卵巢妊娠的病因?qū)W及診斷治療

李紅義，綦小蓉，何翔

異位妊娠(ectopic pregnancy)指受精卵在子宮體腔以外的部位著床發(fā)育的異常妊娠過(guò)程，也稱(chēng)“宮外孕”，以輸卵管妊娠最為常見(jiàn)。然而，受精卵也可種植于卵巢組織內(nèi)進(jìn)而生長(zhǎng)發(fā)育，即卵巢妊娠(ovarian pregnancy,OP)。OP屬異位妊娠的一種罕見(jiàn)形式，僅占所有異位妊娠的0.5%～3%，在自然受孕的女性中OP的發(fā)生率為1∶2 100～1∶60 000[1]。近年來(lái)，隨著宮內(nèi)節(jié)育器(intrauterine device，IUD)的廣泛使用及輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)的普及，OP的發(fā)病率明顯增高[2]。OP發(fā)病急，從臨床表現(xiàn)來(lái)看與輸卵管妊娠具有較高的相似度，由于缺乏典型的臨床癥狀和體征，所以往往難以進(jìn)行手術(shù)前的確診。此外，卵巢組織缺乏彈性、血運(yùn)豐富，胚胎植入之后在早期就容易出現(xiàn)破裂引起腹腔內(nèi)出血，嚴(yán)重威脅女性生命安全，因此OP的及時(shí)診斷和治療十分重要。

1 定義及分類(lèi)

OP指受精卵在卵巢組織內(nèi)發(fā)生著床、生長(zhǎng)和發(fā)育的過(guò)程，由于受精卵在卵巢種植部位的不同，又可分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)煞N[3]。原發(fā)性O(shè)P (又稱(chēng)卵泡內(nèi)型)是指卵泡排卵失敗而授精發(fā)生在早期黃體內(nèi)，而后繼續(xù)在卵巢中進(jìn)行發(fā)育，卵巢組織對(duì)胚胎進(jìn)行完全性包裹；繼發(fā)性O(shè)P是指受精卵經(jīng)由患者輸卵管以逆行的方式運(yùn)動(dòng)，之后到達(dá)卵巢部位，孕囊在卵巢表面發(fā)育的過(guò)程，此時(shí)，卵巢組織構(gòu)成孕囊壁的一部分[4]。臨床上以原發(fā)性O(shè)P為主。

2 病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制假說(shuō)

OP的確切病因尚不明確，其發(fā)生率的增加可能與既往附件手術(shù)、盆腔炎性疾病(pelvic inflammatory disease，PID)、子宮內(nèi)膜異位癥、使用IUD以及ART等相關(guān)。

2.1 卵巢卵子釋放障礙

卵巢排卵是一個(gè)復(fù)雜的生理過(guò)程，它受到包括生殖系統(tǒng)、中樞系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的協(xié)同調(diào)節(jié)作用，排卵前后體內(nèi)卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、黃體生成激素(luteinizing hormone,LH)、雌激素及下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)之間形成反饋調(diào)節(jié)，其中任何一類(lèi)激素出現(xiàn)異常都會(huì)影響卵細(xì)胞的排出。OP的相關(guān)研究表明，患者大多存在一定程度的卵巢功能異?；蚣膊?，如盆腔炎癥、多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)、子宮內(nèi)膜異位癥等。既往盆腔手術(shù)或卵巢炎癥致使卵巢皮質(zhì)增生變厚、粘連，導(dǎo)致卵泡內(nèi)壓力降低，使卵子的排出受到阻礙而導(dǎo)致卵泡內(nèi)受孕[5]；PCOS是一種常見(jiàn)的影響育齡期女性生殖和內(nèi)分泌功能的疾病，以超聲發(fā)現(xiàn)若干個(gè)卵泡共同存在于卵巢包膜下為典型特征，由于受到高雄激素的作用，不能形成優(yōu)勢(shì)卵泡并排出卵子，導(dǎo)致受精過(guò)程發(fā)生在卵巢表面的概率增加[6-7]。此外，當(dāng)卵巢表面有子宮內(nèi)膜異位癥病灶時(shí)，患者的卵巢組織具有產(chǎn)生蛻膜的能力，使得卵巢表面更有利于受精卵的種植[8]。

