HIV低病毒血癥的影響因素及其臨床意義研究

呂海偉，劉 莉，陳 軍，胡靜靜，盧洪洲

（1.蚌埠醫(yī)學院，安徽 蚌埠 233030；2.復旦大學附屬公共衛(wèi)生臨床中心，上海 201508；3.深圳市第三人民醫(yī)院，廣東 深圳 518000）

艾滋?。╝cquired immunodeficiency syndrome，AIDS）是人免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）感染導致的以細胞免疫受損和缺陷的感染性疾病。雖然目前尚未有徹底治愈AIDS的方法，但抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）能夠有效抑制HIV復制，最大限度并持久降低患者體內(nèi)病毒水平，使患者CD4+T淋巴細胞（簡稱CD4細胞）數(shù)量得到有效恢復，以獲得免疫重建并維持免疫功能［1］。盡管ART改善了HIV感染者的生存健康狀況，但與正常人群相比，HIV感染者的全因死亡率仍偏高［2，3］。

據(jù)悉，本項目起點位于藁城西互通（K281+258），向西途經(jīng)北五女、西兆通，終點與南高營互通銜接（K297+101.679），全長15.844公里。該工程采取半幅斷交、半幅雙向兩車道通行的方式施工。施工期間，施工路段限高2.5米，限速60公里/小時，黃牌貨車、危險化學品運輸車輛禁止通行。（閆晶）

ART 治療的目標是將病毒載量（viral load ，VL）抑制到小于50copies/mL甚至檢測不到的水平，通常在開始ART后6個月內(nèi)達到［4］。在長期ART過程中，有些患者仍可檢測到一定水平的病毒，這些患者可能出現(xiàn)了低病毒血癥（low-level viremia，LLV）。由于擔心病毒進化和耐藥性的出現(xiàn)，LLV的臨床管理仍然具有挑戰(zhàn)性。世界衛(wèi)生組織（WHO）指南對LLV的定義為患者接受至少24周的ART后，連續(xù)出現(xiàn)兩次或兩次以上VL在（50～1 000）copies/ml之間。估計LLV患者患病率在5%～30%［5，6］。病毒控制不良可能增加患者死亡、感染和病毒傳播以及耐藥的風險［7］。盡管有研究表明發(fā)生LLV的機制可能是由于HIV病毒顆粒從潛伏感染細胞中釋放或正在進行復制［8］。但目前LLV的臨床意義尚不明確，產(chǎn)生機制仍在探討中。本研究采用回顧性隊列研究，納入長期接受ART的HIV感染者，收集患者社會人口學信息和臨床資料，初步分析LLV的流行情況及影響因素。為臨床工作提供依據(jù)，優(yōu)化ART方案，避免LLV發(fā)生，減少患者和社會因LLV產(chǎn)生的負擔。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入標準：① HIV確診感染者；②年齡≥18周歲；③ 就診起始時間為2011年1月1日～2015年12月31日；④ 在上海市公共衛(wèi)生臨床中心進行初始ART。排除標準：① 無VL檢測記錄；② VL隨訪檢測記錄缺失兩次及以上；③ 在未出現(xiàn)VL≥50copies/ml之前出現(xiàn)VL≥1000copies/ml；④死亡；⑤ HIV合并多發(fā)機會性感染患者。所有數(shù)據(jù)均通過抗病毒隨訪數(shù)據(jù)庫收集，包括患者社會人口學信息、初始治療時是否有合并癥、基線VL、CD4細胞計數(shù)、ART方案、是否有ART史、確診HIV感染至開始ART的時間間隔以及從起始ART六個月后至2020年每年一次的VL計數(shù)。參考已有文獻［9］，根據(jù)隨訪期間的VL水平，進一步將LLV分為三類：低水平LLV為50≤VL＜200 copies/ml、中水平LLV為200≤VL＜400 copies/ml、高水平LLV為400≤VL＜1 000 copies/ml。VF定義為患者持續(xù)ART 6個月后不能控制病毒復制，包括至少間隔三個月，連續(xù)檢測兩次及以上血漿VL≥1 000 copies/ml。病毒長期抑制定義為患者進行至少6個月ART后血漿 VL 始終 ＜ 50 copies/ml。

