腦小血管病性認(rèn)知障礙血液學(xué)標(biāo)志物的研究進(jìn)展

謝榮基 劉洲 趙斌廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湛江 5400；廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湛江 5400

通信作者：劉洲，Email：liuzhou102@126.com

隨著老齡化逐步攀升，腦血管病認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率也相應(yīng)提高。如今，血管性認(rèn)知障礙（vessel cognitive impairment，VCI）已躍居為排名第2的癡呆病因［1］，其中腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）被公認(rèn)為VCI最常見(jiàn)的原因［2］。腦小血管病認(rèn)知障礙（CSVCI）是血管性癡呆發(fā)展中的一個(gè)早期重要階段，是防治癡呆的關(guān)鍵時(shí)期。目前CSVCI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)需滿(mǎn)足以下要素：證實(shí)存在認(rèn)知功能障礙；證實(shí)存在腦小血管病；確定腦小血管病是引起認(rèn)知功能障礙的主要因素；排除足以解釋記憶或其他認(rèn)知損害的其他影像學(xué)改變或疾病。但是CSVCI患者在早期常無(wú)明顯癥狀，量表評(píng)估常無(wú)明顯異常，亦缺乏相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)綜合判斷。因此，尋找血液學(xué)標(biāo)志物有效評(píng)估及預(yù)防CSVCI具有重要意義。

膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物——血清S100β蛋白

S100 蛋白家族是一組酸性蛋白，主要存在于星型膠質(zhì)細(xì)胞及雪旺細(xì)胞的胞漿中，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞生長(zhǎng)、能量代謝、細(xì)胞間通信、收縮和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。作為一種大小為21 kDa 的同源二聚體形式的腦源性蛋白，S100β 可在外周血中檢測(cè)到，不能自由通過(guò)血腦屏障（BBB）。據(jù)報(bào)道，檢測(cè)S100β 可以顯著反映健康個(gè)體和各種神經(jīng)功能障礙患者的認(rèn)知水平。此外，有研究發(fā)現(xiàn)S100β 與腦缺血、帕金森性認(rèn)知障礙等有關(guān)［3］。Wang 等［4］研究不僅表明CSVD合并非癡呆性血管認(rèn)知障礙（VCIND）患者血清S100β 水平升高，且簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)估顯示，CSVD 合并VCIND 患者的S100β升高與認(rèn)知功能降低有很強(qiáng)的相關(guān)性。S100β 水平作為一種潛在的認(rèn)知功能障礙監(jiān)測(cè)工具，為VCIND 早期干預(yù)提供了一個(gè)靶點(diǎn)。因此，血清S100β 水平可能是預(yù)測(cè)CSVCI 的生化標(biāo)志物。張穎等［5］研究指出，對(duì)照組人群血清S100β水平低于CSVD 患者，認(rèn)知功能正常者低于VCI 患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），說(shuō)明S100β 水平與CSVCI 有關(guān)，S100β 水平與認(rèn)知障礙呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。logistic 回歸分析顯示S100β 是CSVCI 患者M(jìn)oCA 評(píng)分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，S100β 可能是預(yù)測(cè)CSVCI 發(fā)生的標(biāo)志物，在臨床實(shí)踐中可監(jiān)測(cè)患者S100β 水平，早期采取干預(yù)措施，提高患者預(yù)后。