2.2 輸卵管功能障礙

輸卵管炎癥或既往盆腔手術(shù)，可能導(dǎo)致輸卵管管壁增厚、管腔積液，當(dāng)內(nèi)皮纖毛運(yùn)動(dòng)異常時(shí)，其逆向蠕動(dòng)增加，致使受精卵的輸送異常；而當(dāng)輸卵管傘端因炎癥等原因出現(xiàn)粘連時(shí)，卵細(xì)胞排出后未被正常拾取，黏附在卵巢表面，在此受精著床形成OP。IUD對(duì)于機(jī)體而言屬于外來(lái)異物，放置后可產(chǎn)生炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，并且IUD使用過(guò)程中分解釋放的產(chǎn)物(如銅離子、孕激素)會(huì)導(dǎo)致宮內(nèi)環(huán)境發(fā)生一定的變化，并累及輸卵管[9]，但對(duì)卵巢功能影響較小[10]。此外，IUD的使用能促進(jìn)前列腺素分泌，導(dǎo)致輸卵管發(fā)生逆蠕動(dòng)，從而使受精卵逆行種植于卵巢表面或卵巢皮質(zhì)內(nèi)，形成繼發(fā)性O(shè)P[11]。Lehfeldt等[12]對(duì)45 000例使用IUD的女性進(jìn)行隨訪(fǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放置IUD者發(fā)生OP的概率是未放置者的6倍，并且使用IUD會(huì)顯著阻止宮內(nèi)妊娠(約為99.5%)和輸卵管妊娠(約為95%)的發(fā)生，但對(duì)OP卻沒(méi)有明顯阻止作用。對(duì)OP患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，放置IUD者占6.3%～65%[13-14]，但也有學(xué)者認(rèn)為IUD并不會(huì)增加OP的發(fā)生[15]。

體外受精(in vitro fertilization，IVF)術(shù)后異位妊娠的發(fā)生率較自然妊娠者高2.5～5倍，其中約6%為原發(fā)性O(shè)P，占IVF后所有妊娠的1.92%[16-17]。IVF增加OP發(fā)生的原因，可能包括胚胎移植時(shí)宮腔操作的刺激[18]、子宮內(nèi)注入的培養(yǎng)液的容量及壓力過(guò)大[19]等使胚胎沿輸卵管逆行到卵巢上。另一方面卵巢刺激及促排卵藥物使用引起的高雌激素水平使得子宮收縮力增加也可導(dǎo)致胚胎向輸卵管反向遷移[20]。由于IVF術(shù)后通常會(huì)進(jìn)行較為頻繁且嚴(yán)格的隨訪(fǎng)，所以該類(lèi)患者的OP往往在未破裂前獲得及時(shí)的診斷。

3 臨床診斷

3.1 臨床表現(xiàn)

與輸卵管妊娠相似，OP患者常表現(xiàn)為停經(jīng)后下腹疼痛、陰道流血、附件包塊及血清β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotrophin，β-hCG)上升(低于正常宮內(nèi)妊娠)。由于妊娠期卵巢組織質(zhì)脆、血供豐富，所以在OP早期階段便極有可能發(fā)生破裂而大量出血，雖有報(bào)道稱(chēng)極少數(shù)患者可妊娠至足月，甚至胎兒存活[21]，但絕大多數(shù)OP患者難以維持到停經(jīng)6周，其中約30%的患者可能會(huì)出現(xiàn)休克，35%的患者需要緊急輸血，常需急診手術(shù)治療[22]。

3.2 陰道B超

超聲檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步使得早期診斷OP成為可能[23-24]。超聲可以檢測(cè)到孕5.5～6周及以后的孕囊，OP的超聲影像學(xué)特點(diǎn)包括：① 宮內(nèi)無(wú)孕囊，子宮內(nèi)膜增厚；② OP沒(méi)有出現(xiàn)破裂的時(shí)候，超聲可見(jiàn)患者卵巢體積增大，在其內(nèi)部可觀察到強(qiáng)回聲小光環(huán)的存在，而且存在著較為明顯的彩色血流現(xiàn)象，甚至有時(shí)還可觀察到胚芽及胎心搏動(dòng)現(xiàn)象；③ OP一旦破裂，則所形成的包塊與輸卵管妊娠破裂形成的包塊具有較高的相似度，患者盆腔出現(xiàn)液性暗區(qū)，此時(shí)采用超聲檢測(cè)較難進(jìn)行清晰的鑒別。

3.3 腹腔鏡診斷

腹腔鏡則可通過(guò)直視的方式明確具體的妊娠部位及出血情況，此外，還可開(kāi)展相關(guān)的手術(shù)對(duì)患者進(jìn)行治療[25]。根據(jù)患者的病史及血清β-hCG水平，B超排除宮內(nèi)妊娠時(shí)，腹腔鏡為首選方法。

3.4 病理學(xué)診斷

確診OP主要依賴(lài)于手術(shù)后的病理學(xué)檢查結(jié)果。婦產(chǎn)科醫(yī)生Spiegelberg[26]于1878年便提出了有關(guān)OP的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且一直沿用至今，該標(biāo)準(zhǔn)主要包括：① 患病一側(cè)的輸卵管保持完好狀態(tài)且與卵巢相互分離；② 異位的胚囊位于卵巢組織內(nèi)；③ 卵巢及胚囊以卵巢固有韌帶與子宮相連；④ 胚囊壁上存在著一定的卵巢組織。在臨床實(shí)際工作中，并不是全部的OP均能達(dá)到上述四條標(biāo)準(zhǔn)，比如在有的病例中，由于出現(xiàn)了卵巢的破裂導(dǎo)致孕囊排入盆腔，在進(jìn)行病理學(xué)檢查時(shí)就不能在卵巢中觀察到完整的胚囊。故有學(xué)者認(rèn)為只要切下的卵巢組織中觀察到滋養(yǎng)細(xì)胞或絨毛組織，并見(jiàn)妊娠黃體，那么也應(yīng)該診斷為OP[27]。此外，該診斷標(biāo)準(zhǔn)只能通過(guò)手術(shù)及病理檢查實(shí)現(xiàn)，部分可疑OP患者通過(guò)藥物保守治療，這不可避免地降低了OP的確診率。