1.2 研究對象的篩選及研究指標 篩選納入研究對象（圖1），研究對象分為長期抑制組和LLV組。納入研究變量包括患者起始ART時年齡、性別、HIV感染途徑、基線CD4細胞計數(shù)、基線VL、ART期間依從性（在ART期間有中斷或停止服藥史認為依從性較差）、ART開始時是否有合并癥（如發(fā)熱、腹瀉、皮疹、卡氏肺孢子蟲肺炎、咳嗽、頭痛、咳痰、淋巴結(jié)腫大、盜汗、口腔毛狀白斑、慢性單純皰疹病毒感染、呼吸困難、鵝口瘡、食管念珠菌感染、尖銳濕疣、梅毒等）、是否有ART史、初治ART方案（見圖2）和隨訪過程中換藥次數(shù)以及從確診HIV感染至開始ART的時間間隔。分析LLV的影響因素時，排除在未出現(xiàn)LLV前已出現(xiàn)病毒學失敗（VF）的99例患者，在研究LLV對VF的影響時將其重新納入。

圖1 篩選納入研究對象流程圖

圖2 兩組HIV感染者初始ART方案

采用農(nóng)藥殘毒快速檢測法對蔬菜產(chǎn)品實行生產(chǎn)至上市全程防污動態(tài)監(jiān)測，層層把關(guān)，菜農(nóng)不用禁用農(nóng)藥、不超標準用藥，對用藥關(guān)鍵環(huán)節(jié)、有疑問環(huán)節(jié)及上市前3個環(huán)節(jié)實施防污動態(tài)監(jiān)測，嚴防“毒菜”產(chǎn)生和上市。

2 結(jié)果

2.3 LLV對VF的影響 在本研究中，15.47%（586/3787）的參與者至少出現(xiàn)過一次LLV。低水平LLV（50≤VL＜ 200 copies/ml）、中水平 LLV（200≤ VL ＜ 400 copies/ml）和高水平 LLV（400≤ VL ＜ 1000 copies/ml）組的參與者分別占82.76%（485/586）、9.39%（55/586）和7.85%（46/586）。將抑制組與各水平低病毒血癥組進行統(tǒng)計學分析，結(jié)果顯示，抑制組與各水平低病毒血癥組對VF發(fā)生差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。在調(diào)整檢驗水準后，抑制組與低水平LLV組對VF發(fā)生差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.017）。抑制組與中水平LLV組［OR（95% CI）：3.96（1.66-9，46）］和高水平 LLV組［OR（95 %CI）：3.94（1.53～10.19）］之間對VF差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.017）（表3）。由此顯示，當LLV患者的VL≥200copies/ml時，LLV是VF的危險因素。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS26.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用Shapiro-Wilk test來檢驗數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布，若符合正態(tài)分布，用（±s）表示，若不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。計數(shù)資料用n（%）表示，單因素分析采用（χ2檢驗或Fisher精確檢驗，將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的影響因素納入logistic回歸進行多因素分析，P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

當HIV感染者的年齡≥50歲時，更容易出現(xiàn)LLV。這可能由于隨著感染者的年齡增長，與身體素質(zhì)和免疫水平都逐漸下降有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)較高的基線VL是LLV的影響因素，可能是因為潛伏感染的細胞重新激活是LLV的來源之一［9-11］。較高的VL可產(chǎn)生更大的病毒儲存庫，因此有更大的能力來釋放可檢測到的病毒數(shù)量［12］。開始ART前基線CD4水平較低和依從性較差可能增加耐藥風險從而影響LLV的發(fā)生［9，13-15］。初始ART時具有合并癥也可能與患者CD4水平較低導致的免疫功能低下有關(guān)，從而影響LLV的發(fā)生。

