潰瘍性結(jié)腸炎的流行病學(xué)與NLRP3炎癥小體關(guān)系的研究現(xiàn)狀

何 云，李運(yùn)澤（通信作者），趙華瑩，張 佩，伍文紅

（柳州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科 廣西 柳州 545000）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis, UC）最早于1903年由Willks和Boas提出，在臨床中又稱為慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎，以大腸黏膜和黏膜下層為主要病變部位[1]。近年來，UC的遺傳學(xué)和免疫機(jī)制研究是臨床研究的一重要課題。自開展全基因組關(guān)聯(lián)研究后，逐漸發(fā)現(xiàn)了UC的一系列易感基因和ECMI基因，其中NOD樣受體家族3（NOD-like receptors, NLRP3）基因參與了人類眾多疾病的發(fā)生發(fā)展，NLRP3炎癥小體由三個結(jié)構(gòu)域所組成，包括NLRP3、凋亡相關(guān)斑點樣蛋白及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（caspase-1），均參與了UC的發(fā)生過程。其中靶向NLRP3炎癥小體與UC關(guān)系已成為臨床研究重點，本文對潰瘍性結(jié)腸炎的流行病學(xué)與NLRP3炎癥小體關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1.潰瘍性結(jié)腸炎流行病學(xué)及病因

1.1 流行病學(xué)特點

潰瘍性結(jié)腸炎屬炎性腸病中的一種，為消化系統(tǒng)常見病。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，該病廣泛分布于世界各地，以北美和歐洲地區(qū)較為高發(fā)，年發(fā)病率為0.6～20.0/10萬，而中東和亞洲地區(qū)年發(fā)病率為0.1～6.3/10萬，而我國UC年發(fā)病率為26.5/10萬，且發(fā)病率隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變而呈上升趨勢[2]。本病好發(fā)于20～50歲人群，其中男性較為多發(fā)。UC以慢性炎癥及形成潰瘍?yōu)橹饕±硖攸c，病變范圍主要為直腸、乙狀結(jié)腸甚至整個盲腸，可侵犯大腸黏膜及黏膜下層?；颊甙l(fā)病后臨床癥狀可分為消化道癥狀及腸外癥狀，其中消化道癥狀以腹瀉、腹痛及便血等為主要表現(xiàn)，腸外癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱、身體消瘦、虹膜炎等，且該病在臨床中具有慢性持續(xù)、急性發(fā)作、病情反復(fù)及并發(fā)癥多等特點，若未及時采取有效治療措施，可致下消化道出血、結(jié)腸穿孔及癌變。據(jù)趙梅花等[3]研究報道，與正常人相比，UC患者發(fā)展為大腸癌的概率要高數(shù)倍。

1.2 病因

目前，臨床對本病的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，多數(shù)研究者認(rèn)為與以下因素有關(guān)[4-5]：腸道感染是誘發(fā)UC的一重要因素，而迄今未發(fā)現(xiàn)存在特異性病原體。當(dāng)前，腸腔內(nèi)菌群的改變受到了臨床重視。通常腸道菌群紊亂與黏膜屏障通透性增加、抗原刺激及腸上皮細(xì)胞受損有關(guān)，在長期影響腸黏膜的免疫系統(tǒng)的情況下可引發(fā)腸道持續(xù)性炎癥；UC患者多存在免疫調(diào)節(jié)紊亂，病灶黏膜中體液免疫細(xì)胞數(shù)提高，經(jīng)臨床實驗室檢測可見少數(shù)患者血清中有抗中粒細(xì)胞質(zhì)抗體、抗結(jié)腸上皮抗體及特異性自身抗體。UC為一種多基因遺傳性疾病，近年來炎癥性腸炎的遺傳學(xué)已作為消化系統(tǒng)疾病研究的一重要課題，自開展全基因關(guān)聯(lián)研究后，易感UC的一系列基因逐漸被發(fā)現(xiàn)，如NKX2-3、ECM1、IL12B、IL23R及NLRP3等，當(dāng)前發(fā)現(xiàn)UC易感性位點共47個，共中UC特有的位點共19個[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體為UC的發(fā)病機(jī)制研究提供了有效依據(jù)[7]。

2.NLRP3炎癥小體的生理作用

NLRP3炎癥小體的激活是在炎癥小體激活劑的作用下，而NF-kB促進(jìn)NLRP3炎癥小體各分子轉(zhuǎn)錄和翻譯是其激活過程。能激活NLRP3炎癥小體的分子較多，包括微生物、尿酸單鈉（MSU）及ATP等分子[8]。無活性的procaspase-1可通過NLRP3炎癥小體轉(zhuǎn)化為有活性的caspase-1，而IL-18前體和IL-1β可通過活性caspase-1分子轉(zhuǎn)化為能發(fā)揮生物學(xué)作用活性的il-18和IL-1β，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)，對多種炎性反應(yīng)性疾病的發(fā)生和發(fā)展具有促進(jìn)作用。