免疫相關(guān)的標(biāo)志物——抗NR2谷氨酸受體抗體（NR2ab）

NR2 肽是谷氨酸NMDA 受體的N 端片段，可被缺血激活的蛋白酶切割而進(jìn)入血流。這些肽片段可能充當(dāng)外來(lái)抗原，異常高的濃度會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)，從而在血液中產(chǎn)生可測(cè)量的自身抗體。據(jù)推測(cè)，高NR2ab 水平與類(lèi)似于過(guò)量谷氨酸的“興奮性毒性”相關(guān)，大腦中不受控制的谷氨酸水平可能會(huì)導(dǎo)致興奮性毒性，損害神經(jīng)元和內(nèi)皮功能，并隨著血管源性水腫的發(fā)展破壞BBB 的完整性。有研究表明血清NR2ab 水平升高是急性局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、慢性腦和脊髓梗死患者急性腦缺血的分子生物標(biāo)志物，并作為亞臨床腦損傷的預(yù)測(cè)因子。Dobrynina 等［6］研究表明，血清NR2ab水平與認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)（P=0.009），且CSVCI 患者的NR2ab 水平顯著高于對(duì)照組（P=0.028、0.017）；在調(diào)整年齡和性別后，NR2ab 水平對(duì)于認(rèn)知障礙的發(fā)展仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.029）；癡呆患者的NR2ab 水平往往更高（P=0.057）。這提示CSVD 早期階段的NR2ab 水平增加，并和CSVCI相關(guān)聯(lián)。

炎癥相關(guān)標(biāo)志物

1、血清白細(xì)胞介素34（IL-34）

IL-34 是一種造血細(xì)胞因子，可作用于神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞，以維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。近年來(lái)，IL-34在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用逐漸受到關(guān)注。研究表明，它的血清水平可能是動(dòng)脈粥樣硬化的重要生物標(biāo)志物。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者血清IL-34 升高，可作為SLE 的診斷標(biāo)志物。此外，IL-34 可用作預(yù)測(cè)糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)潛在炎癥生物標(biāo)志物。IL-34 水平升高與心肌梗死后心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加和預(yù)后不良有關(guān)。Wang等［7］研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血管性癡呆（VaD）患者血清IL-34 水平顯著降低，這可能是VaD患者認(rèn)知障礙的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

2、血漿脂蛋白相關(guān)的磷脂酶A2（Lp-PLA2）、超氧化物歧化酶（SOD）

Lp-PLA2 是心腦血管疾病的酶和促炎標(biāo)志物。Lp-PLA2會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)化氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷血管內(nèi)膜，并加快動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，在缺血性腦卒中有著重要的作用。然而，有研究表明，Lp-PLA2在某些情況下具有抗氧化和抗炎功能。SOD 是一種催化超氧化物自由基轉(zhuǎn)化為過(guò)氧化氫（H2O2）和氧氣的酶，具有強(qiáng)大的抗炎活性。一項(xiàng)針對(duì)人體的最新研究表明，血漿SOD 可能是血管改變的標(biāo)志。其他研究表明，較高水平的Lp-PLA2 與缺血性腦卒中和認(rèn)知障礙有關(guān)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，全身性炎癥介質(zhì)，如SOD和Lp-PLA2，與CSVD 和認(rèn)知障礙有關(guān)。Zhu等［8］研究中表明，Lp-PLA2和SOD可能通過(guò)血管和神經(jīng)炎癥損害而直接參與CSVCI的發(fā)病機(jī)制。輕度或重度認(rèn)知障礙患者Lp-PLA2和SOD 水平低于正常認(rèn)知的患者。重度腦白質(zhì)高信號(hào)（WMH）CSVD患者的Lp-PLA2和SOD水平明顯低于輕度或中度WMH 病變的患者。因此，Lp-PLA2 和SOD 是CSVCI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可被視為預(yù)防CSVCI的治療靶標(biāo)。然而，牛雪芬等［9］研究表明Lp-PLA2 與CSVD 認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。與Zhu 等［8］研究結(jié)果相反，這有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3、單 核 細(xì) 胞 趨 化 蛋 白-11（MCP-1）、正 五 聚 蛋 白3（PTX3）