2.2 影響LLV的相關(guān)因素 本研究結(jié)果顯示，以下因素對LLV的發(fā)生無統(tǒng)計學意義：性別、婚姻狀況、感染途徑、隨訪期間是否換藥、是否有ART史和從確診HIV至起始ART的時間間隔。年齡、基線VL、基線CD4細胞計數(shù)、依從性、起始ART時是否具有合并癥和起始ART方案對LLV的發(fā)生有統(tǒng)計學意義（見表1，表2）?；€VL＜1×105copies/ml、依從性好、基線CD4≥200個/mm3、起始ART時無合并癥和初始ART使用2種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑+1種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（2 NRTIs +NNRTIs）的感染者更不易出現(xiàn)LLV。與抑制組患者相比，LLV組基線VL≥1×105copies/ml、依從性較差、起始ART時有合并癥、初始ART使用LPV/r、基線CD4小于200個/mm3和有換藥經(jīng)歷的占比較高，分 別 為（3.16% vs 6.31%）、（0.81 %vs 5.97%）、（23.09%vs 28.33%）、（5.53 %vs 10.58%）、（48.63%vs35.77%）和（33.74% vs 43.52%）。LLV 組 59.73%（350/586）的患者在ART后一年內(nèi)出現(xiàn)LLV，開始ART一年后LLV的發(fā)生呈逐年減少的趨勢（見圖3）。

表2 病毒抑制組和LLV組患者基本特征及因素多因素logistic回歸分析

圖3 抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后LLV逐年出現(xiàn)情況分析

表1 病毒抑制組和LLV組患者基本特征及因素比較

續(xù)表1

2.1 隊列特征 根據(jù)納入標準，共納入患者5 311例。首先排除由于數(shù)據(jù)丟失或死亡而未有VL檢測記錄的患者840例，進一步排除在開始ART后缺少兩次及以上VL記錄且已有VL記錄＜50copies/ml的患者400例，再次排除死亡患者185例以及在未出現(xiàn)LLV就已出現(xiàn)VF的患者99例。共納入符合標準的研究對象3 787例，抑制組3 201（84.52%）例，LLV組586（15.48%）例，抑制組與LLV組中位年齡分別為34（28，47）歲與35（28，50）歲，男性占比分別為92.72%（2968/3201）與93.34%（547/586），63.01%（2386/3787）為同性性傳播感染，86.69%（3283/3787）的患者初始ART時使用EFV+2 NRTIs，6.31%（239/3787）使用 NVP+2 NRTIs，6.31%（239/3787）使用 LPV/r+2 NRTIs。

表3 長期病毒抑制組與低病毒血癥組及其亞組出現(xiàn)VF的分布情況

3 討論

本研究通過多年隊列隨訪分析LLV的影響因素及其對VF的影響，研究發(fā)現(xiàn)HIV感染者的年齡、基線VL、基線CD4計數(shù)、依從性、起始ART時有無合并癥和起始ART方案中核心藥物可能是影響LLV發(fā)生的因素。LLV組59.73% 的患者在開始ART后的一年內(nèi)出現(xiàn)LLV。當LLV患者VL＜200copies/ml時，不會對VF產(chǎn)生影響，但當VL≥200copies/ml時，LLV是VF的危險因素。

進一步考慮工作面來壓時6個重點支架循環(huán)末阻力超過p、p、p1和p2的超限比例，最終確定支架合理工作阻力。

值得注意的是，在單因素分析中抑制組與LLV組隨訪期間是否換藥這一影響因素差異有統(tǒng)計學意義，但在多因素logistic回歸分析中差異無統(tǒng)計學意義，這可能由于其它混雜因素的影響。另外，LLV組59.73%的患者在開始ART后一年內(nèi)出現(xiàn)LLV，這可能與患者剛開始ART體內(nèi)的病毒不能被完全抑制有關(guān)。因此，應(yīng)對依從性的挑戰(zhàn)，特別是在ART治療早期，仍是改善病毒抑制目標的關(guān)鍵干預(yù)措施。臨床醫(yī)生需密切關(guān)注HIV感染者在開始ART后第一年VL的變化，必要時增加檢測頻率。