3.NLRP3炎癥小體的活化與調(diào)節(jié)因子

3.1 NLRP3炎癥小體的活化

長期以來，在尋找UC潛在藥物治療靶點中一直將NLRP3炎癥小體活化機(jī)制作為一重要研究課題，其活化機(jī)制有以下幾種模式：①線粒體產(chǎn)生及損傷的活性氧與NLRP3的激活有密切關(guān)系，據(jù)相關(guān)研究表明，抑制活性氧產(chǎn)生或線粒體蛋白VDCA的表達(dá)對NLRP3炎癥小體的活化可產(chǎn)生抑制作用[9]。同時，Zhai等[10]研究表明，在NLRP3激活過程中活性氧的釋放與線粒體損傷具有重要作用，主要體現(xiàn)在細(xì)胞內(nèi)caspase-1表達(dá)和IL-1β的釋放可在活性氧抑制劑乙酰半胱氨酸的作用下降低。②細(xì)胞內(nèi)K＋外流為激活NLRP3的必要信號之一，ATP的釋放可激活細(xì)胞膜上的P2×7受體，開啟P2×7門控離子通道，可形成膜孔，可造成細(xì)胞內(nèi)K＋外流。③巨噬細(xì)胞吞噬SIO2、膽固醇晶體等顆粒狀物質(zhì)后可造成溶酶體破碎或損傷，所釋放的cathepsin B等蛋白酶對NLRP3炎癥小體的活化有促進(jìn)作用。

3.2 NLRP3炎癥小體激活的調(diào)節(jié)因子

3.2.1 調(diào)節(jié)因子—Nek7 Nek7為NIMA相關(guān)激酶家族，可激活NLRP3炎癥小體，對DNA損傷反應(yīng)和有絲分裂過程具有調(diào)節(jié)作用。Tanmura等[11]研究表明，小鼠胚胎發(fā)育中存在Nek7缺陷，而在胚胎發(fā)育晚期生長受到阻滯甚至死亡，提示在胚胎生長和存活過程中Nek7具有重要作用；Perera等[12]研究報道，在體內(nèi)模型中，Nek7對NLRP3激活的作用得到了證實：將有Nek7缺陷的小鼠與野生型小鼠相比較，前者IL-1β分泌減少，并降低了免疫細(xì)胞的聚集和疾病嚴(yán)重度，提示在NLRP3炎癥小體激活中Nek7為正向調(diào)節(jié)因子。

3.2.2 調(diào)節(jié)因子—蛋白激酶PKR PKR可調(diào)節(jié)AIM2、NLRP1和NLRP3等炎癥小體的激活。楊連雷等[13]在PKR缺陷型和野生型小鼠中分別提取巨噬細(xì)胞的實驗中發(fā)現(xiàn)，PKR缺陷型小鼠IL-18、IL-1β的分泌和caspase-1的激活與野生型小鼠相比明顯受到抑制；將野生型小鼠提取的巨噬細(xì)胞用PKR的抑制劑2-氨基嘌呤后，IL-1β的分泌和caspase-1的激活減少。而給予尼日利亞菌素、ATP和二氧化硅等NLRP3的激動劑時，PKR-/-來源和PKR+/-來源的巨噬細(xì)胞內(nèi)，IL-18、IL-1β的分泌水平和caspase-1的活化與未給予時比較無明顯變化；來源于野生型小鼠的巨噬細(xì)胞內(nèi)，IL-18、IL-1β的分泌水平和caspase-1的活化與PKR-/-來源的巨噬細(xì)胞也無顯著差異，可見PKR對IL-18和IL-1β的分泌、caspase-1的活化及炎癥小體的激活不是必須條件。

4.UC與NLRP3炎癥小體的關(guān)系

目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，在維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、調(diào)節(jié)腸道炎性反應(yīng)等方面NLRP3炎癥小體發(fā)揮著重要作用，NLRP3的失調(diào)對引發(fā)炎癥性腸?。–D）和UC具有一定作用[14]。腸道固有免疫系統(tǒng)為機(jī)體面對各種細(xì)菌抗原的第一道防線，UC患者固有免疫系統(tǒng)減弱使得不斷累積細(xì)菌抗原，從而誘發(fā)了獲得性免疫系統(tǒng)瀑布式炎性反應(yīng)。在腸道細(xì)菌和免疫系統(tǒng)之間NLRP3炎癥小體發(fā)揮了重要作用，NLRP3炎癥小體可確保腸道內(nèi)維持穩(wěn)定狀態(tài)，有利于保護(hù)結(jié)腸炎，而NLRP3缺陷可導(dǎo)致對炎癥性腸病易感。

在UC發(fā)病中，NLRP3炎癥小體有促炎性反應(yīng)作用，對試驗小鼠使用NLRP3依賴的IL-18、IL-1β治療，能緩解急性結(jié)腸炎[15]。此外，有研究表明，NLRP3炎癥小體會一定程度上影響干擾素誘導(dǎo)蛋白10、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及腸道菌群等。NLRP3參與UC的機(jī)制較復(fù)雜，通過caspase-1拮抗劑pralnacasan對于DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎可達(dá)到較好的治療效果[16]。在UC、急/慢性結(jié)腸炎的結(jié)腸組織中，NLRP3炎癥小體表達(dá)水平呈上升趨勢，提示NLRP3炎癥小體在UC在發(fā)生發(fā)展中有促進(jìn)作用。

5.結(jié)論與展望

NLRP3炎癥小體參與了UC的發(fā)生發(fā)展過程。但對于NLRP3炎癥小體表達(dá)水平對UC的影響仍有部分研究者存在爭議，NLRP3基因缺陷會降低小鼠對口服2%DSS所誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的易感性，而對TNBS灌腸和口服2.5%或3%DSS所誘導(dǎo)結(jié)腸炎的易感性會增加。后續(xù)有待進(jìn)一步研究UC患者體內(nèi)NLRP3炎癥小體的表達(dá)狀態(tài)，明確NLRP3炎癥小體與UC相關(guān)炎性因子的相互作用，以期成為UC治療的新靶標(biāo)。