MCP-1 作為趨化因子成員之一，可通過(guò)多種途徑造成神經(jīng)元損傷，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降［10］。研究發(fā)現(xiàn)，血漿MCP-1 與阿爾茨海默?。ˋD）的發(fā)生和進(jìn)程有關(guān)。血漿MCP-1 水平與AD 和VCI 患者認(rèn)知功能下降及嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián)，MCP-1可作為生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)AD和VCI患者認(rèn)知功能［11］。PTX3是一種急性炎癥蛋白，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，特別是在動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥刺激下，能引起血管內(nèi)皮損傷，可作為一種標(biāo)志物預(yù)測(cè)炎癥持續(xù)存在的時(shí)間［12］。有研究表明，PTX3 更能提示炎性反應(yīng)，對(duì)VCI 預(yù)測(cè)更有效。因此，PTX3 能有效預(yù)測(cè)VCI。研究表明，MCP-1 和PTX3 與CSVCI 及病程有關(guān)，有望成為評(píng)估CSVCI 風(fēng)險(xiǎn)的血液學(xué)標(biāo)志物［13］。因此，對(duì)CSVD 患者的血液中MCP-1和PTX3及時(shí)監(jiān)測(cè)，對(duì)防治VCI具有重要作用。

4、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）

現(xiàn)仍未明白CSVCI的具體發(fā)病機(jī)制，然而，目前部分研究認(rèn)為炎癥細(xì)胞因子誘發(fā)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度激活、氧化應(yīng)激等有關(guān)［14］。TNF-α 和IL-1β 作為重要的炎癥因子，對(duì)CSVD 認(rèn)知障礙有重要影響作用。研究表明血清TNF-α 以及IL-1β 水平均明顯高于對(duì)照組、non-VCI 組（均P＜0.05）；且相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，血清TNF-α 以及IL-1β 水平均與認(rèn)知障礙呈負(fù)相關(guān)，主要表現(xiàn)在執(zhí)行功能、MoCA、注意力、計(jì)算力［15］，提示TNF-α 和IL-1β 可加重CSVCI。它們?cè)贑SVCI的發(fā)生、病程進(jìn)展發(fā)揮著重要作用，但國(guó)內(nèi)外研究對(duì)其機(jī)制仍尚不明確。

5、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）

MMP-9 在腦和BBB 中的病理生理均有重要作用，對(duì)維持神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和BBB 的完整性均至關(guān)重要。MMP-9 是一種具有多種炎性生物活性的酶，在血管重構(gòu)、早期動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈斑塊破裂中起著關(guān)鍵作用。高水平的MMP-9，可以通過(guò)斑塊破損和促進(jìn)血栓形成，從而導(dǎo)致急性缺血性卒中。hs-CRP 也是一種參與動(dòng)脈粥樣硬化、敏感性強(qiáng)的炎癥血液學(xué)標(biāo)志物。趙玲等［16］研究表明，MoCA 與hs-CRP 高度負(fù)相關(guān)（r=-5.739，P＜0.05）；MoCA 與MMP-9 中度負(fù)相關(guān)（r=-3.895，P＜0.05）。CSVCI 程度與MMP-9 及hs-CRP 水平存在相關(guān)性。牛雪芬等［13］研究指出，MMP-9 與CSVCI 及認(rèn)知障礙程度有關(guān)，且為VCI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，早期檢測(cè)CSVD 患者的MMP-9 及hs-CRP 水平，為CSVCI 的早期預(yù)防提供重要的參考價(jià)值。