4 治療及方法評(píng)價(jià)

OP的臨床治療主要為藥物保守治療以及手術(shù)干預(yù)兩種方式，美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)提出最好采用手術(shù)對(duì)OP進(jìn)行確診。對(duì)于高度懷疑OP且臨床癥狀不穩(wěn)定的患者，腹腔鏡是首選的診斷及治療方法。僅當(dāng)患者β-hCG水平未持續(xù)上升以及血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定時(shí)，可在嚴(yán)格監(jiān)測(cè)下選擇藥物進(jìn)行保守治療[28]。

4.1 手術(shù)

臨床上主要使用腹腔鏡手術(shù)對(duì)OP患者進(jìn)行治療，由于患者均為生育期女性，手術(shù)過(guò)程中應(yīng)盡量保留卵巢組織[25]。術(shù)中應(yīng)根據(jù)病灶的大小、正常卵巢組織的多少行卵巢異位妊娠病灶切除術(shù)或卵巢部分楔形切除術(shù)。另一方面，應(yīng)盡可能避免手術(shù)操作本身對(duì)卵巢組織造成的損傷，以在一定程度上對(duì)卵巢功能進(jìn)行有效保護(hù)。由于妊娠病灶以及絨毛組織對(duì)卵巢實(shí)質(zhì)的浸潤(rùn)，卵巢楔形切除或修補(bǔ)后仍有滋養(yǎng)層細(xì)胞殘留的可能，故術(shù)后應(yīng)監(jiān)測(cè)血β-hCG水平。手術(shù)治療后若患者出現(xiàn)血清β-hCG水平下降緩慢或者一定程度的上升，則可肌注甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)治療[29]。

4.2 藥物治療

已有多種治療OP的藥物被報(bào)道，如前列腺素、更生霉素、米非司酮、依托泊苷以及MTX等，目前認(rèn)為MTX效果最佳[30]。MTX的使用劑量為25 mg～50 mg不等，給藥方式主要為超聲引導(dǎo)下妊娠囊內(nèi)注射或肌肉注射[30-31]。也有報(bào)道認(rèn)為，為避免行卵巢切除術(shù)，又可防止持續(xù)性異位妊娠的發(fā)生，可在腹腔鏡清除妊娠病灶的基礎(chǔ)上，于創(chuàng)面上進(jìn)行25 mg～30 mg MTX的局部注射，患者術(shù)后β-hCG下降快，愈后情況良好[32]。在藥物保守性治療的過(guò)程中，需要對(duì)血清β-hCG進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)，如果患者出現(xiàn)內(nèi)出血或者β-hCG值持續(xù)升高的情況，仍有必要進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。僅用藥物治療雖無(wú)準(zhǔn)確的病理診斷，但在陰道B超或腹腔鏡異位妊娠孕囊定位后進(jìn)行，可避免手術(shù)操作的損傷，易于被患者接受。

5 預(yù)后分析

由于女性的卵巢組織具有豐富的血供，故卵巢部位的異位妊娠病灶易發(fā)生早期破裂導(dǎo)致大出血，其危險(xiǎn)性大于輸卵管妊娠。而OP患者經(jīng)腹腔鏡治療后再次妊娠率高，復(fù)發(fā)率低，對(duì)女性生殖能力的影響小。Wong等[33]對(duì)21例已行腹腔鏡下病灶楔形切除術(shù)且有懷孕意愿的OP患者進(jìn)行為期3年的隨訪(fǎng)，結(jié)果顯示有13例患者(61.90%)正常宮內(nèi)妊娠，2例患者(9.52%)于人工授精后懷孕，所有患者均未發(fā)生再次異位妊娠。另外，MTX的使用安全，對(duì)患者卵巢的儲(chǔ)備功能無(wú)明顯影響[34-35]。

6 結(jié)論

綜上所述，OP為一類(lèi)并不常見(jiàn)的異位妊娠，由于其缺乏典型的臨床特征及確切的危險(xiǎn)因素，所以手術(shù)前確診困難。如果漏診或是誤診，可能會(huì)引發(fā)致命性的體內(nèi)大出血以及帶來(lái)因卵巢切除造成患者生育能力下降的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于放置了IUD、使用ART以及超聲檢查提示卵巢內(nèi)環(huán)形高回聲的患者，應(yīng)高度懷疑OP的可能，盡量在腹腔鏡下作早期診斷。腹腔鏡手術(shù)在OP的治療中具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，OP經(jīng)治療后再次妊娠結(jié)局較好。