我們發(fā)現(xiàn)起始ART使用蛋白酶抑制劑（Protease Inhibitors，PIs）可能會增加出現(xiàn)LLV的風險，這進一步證實了PIs會影響LLV發(fā)生的文獻，美國衛(wèi)生與人類 服 務(wù) 部（Department of Health and Human Services，DHHS）指南中也反映了這一點，該指南不建議使用未增強PIs作為初始方案，而支持使用INSTI和NNRTI［11，16，17］。這可能與 LPV/r的用法用量相關(guān)，LPV/r成人需要 2片 /次，2次 /天，相比于 2 NRTIs+ NNRTI（EFV+TDF+3TC）每種藥物只需1片 /次，1次/天。這需要患者有更好的依從性，若患者不能準時按量服用藥物會增加病毒耐藥的風險，這可能進一步解釋LLV患者依從性較差的原因，也可能與HIV感染者自身免疫功能較差易導致HIV耐藥相關(guān)，因此需使用耐藥屏障較高的LPV/r，這些可能解釋了PIs會增加出現(xiàn)LLV的風險的原因。

隨著商業(yè)檢測變得越來越敏感，了解LLV的意義變得越來越重要。LLV患者的VL在50≤VL＜200 copies/ml時，對VF的發(fā)生差異無統(tǒng)計學意義，但當LLV組患者VL≥200copies/ml時，LLV是VF的危險因素，這證實并支持LLV應(yīng)被視為病毒學失敗的早期預(yù)警信號的證據(jù)。由此可見，當LLV患者出現(xiàn)VL＜200copies/ml時，應(yīng)持續(xù)關(guān)注VL水平，尚不需立即更換ART藥物，這為之前的研究提供了證據(jù)［9，18-22］。同時也為當前DHHS將VF定義為持續(xù)性VL≥200 copies/mL提供了進一步的支持［23］。然而，有研究顯示當LLV的VL為（50～200）copies/ml時同樣會增加VF的風險，這可能受多方面原因影響。由于目前對VF沒有統(tǒng)一的定義，在Gaifer Z的研究中，VF被定義為至少兩次連續(xù)超200copies/ml的VL，這顯然遠低于本研究使用的值［7］。因此，未來的研究使用一致的定義是很重要的。

通過對商城縣旅游業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀的SWOT分析，可以看出，商城縣旅游業(yè)發(fā)展的前景總的來說是機遇與挑戰(zhàn)并存。商城縣擁有很多得天獨厚的優(yōu)勢，同時也面臨一定的壓力。因此商城縣應(yīng)該充分利用優(yōu)勢，抓住機遇，挖掘市場潛力，開發(fā)新的旅游產(chǎn)品和旅游項目，加強與周邊地區(qū)的合作，提高自身旅游業(yè)的綜合競爭力。

本研究也存在一定局限性，首先，未對研究人群的合并癥、遺傳性疾病、其他傳染病進行分類分析，在統(tǒng)計分析時未對基線CD4計數(shù)、基線VL進行更細劃分。其次，本研究只考慮初始ART藥物和基線VL對LLV的影響，未將隨訪時的換藥種類以及近兩年的VL進行統(tǒng)計分析，這都可能忽略某些LLV的影響因素。最后，本研究HIV感染者隨訪時VL檢測為每年一次，由于時間跨度較大，不太能準確了解感染者短期VL的變化，因此未能分析持續(xù)或間歇LLV對VF的影響。

綜上，當HIV感染者在開始ART或隨訪過程中具有上述危險因素時應(yīng)增加隨訪次數(shù)。通過對不同水平的LLV劃分，LLV患者VL≥200copies/ml時出現(xiàn)VF的風險更高，為臨床醫(yī)師治療HIV LLV患者提供指導依據(jù)。