內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物

1、非對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸（ADMA）

ADMA 是一種對(duì)一氧化氮（NO）合酶有抑制作用的氨基酸，可以抑制NO對(duì)血管舒張和內(nèi)皮功能的影響。有研究發(fā)現(xiàn)，CSVD 患者血漿中ADMA 的水平升高。實(shí)際上，ADMA 水平的升高已被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)心血管疾病的危險(xiǎn)因素。也有證據(jù)表明ADMA 和NO 的調(diào)節(jié)與認(rèn)知功能障礙有關(guān)［17］。ADMA 的增加會(huì)導(dǎo)致NO 下降，從而導(dǎo)致腦血流量減少，白質(zhì)纖維水腫和脫髓鞘，并產(chǎn)生β-淀粉樣蛋白前體蛋白，最終導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶障礙。Gao 等［18］研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，孤立腔隙性梗死（ILI）病變患者ADMA 水平顯著升高，與多發(fā)性腔隙性梗死（MLI）患者相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué) 意 義［（13.59±15.22）μmol∕L 比（7.18±10.14）μmol∕L，P＜0.05］；與腦萎縮性白質(zhì)疏松癥（LACA）患者相比，腦白質(zhì)疏松癥（LA）病變患者ADMA 顯著降低［（6.87±11.12）μmol∕L比（9.70±13.00）μmol∕L，P＜0.05］；亞組分析顯示，LA 病變患者ADMA水平與MoCA評(píng)分顯著相關(guān)（P＜0.05）；研究結(jié)果表明，認(rèn)知功能受到SVD 的LA 和LACA 的影響更大。進(jìn)一步的研究將有助于發(fā)現(xiàn)ADMA 對(duì)SVD 的發(fā)病機(jī)制，并可能有助于確定LA 引起的嚴(yán)重認(rèn)知功能下降的因素。因此，ADMA 可能是潛在的治療靶標(biāo)，在水平升高的患者中抑制或阻斷其病理作用可能有助于最大程度地降低認(rèn)知障礙。

2、血清色素上皮衍生因子（PEDF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）

PEDF 具有調(diào)節(jié)血管通透性、抗炎和抗氧化作用，而VEGF是已知的促進(jìn)血管生成最強(qiáng)的因子之一，亦有很強(qiáng)的血管通透誘導(dǎo)作用，二者均對(duì)血管內(nèi)皮功能及BBB 通透性產(chǎn)生重要影響［19-20］。郭霞等［21］研究表明：血清VEGF濃度升高是CSVCI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清PEDF 是CSVD 患者認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立保護(hù)因素，血清VEGF 濃度預(yù)測(cè)CSVCI 的曲線(xiàn)下面積為0.733（95%CI0.669～0.796，P＜0.001），最佳截?cái)嘀禐?28.61 ng∕L，靈敏度為0.800，特異度為0.617；血清PEDF濃度預(yù)測(cè)CSVD認(rèn)知障礙的曲線(xiàn)下面積為0.747（95%CI0.683～0.811，P＜0.001），最佳截?cái)嘀禐?00.95 μg∕L，靈敏度為0.901，特異度為0.563；二者聯(lián)合預(yù)測(cè)CSVCI的曲線(xiàn)下面積為0.769（95%CI0.705～0.832，P＜0.001），靈敏度為0.911，特異度為0.612；均具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

3、NO、內(nèi)皮素-1（ET-1）

NO 是一種體內(nèi)可調(diào)節(jié)血管源性舒張最關(guān)鍵的因子，具有多種作用（擴(kuò)張血管、抑制炎癥、血小板聚集等）［22-23］。因此，當(dāng)NO 代謝障礙時(shí)，血管收縮更強(qiáng)，因而使血壓升高，而高血壓病已公認(rèn)為CSVCI 的危險(xiǎn)因素［24］。ET-1 是一種作用時(shí)間最長(zhǎng)、作用最強(qiáng)烈的收縮因子，多種中樞神經(jīng)細(xì)胞均能合成ET-1，其受體廣泛分布于腦血管，其對(duì)腦血管具有廣泛的病理生理作用［25］。高濃度ET-1 可對(duì)皮層下小血管產(chǎn)生強(qiáng)烈持久的收縮作用。王雅楠等［26］研究表明，CSVD患者血清NO、ET-1 與VCI 程度密切相關(guān)，其中NO 為保護(hù)性因素，ET-1 為危險(xiǎn)因素，在認(rèn)知障礙的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中可能發(fā)揮一定的作用，為早期識(shí)別和預(yù)防CSVCI 提供參考依據(jù)。

