消退素D2藥物治療研究進展

楊磊 田德民

山東大學附屬威海市立醫(yī)院疼痛科，威海 264200

消退素是來源于ω-3多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）的內源性促炎癥消退介質，消退素D2（resolvin D2，RvD2）是PUFAs中 的 二 十 二 碳 六 烯 酸（docosahexaenic acid，DHA）在酶的作用下合成的立體定向小分子物質。作為一種新型促炎消退介質（specialized proresolving lipid mediators，SPMs），內源性RvD2具有強大的抗炎和促進炎癥消退作用［1］，在急性和慢性炎癥疼痛模型中也具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用［2-3］。本文主要就RvD2在炎癥疾病、疼痛相關疾病、神經系統(tǒng)疾病及其他疾病等相關領域中的應用及其前景進行綜述。

RvD2在炎癥疾病中的作用

Chiang等［4］通過使用一種G蛋白偶聯(lián)受體-β-抑制蛋白為基礎的篩選和功能檢測系統(tǒng)確定了RvD2的受體為G蛋白偶聯(lián)受體18（GPR18），GPR18主要在人類白細胞，包括中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞等細胞中表達。RvD2-GPR18相關通路可以刺激人類和小鼠的吞噬細胞功能，進而起到控制細菌感染和促進器官保護的作用。研究發(fā)現(xiàn)RvD2能抑制巨噬細胞核苷酸結合寡聚化結構域，富含亮氨酸重復序列和含Pyrin結構域3（nucleotide-binding oligomerization domain，leucine-rich repeat and pyrin domain-containing 3，NLRP3）炎性體的引發(fā)和激活，并可被選擇性GPR18拮抗劑阻斷發(fā)揮抗炎作用［5］。RvD2還可通過降低toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）的表達來介導炎癥消退，其抗炎機制可能與RvD2臟器內的相應靶向受體作用有關［6］。因此，作為過度炎性反應的有效內源性調節(jié)劑，RvD2可通過多個細胞靶標發(fā)揮作用，使機體保持免疫預警作用。

1、感染性炎癥疾病

敗血癥模型中，Chiang等［7］分別對正常小鼠和G蛋白偶聯(lián)受體DRV2缺陷小鼠實施盲腸結扎和穿刺（CLP）誘導小鼠敗血癥，研究RvD2的治療作用。結果發(fā)現(xiàn)在非DRV2缺陷CLP小鼠中，RvD2顯著增加CLP小鼠的存活率，而在DRV2缺陷小鼠中，小鼠存活率明顯降低，提示RvD2對正常小鼠敗血癥具有明確的治療效果。進一步研究發(fā)現(xiàn)，RvD2-DRV2軸增強了大腸桿菌的吞噬作用，激活細胞內信號通路，增加吞噬介導的細菌清除，從而起到器官保護的作用。此外，RvD2還可通過阻斷TNF-α進而增加腸道糖和谷氨酰胺的攝取，促進腸道炎癥期間腸道營養(yǎng)運輸功能的恢復，間接促進腸道感染性炎癥疾病的愈合［8］。上述研究表明RvD2在感染性炎癥疾病中具有重要的治療作用和器官保護價值，有望為臨床中重度感染性疾病患者提供更多的治療選擇。

2、牙周炎癥疾病

RvD2可通過直接作用于受體GPR18促進牙本質基質酸性磷酸蛋白1的表達而誘導根尖周炎的消退，從而促進大鼠根尖周炎根尖周圍病變的愈合［9］。RvD2能誘夠導牙髓細胞中信號轉導和轉錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）的磷酸化，抑制牙齦部位及全身的T細胞炎性反應，臨床上可用于根尖周病變以及牙齦炎癥等疾病的治療［10］。

3、肝臟炎癥疾病

Videla等［11］將DHA和甲狀腺激素（T3）作為聯(lián)合用藥，結果發(fā)現(xiàn)二者的聯(lián)合顯著增加肝臟RvD2的含量，與單獨的DHA或T3治療相比，聯(lián)合用藥組RvD2含量的增加可顯著增強肝臟抗炎的能力。RvD2使得肝臟抗炎能力增強的效應有利于肝臟炎癥疾病的治療，并為臨床中肝臟保護提供了重要的應用參考。

