

圖1 A為左側(cè)肱三頭肌萎縮；B為右側(cè)肱三頭肌萎縮

圖2 定位診斷分析

2 討 論

核間性眼肌麻痹(INO)是由于內(nèi)側(cè)縱束病變引起的以單眼內(nèi)收不能和對(duì)側(cè)眼外展性眼震為特征的水平眼球運(yùn)動(dòng)異常。年輕人INO的常見原因是多發(fā)性硬化，可為雙側(cè)，而在老年人中，典型的原因是腦卒中造成的內(nèi)側(cè)縱束功能障礙，多為單側(cè)。1996年，Glaser[1]首次報(bào)道了在重癥肌無力患者中出現(xiàn)模仿INO的眼動(dòng)障礙，此后，無內(nèi)側(cè)縱束病變的INO樣眼動(dòng)被稱為假性INO。查閱文獻(xiàn)，Ito[2]等人報(bào)告了1例MG并發(fā)雙側(cè)假性INO的病例，眼外肌、球部肌、上肢肌均受累，ACHR-Ab陽性，在膽堿酯酶抑制劑治療及胸腺切除術(shù)后眼動(dòng)恢復(fù)正常。Nijsse[3]等報(bào)道了1例波動(dòng)性復(fù)視、左眼瞼下垂的患者，有核間性眼肌麻痹的相似癥狀，乙酰膽堿受體抗體陽性，診斷為MG，予以溴吡斯的明治療后癥狀迅速消退。Zheng[4]等在2018年報(bào)道了1例波動(dòng)性復(fù)視及雙瞼下垂的患者，晨輕暮重，檢查示雙眼外展受限，內(nèi)收性眼震，疲勞試驗(yàn)及AChR-Ab陽性，診斷為眼肌型MG，口服潑尼松1個(gè)月后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。Chavez[5]等報(bào)道了1例因“復(fù)視2 d”就診的患者，全天無明顯波動(dòng)，入院后出現(xiàn)了言語不清、肢體無力及呼吸困難，查體存在明顯雙眼內(nèi)收受限，AChR-Ab陽性，RNS支持MG診斷，除外其他疾病后，得出了全身型MG合并假性INO的診斷，患者接受免疫球蛋白、潑尼松及膽堿酯酶抑制劑治療后癥狀得到有效控制。本例患者眼肌麻痹與INO相似，無CNS損傷的證據(jù)，因此考慮為“假性INO”。綜上，眼部MG既表現(xiàn)出特征性的疲勞性，又表現(xiàn)出多樣性，可以模擬包括孤立性顱神經(jīng)麻痹或核間性眼肌麻痹的一系列神經(jīng)或肌肉疾病。因此，任何形式的瞳孔保留性眼肌麻痹的鑒別診斷都應(yīng)考慮MG。上述報(bào)道中的患者多數(shù)經(jīng)治療后眼震消退，本文與其一致，在大劑量激素沖擊及膽堿酯酶抑制劑治療后眼震完全消失。因此，隨著積極治療的進(jìn)行，眼震的消失是可以被預(yù)見的。

關(guān)于MG伴假性INO的發(fā)病機(jī)制，內(nèi)收無力可以用眼外肌神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)阻滯來解釋。而引起外展性眼球震顫的具體機(jī)制尚不明確，可能是幫助克服內(nèi)收缺陷的適應(yīng)性反應(yīng)，正如Hering’s law[6]所說，弱內(nèi)收眼的神經(jīng)支配發(fā)生變化，必須伴隨著強(qiáng)外展眼相應(yīng)的等神經(jīng)支配變化，即表現(xiàn)為外展性眼球震顫。Zee[4]的修補(bǔ)試驗(yàn)支持這一假設(shè)。也有學(xué)者[7]認(rèn)為可能是MG在神經(jīng)肌肉傳遞沖動(dòng)過程中選擇性的保留了一種具有快速收縮特性，但抗疲勞性差的蒼白眼外肌纖維，而其他類型的高抗疲勞性纖維則受到影響，從而發(fā)生獨(dú)特的眼跳。