激素相關(guān)標(biāo)志物

1、血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）

IGF-1 廣泛表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，參與生長(zhǎng)、發(fā)育、壽命和衰老等。有證據(jù)表明，IGF-1 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著至關(guān)重要的作用。它可以通過(guò)抑制神經(jīng)元凋亡、降低Ab 蛋白的神經(jīng)毒性、抑制tau 蛋白的過(guò)度磷酸化、保護(hù)膽堿能神經(jīng)等作用來(lái)降低糖尿病患者認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)報(bào)道，IGF-1 有修復(fù)細(xì)胞、減輕腦缺血缺氧損傷、降低神經(jīng)毒性、抑制鈣穩(wěn)態(tài)破壞、改善胰島素抵抗和高血糖作用。有研究表明，較低的IGF-1 濃度與較高的癡呆風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［27］。Kang等［28］研究發(fā)現(xiàn)，與沒(méi)有認(rèn)知障礙的患者相比，患有CSVCI的患者的IGF-1 水平顯著降低；還觀察到IGF-1 和MoCA 之間存在顯著相關(guān)性，表明血清IGF-1 水平的降低是CSVCI 的危險(xiǎn)因素。IGF-1 可能通過(guò)特定的信號(hào)通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，從而改善認(rèn)知功能。據(jù)報(bào)道，生長(zhǎng)激素（GH）和GH∕IGF-1軸的活性下降會(huì)降低IGF-1濃度并降低IGF-1 信號(hào)通路的功能，從而導(dǎo)致人類(lèi)和動(dòng)物出現(xiàn)認(rèn)知障礙老化模型。綜上所述，低水平的血清IGF-1 與CSVCI 密切相關(guān)，可能作為CSVCI風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物。

2、甘油三酯-葡萄糖指數(shù)（TyG指數(shù)）

胰島素抵抗為外周組織對(duì)胰島素敏感性降低導(dǎo)致的一種病理狀態(tài)。胰島素抵抗促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，促進(jìn)血管收縮，導(dǎo)致血壓升高、腦灌注減少，腦組織缺血缺氧，從而增加CSVD 患者VCI 的風(fēng)險(xiǎn)。TyG 指數(shù)被認(rèn)為是反映胰島素抵抗簡(jiǎn)單、可靠的指標(biāo)［29］。有研究表明，胰島素抵抗與CSVCI密切相關(guān)［30-31］。郭嘯鳴等［32］研究表明：VCI組患者TyG 指數(shù)較高，TyG 指數(shù)≥8.78 時(shí)，對(duì)CSVD 患者VCI 有中等預(yù)測(cè)價(jià)值；且TyG 指數(shù)與≥60 歲CSVD 患者發(fā)生VCI 的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，表明胰島素抵抗促進(jìn)了CSVD 患者VCI 的發(fā)生、發(fā)展。因此，TyG 指數(shù)對(duì)CSVD 患者VCI 的早期篩查有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。Jiang等［33］研究中將TyG指數(shù)作為一種新的胰島素抵抗標(biāo)志物，可以代表外周組織的胰島素敏感性；結(jié)果表明，TyG 指數(shù)與CSVCI 密切相關(guān)，可能代表CSVD 的臨床治療靶點(diǎn)。因此，TyG指數(shù)可能具有預(yù)測(cè)CSVCI的重要價(jià)值。