4、腎臟炎癥疾病

在脂多糖（LPS）誘導的急性腎損傷小鼠模型中，DHA治療可提高血漿RvD2水平，降低LPS注射引起的腎臟炎癥和損傷標志物的水平。RvD2減輕LPS注射小鼠腎損傷作用與12/15-脂氧合酶相關，在敲除12/15-脂氧合酶的小鼠模型中，DHA治療對LPS所誘導的腎損傷沒有明顯的治療作用。進一步的研究中發(fā)現(xiàn)RvD2通過作用于12/15-脂氧合酶減輕炎性損傷，保護腎臟功能［12］，RvD2可作為腎臟炎癥疾病的抗炎治療及腎保護的有效選擇。

RvD2在疼痛疾病中的作用

炎性介質在炎性疼痛及神經病理性疼痛的病理生理機制中均發(fā)揮重要作用。RvD2可通過促進AKT磷酸化來抑制GSK-3β的活性，GSK-3β活性受到抑制可有效減少炎性介質的產生，減輕炎性疼痛，同時對痛覺過敏及中樞敏化等神經病理性疼痛等也可產生明顯的抑制作用［2-3］。

1、炎性相關疼痛

Resolvins可參與瞬時受體電位TRP（transient receptor potential）離子通道的調節(jié)過程，RvD2對特定的TPR離子通道如TRPV1/TRPA1有明顯的內源性抑制作用，在減輕小鼠纖維肌痛相關的疼痛、炎性疼痛、抑郁癥狀等方面起到治療作用［13-14］。

2、神經病理性疼痛

RvD2可通過作用于Akt/GSK-3β信號通路下調促炎因子蛋白表達水平，同時上調抗炎因子蛋白表達水平，有效減輕非壓迫性椎間盤突出大鼠的根性神經痛［15］。Weng等［2］通過動物模型研究證實，RvD2可通過抑制GSK-3β活性而產生鎮(zhèn)痛作用，明顯緩解部分坐骨神經結扎模型的痛覺過敏，對福爾馬林所致炎性痛模型的中樞敏化所致的疼痛也有明顯的抑制作用。在化療誘導的周圍神經病變小鼠模型中，通過鞘內注射RvD2發(fā)現(xiàn)其能作用于TRPV1和TRPA1這兩個關鍵的疼痛傳感器，減輕紫杉醇誘導的小鼠機械異位性疼痛［16］。

3、癌性疼痛

在口腔鱗狀細胞癌模型中，RvD2通過調控GPR18和GPR32的mRNA下調產生抗癌、鎮(zhèn)痛作用，并且可使腫瘤體積明顯縮減。RvD2有望成為口腔癌癥和癌性疼痛治療的一種新的方法［17］。

RvD2在神經系統(tǒng)疾病中的作用

帕金森病大鼠模型中，RvD2可抑制脂多糖誘導的炎癥介質表達，促進受損神經的恢復，提示RvD2對于神經退行性疾病可能具有良好的治療前景［18］。缺血再灌注損傷大鼠模型中，外源性RvD2可顯著改善大鼠大腦中動脈缺血再灌注引起的腦損傷，包括梗死、炎癥反應、腦水腫和神經功能障礙等，同時，RvD2逆轉了大鼠大腦中動脈缺血再灌注誘導的GPR18蛋白水平的下降，與ω-3脂肪酸補充劑相比，RvD2治療對腦梗塞有更好的治療效果，表明RvD2可能是缺血性中風再通治療的替代治療方案之一［19］。在慢性不可預測應激模型中，RvD2對慢性不可預測壓力下的抑郁小鼠產生了快速而持續(xù)的抗抑郁作用［20］。相關研究表明RvD2有望為中樞神經系統(tǒng)疾病領域的治療提供一種新的方向。