肌肉萎縮在MG中是一個(gè)不常見的表現(xiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道僅有5%～10%的MG患者可出現(xiàn)局限性肌肉萎縮，可累及舌肌、面肌、頸肌、四肢近端肌等，其中以舌肌發(fā)生率最高，表現(xiàn)為伸舌時(shí)出現(xiàn)典型三道縱溝，即“三叉舌”。多項(xiàng)研究證實(shí)MuSK抗體通常與肌肉萎縮相關(guān)[8]，以面肌和舌肌多見，且在病程較長(zhǎng)患者中常見，AchR-Ab陽性中肌肉萎縮較為罕見。關(guān)于肌肉萎縮，是一個(gè)的主動(dòng)過程，無論導(dǎo)致其的病因如何，它都有共同的分子通路機(jī)制，在其中起著決定性作用的是基因。目前，有研究發(fā)現(xiàn)肌肉萎縮與肌萎縮相關(guān)基因產(chǎn)物和蛋白相關(guān)，包括肌萎縮分子標(biāo)記物atrogin-1和橫紋肌環(huán)指蛋白(MURF-1)。Benveniste[9]等人的研究結(jié)果首次證明MuSK-MG血漿和IgG通過上調(diào)肌萎縮相關(guān)蛋白MURF-1的表達(dá)，從而導(dǎo)致肌肉萎縮。Boneva[10]通過研究MuSK抗體對(duì)細(xì)胞增殖和基因調(diào)控功能的影響，發(fā)現(xiàn)了具有抑制細(xì)胞增殖活性的MuSK抗體血清能夠誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯相關(guān)蛋白p21的表達(dá)，同時(shí)，還伴隨著atrogin-1MRA過表達(dá)，這也與血清抑制細(xì)胞增殖的能力相關(guān)。除此之外，MG患者出現(xiàn)肌肉萎縮的機(jī)制可能有：(1)長(zhǎng)期類固醇治療引起的類固醇肌病，研究[11]發(fā)現(xiàn)MRI下的肌肉變薄與中/高劑量類固醇治療的持續(xù)時(shí)間之間存在強(qiáng)相關(guān)性；(2)自身抗體與突觸后膜的受體結(jié)合，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭功能障礙，從而引起的失神經(jīng)性萎縮；(3)對(duì)常規(guī)治療無效，導(dǎo)致長(zhǎng)期病程中出現(xiàn)肌肉廢用性萎縮；(4)免疫反應(yīng)如淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、抗體和補(bǔ)體沉積等介導(dǎo)的繼發(fā)肌纖維破壞，從而引起的肌肉萎縮；(5)合并其他自身免疫性疾病如肌炎、甲亢等，導(dǎo)致的肌肉萎縮。本例患者既往無類固醇激素治療史，不合并其他自身免疫性疾病，遺憾的是患者拒絕行肌肉活檢，神經(jīng)源性肌萎縮與肌源性肌萎縮無法鑒別。

此外，另一個(gè)問題是肌肉萎縮是否可逆。既往文獻(xiàn)關(guān)于免疫治療后萎縮恢復(fù)的信息很少，其中2個(gè)病例因最初懷疑運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，后續(xù)修正診斷，從出現(xiàn)癥狀到開始免疫治療歷經(jīng)數(shù)年之久，免疫治療持續(xù)約3 y后萎縮基本逆轉(zhuǎn)[12,13]。Ercikan[14]也報(bào)告了1例MG在出現(xiàn)癥狀后7個(gè)月啟動(dòng)強(qiáng)化免疫治療(包括IVIg、血漿置換和他克莫司)，舌肌萎縮在治療5個(gè)月后消退，表明了早期開始強(qiáng)化免疫治療的有效性。我們也將繼續(xù)對(duì)本例患者進(jìn)行隨訪，期待肌肉萎縮的改善?？傊?早期明確診斷和啟動(dòng)免疫治療可明顯改善MG 患者的肌無力癥狀并有助于萎縮肌肉的恢復(fù),但尚需進(jìn)一步研究和探討。

綜上所述，本病例展示了一個(gè)非典型的AChR抗體陽性的重癥肌無力形式，并提供其治療及預(yù)后信息，強(qiáng)調(diào)了假性核間性眼肌麻痹及肌肉萎縮在MG中出現(xiàn)的可能，旨在幫助臨床醫(yī)生更好的識(shí)別MG，避免漏診誤診。