3、血清Klotho蛋白、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF23）

Klotho 蛋白是一種最新發(fā)現(xiàn)的由Klotho 基因表達(dá)的蛋白質(zhì)。有研究證實(shí)，小鼠體內(nèi)Klotho 基因過(guò)表達(dá)可延長(zhǎng)壽命［34］。有研究發(fā)現(xiàn)，敲除Klotho基因的小鼠在學(xué)習(xí)和記憶方面表現(xiàn)出困難，海馬突觸數(shù)量減少、軸突運(yùn)輸受阻并出現(xiàn)海馬神經(jīng)退化［35］。FGF23為一種磷脂激素，可促進(jìn)腎磷酸鹽排泄和抑制骨化三醇的合成。既往研究發(fā)現(xiàn)，Klotho∕FGF23軸可能是慢性腎臟?。╟hronic kidney diseases，CKD）和心血管疾?。╟ardiovascular diseases，CVD）的血清標(biāo)志物，并且有可能是引起CKD、CVD 病情進(jìn)展的致病因素［36］。劉平國(guó)等［37］研究表明：CSVD 患者血清Klotho 蛋白水平明顯降低，隨著CSVD患者病情加重，血清Klotho 蛋白水平呈明顯下降趨勢(shì)，且伴認(rèn)知功能障礙患者血清Klotho 蛋白水平明顯低于無(wú)認(rèn)知功能障礙患者，表明血清Klotho蛋白水平可能與CSVD 患者病情發(fā)生發(fā)展有關(guān)，高水平血清Klotho蛋白可能對(duì)CSVD 患者認(rèn)知功能起保護(hù)作用。因此，隨著CSVD 患者病情加重，患者血清Klotho 水平逐漸降低，F(xiàn)GF23 水平逐漸升高，與患者認(rèn)知功能障礙有關(guān)。因此，檢測(cè)血清Klotho、FGF23 水平對(duì)評(píng)估CSVD患者病情進(jìn)展有一定意義，值得進(jìn)一步研究。

腦脊液生物標(biāo)志物

1、神經(jīng)絲輕鏈（NfL）

NfL是神經(jīng)軸突細(xì)胞骨架的一個(gè)組成部分，它參與軸突徑向生長(zhǎng)、神經(jīng)軸突穩(wěn)定性以及電導(dǎo)率等生理過(guò)程。已知，神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的病理過(guò)程會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)軸突損傷和NfL 主要釋放到腦脊液中，外周血中NfL 含量極少。因此，腦脊液的NfL 測(cè)量作為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的標(biāo)志物越來(lái)越成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。最近，腦脊液中NfL 已被證明可作為各種神經(jīng)血管疾病預(yù)測(cè)和預(yù)后的潛在標(biāo)志物。Peters 等［38］研究發(fā)現(xiàn)腦脊液NfL 水平與CSVD 患者未來(lái)的認(rèn)知障礙相關(guān)，隨著基線(xiàn)NfL 水平的升高，患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，NfL 被證明可以預(yù)測(cè)5 年內(nèi)CSVD 患者認(rèn)知能力下降和癡呆風(fēng)險(xiǎn)［39］。因此，NfL 對(duì)CSVCI 判斷及發(fā)展具有潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值。總之，NfL 可預(yù)測(cè)與小血管疾病相關(guān)的癡呆風(fēng)險(xiǎn)，從而對(duì)CSVCI患者進(jìn)行早期預(yù)防有重要價(jià)值。

2、血漿tau蛋白、β-淀粉樣蛋白（Aβ）

tau 蛋白是神經(jīng)細(xì)胞骨架的重要組成成分，參與微管形成，在神經(jīng)細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞遷移和神經(jīng)突觸形成過(guò)程中起重要作用。Tau蛋白在神經(jīng)細(xì)胞中分布十分豐富，當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí)，tau 蛋白大量從神經(jīng)細(xì)胞中釋放出來(lái)，進(jìn)入腦脊液中。Aβ 產(chǎn)生于大腦，生理下Aβ 表達(dá)量很少，對(duì)未成熟和未分化的神經(jīng)元具有一定營(yíng)養(yǎng)作用。但AD 患者大腦中，Aβ 表達(dá)明顯上調(diào)，可發(fā)生嚴(yán)重和廣泛沉積，并引起氧化應(yīng)激、細(xì)胞自噬和凋亡，對(duì)已分化和成熟神經(jīng)元具有顯著毒性作用。近年來(lái)，有報(bào)道提出將生物標(biāo)志物Aβ、tau蛋白和神經(jīng)變性作為新的AD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，并強(qiáng)調(diào)以Aβ 陽(yáng)性為首選必要條件，只要腦內(nèi)Aβ 陽(yáng)性，不管是認(rèn)知功能處于何種狀態(tài)，正常、輕度認(rèn)知障礙還是癡呆患者均需歸屬于AD 的疾病譜系［40-41］。Liu 等［42］研究對(duì)Aβ40 和Aβ42 探索發(fā)現(xiàn)，有VCI 的CSVD 患者的血清Aβ42 水平高于沒(méi)有VCI 的CSVD 患者，而Aβ40 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。此外，多因素分析表明，CSVD 患者的血清Aβ42水平與VCI獨(dú)立相關(guān)。Jang 等［43］研究結(jié)果指出，AT（Aβ∕tau）分類(lèi)系統(tǒng)成功地對(duì)皮層下血管認(rèn)知障礙（SVCI）患者進(jìn)行了描述，發(fā)現(xiàn)A+獨(dú)立影響腦小血管疾病認(rèn)知障礙；與A-SVCI 患者相比，A+T-SVCI 患者的認(rèn)知衰退更嚴(yán)重；A+T+SVCI 患者也顯示出比A+T-SVCI 患者更大的認(rèn)知能力下降；而且A+T-SVCI患者的海馬體積（HV）下降要比A-SVCI 患者的陡峭，而兩組之間的皮層變薄差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與A+T-SVCI 患者相比，A+T+SVCI 患者的整體皮層變薄更大，而兩組的HV 下降差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這表明AT系統(tǒng)可能在臨床診斷SVCI的研究框架中有用。