RvD2在其他疾病中的作用

1、消化系統(tǒng)疾病

結腸炎大鼠模型中，利用RvD2進行全身治療可顯著改善炎癥性腸病大鼠的疾病活性指數(shù)、減少炎癥細胞浸潤，治療后大鼠體重明顯增加。與其他的治療方法如單克隆抗TNF相比，RvD2對炎癥性腸病等消化系統(tǒng)疾病具有更好的治療效果［21］。

2、呼吸系統(tǒng)疾病

人支氣管炎癥體外模型中，RvD2能夠降低AP-1亞基和p38-MAP激酶的磷酸化水平，進而抑制炎癥支氣管的氣道高反應性，為RvD2在人類氣道炎癥和高反應性模型中的治療作用提供了新依據［22］。

3、心血管系統(tǒng)

對動脈粥樣硬化模型的小鼠給予RvD2治療后，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞向M2型巨噬細胞轉化，刺激平滑肌細胞中的膠原蛋白合成進而延緩動脈粥樣硬化的進展，表明促炎癥消退介質可能是治療動脈炎癥的一種新方法［23］。Zhang等［24］用RvD2治療后肢缺血小鼠，然后對缺血肢體骨骼肌的組織病理學分析，結果顯示位于中央的核具有更多的再生細胞，進一步研究發(fā)現(xiàn)RvD2通過其受體GPR18增強了內皮細胞的遷移，并刺激了動脈重建，提示RvD2可能是一類新型的既可以促進炎癥消退又可以促進動脈生成的一個介質。

4、干眼癥

Botten等［25］研究發(fā)現(xiàn)RvD2可以升高cAMP增加細胞內鈣離子并刺激結膜杯狀細胞的分泌，有助于維持淚膜的黏液層，以維持眼表穩(wěn)態(tài)。RvD2有可能成為治療干眼癥的新方法之一。

5、肥胖癥

通過對肥胖癥小鼠腦室內注射RvD2發(fā)現(xiàn)，模型小鼠葡萄糖耐量提高，下丘腦抗炎細胞因子表達增加，小鼠局部組織炎癥減輕，最終減輕了小鼠的肥胖癥［26］。研究發(fā)現(xiàn)肥胖脂肪組織中存在持續(xù)的炎癥反應，RvD2能通過抑制瘦素、腫瘤壞死因子-a（TNF-a）、白細胞介素（IL）-6和IL-1b等這些在內的促炎性脂肪因子的產生，進而抑制脂肪細胞的粘附及其轉脂肪遷移能力，這個發(fā)現(xiàn)使RvD2成為治療肥胖癥的一種新型方法［27］。

6、燒傷疾病

RvD2可以抑制大鼠燒傷創(chuàng)面繼發(fā)組織壞死并促進再生，突出了炎癥消退在燒傷治療中的潛在治療靶點作用［28］。在小鼠燒傷創(chuàng)面模型中，RvD2對繼發(fā)性血栓形成和壞死具有預防性治療作用［29］。有研究發(fā)現(xiàn)RvD2在皮膚中的合成可以作為上皮傷口閉合的促進劑［29-31］。RvD2對于組織的修復性作用為燒傷疾病治療提供了新的治療思路。

展望

在新型藥物領域，利用RvD2與脂質雙分子層的原子性相互作用這一特性，為RvD2在包封結構上提供了一種可能，這有助于設計治療炎癥性疾病的新型納米囊泡［32］。目前，負載RvD2的納米囊泡成功用于緩解神經炎癥進而用于大鼠腦缺血性疾病的治療［33］。相關研究也已提示RvD2作為腫瘤治療領域及炎癥并發(fā)癥如血管疾病、哮喘、急性肺損傷和結腸炎等領域的重要潛在治療藥物具有良好的應用前景，但其作用機制仍不清楚［34］?？紤]到現(xiàn)有的研究模型與臨床疾病相比存在一定局限性，所以仍有一系列問題需要我們在臨床實際中去研究和解決。