其他血液學(xué)標(biāo)志物

既往研究表明，脂蛋白a（Lpa）、纖維蛋白原（FIB）、D 二聚體（D-D）與CSVD認(rèn)知障礙存在相關(guān)性，與認(rèn)知障礙存在正相關(guān)性［44］。研究得出，腦小血管病患者血尿酸（UA）、血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平明顯升高，與認(rèn)知功能障礙可能相關(guān)［45］，Wang 等［46］研究結(jié)果也有相關(guān)報(bào)道。研究得出，缺血性CSVD 患者血清堿性磷酸酶（ALP）及胱抑素C（CysC）水平顯著升高，并與患者認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)［47］。

結(jié) 語(yǔ)

目前社會(huì)老齡化日益嚴(yán)重，CSVCI 的發(fā)病率面臨著前所未有的挑戰(zhàn)，采取相應(yīng)措施對(duì)其早期干預(yù)不僅對(duì)減輕患者及家庭負(fù)擔(dān)，對(duì)社會(huì)和國(guó)家經(jīng)濟(jì)投入有著非常重要的意義。CSVCI 雖無(wú)法治愈，但可進(jìn)行早期預(yù)防。對(duì)其血液學(xué)標(biāo)志物的探索，預(yù)測(cè)CSVCI 發(fā)生和研究相關(guān)的發(fā)病機(jī)制將變得有跡可循，并可聯(lián)合神經(jīng)影像、神經(jīng)量表評(píng)估進(jìn)一步提高CSVCI 診斷的靈敏度和特異度。在這篇綜述中，筆者總結(jié)了近10年CSVCI的血液學(xué)標(biāo)志物及在CSVCI的早期預(yù)測(cè)價(jià)值。

但是，CSVCI 的血液學(xué)標(biāo)志物與其他血管性認(rèn)知障礙血液學(xué)標(biāo)志物既有相同點(diǎn)，又有不同點(diǎn)。如Aβ［48-49］及S100β［50］既是CSVCI血液學(xué)標(biāo)志物，又是腦出血后認(rèn)知障礙的重要標(biāo)志物。而血清鐵蛋白（FS）水平與神經(jīng)功能相關(guān)指標(biāo)如神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）在腦出血患者中出現(xiàn)［51］。血清MMP-2 水平可能是預(yù)測(cè)腦淀粉樣血管病的腦內(nèi)出血（CAA-ICH）患者認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物，而在CSVCI 患者暫未發(fā)現(xiàn)。因此，血液學(xué)標(biāo)記物對(duì)CSVCI 的作用和意義還存在爭(zhēng)議，這需要進(jìn)一步研究證實(shí)。