炭藥納米類成分的藥理作用研究進(jìn)展

趙玉升，屈會(huì)化，趙 琰*

炭藥納米類成分的藥理作用研究進(jìn)展

趙玉升1，屈會(huì)化2，趙 琰1*

1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 100029 2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，北京 100029

炭藥納米類成分是近年來在炭藥中新發(fā)現(xiàn)的一種新成分，是一種具有多方面藥理作用的納米級(jí)別的物質(zhì)。炭藥納米類成分的發(fā)現(xiàn)得到了眾多學(xué)者的關(guān)注和推崇，通過查閱國內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，炭藥納米類成分具有止血、抗炎、鎮(zhèn)痛、降血糖、抗凍傷、保肝、保腎、止瀉、抗焦慮、抗菌、抗病毒等多方面的藥理活性。對(duì)炭藥納米類成分相關(guān)藥理作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為炭藥的臨床應(yīng)用提供有價(jià)值的參考。

炭藥；納米類成分；止血；鎮(zhèn)痛；抗炎；降血糖；抗病毒

炭藥是不同來源中藥經(jīng)過類似的高溫炭化后形成的一類具有廣泛藥理作用的特色中藥，是一類極具特色的中藥炮制品。目前沿用的炭藥尚有70余種[1]，其在臨床上的確切療效是傳承至今的根本動(dòng)力[2-3]。對(duì)于炭藥的物質(zhì)基礎(chǔ)研究在近幾年有了新的突破，有眾多學(xué)者從納米材料學(xué)的角度出發(fā)在炭藥中提取分離出一種納米類新成分[4]。這種納米類成分是一種以碳為骨架結(jié)構(gòu)且尺寸小于10 nm的納米物質(zhì)，這與納米材料學(xué)中的碳量子點(diǎn)的結(jié)構(gòu)性質(zhì)相似[5-6]。這類成分的發(fā)現(xiàn)對(duì)于炭藥的物質(zhì)基礎(chǔ)研究是一次創(chuàng)新突破，不再局限于原有小分子化合物是藥效活性成分的思維束縛，從新的角度去解答炭藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的科學(xué)難題。

高溫炭化是炭藥的關(guān)鍵制備工藝之一，不同的工藝參數(shù)改變了原藥材中化合物的化學(xué)鍵分裂方式，進(jìn)而導(dǎo)致所形成的炭藥納米類成分的粒子大小、晶體結(jié)構(gòu)和生物活性等性質(zhì)的變化[7-8]。近年來，隨著對(duì)炭藥納米類成分藥理作用的研究不斷深入，其止血、抗炎、鎮(zhèn)痛、降血糖、抗凍傷、保肝、保腎、止瀉、抗焦慮、抗菌、抗病毒等藥理活性得到證實(shí)，本文對(duì)炭藥納米類成分的藥理作用進(jìn)行綜述。

1 止血作用

肝臟出血、斷尾出血等創(chuàng)傷性出血模型以及蛇毒致體內(nèi)出血模型是用來研究臨床出血性疾病比較合適的動(dòng)物模型[9]，對(duì)于止血藥物的研發(fā)有直觀的觀察效果。從荊芥炭[10]、荊芥穗炭[11]、燈芯草炭[12]、蒲黃炭[13]、卷柏炭[14]、小薊炭[15]、大薊炭[16]、黃柏炭[17]、荷葉炭[18]、黃芩炭[19]、貫眾炭[20]等炭藥中提取的納米類成分均能顯著縮短創(chuàng)傷出血性動(dòng)物模型的出血時(shí)間，有顯著的止血效果。并有學(xué)者在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步利用蛇毒致小鼠體內(nèi)出血模型來證明燈芯草炭納米類成分有一定的止血作用[12]。

凝血與抗凝血系統(tǒng)、纖溶與抗纖溶系統(tǒng)一直被認(rèn)為是血液中存在的一種動(dòng)態(tài)平衡系統(tǒng)，一旦這種平衡遭到破壞，將會(huì)出現(xiàn)出血性相關(guān)疾病[21]。其中，止血過程涉及促進(jìn)血管收縮、激活凝血系統(tǒng)、抑制纖溶系統(tǒng)活性以及促進(jìn)血小板聚集等方面[22]。目前，對(duì)于炭藥納米類成分止血機(jī)制的研究集中在檢測凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）以及血小板數(shù)目（platelets，PLT）的變化[23]。對(duì)于已知的炭藥納米類成分發(fā)揮止血作用的機(jī)制有一個(gè)共同趨勢，即激活纖維蛋白原系統(tǒng)和促進(jìn)血小板聚集來發(fā)揮止血作用。但總體作用上又并不完全一致，其中，荊芥炭、燈芯草炭、卷柏炭、小薊炭中的納米類成分能夠降低PT值，說明能夠刺激外源性凝血途徑而發(fā)揮止血作用；蒲黃炭、血余炭中的納米類成分能夠降低APTT值，說明能夠刺激內(nèi)源性凝血途徑和激活纖維蛋白原系統(tǒng)而發(fā)揮止血作用；荊芥穗炭、大薊炭、黃柏炭、貫眾炭中的納米類成分對(duì)于APTT、TT值都沒有明顯影響，這可能與不同來源制備的炭藥納米類成分自身性質(zhì)有關(guān)，如表面電荷性質(zhì)、基團(tuán)種類等。

2 抗炎作用

炎癥反應(yīng)參與眾多疾病的發(fā)生發(fā)展，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-6經(jīng)常作為急性炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵細(xì)胞因子，上調(diào)次生效應(yīng)細(xì)胞的激活，并參與許多復(fù)雜的免疫相互作用和信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[24]。研究表明，炭藥納米類成分具有良好的抗炎活性，其主要是通過參與調(diào)控核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）相關(guān)信號(hào)通路、減少促炎細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生實(shí)現(xiàn)。

2.1 抑制炎癥反應(yīng)

二甲苯致小鼠耳腫脹、醋酸致小鼠血管通透性和脂多糖致小鼠膿毒癥等模型是用于評(píng)估候選藥物抗炎潛力的經(jīng)典動(dòng)物模型[25-27]。研究結(jié)果表明，桑蠶蠶繭炭[28]、機(jī)油人發(fā)炭[29]、黃芩炭[30]和金銀花炭[31]中的納米類成分都能夠表現(xiàn)出很好的抗炎效果。桑蠶繭炭納米類成分在脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥模型小鼠的病理上表現(xiàn)出保護(hù)作用，可顯著降低TNF-α和IL-6的水平，且呈劑量相關(guān)性[28]。從脂多糖誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)通常伴有發(fā)熱或體溫過低的角度出發(fā)，金銀花炭納米類成分能夠一定程度上降低血清中TNF-α、IL-1β和IL-6的水平并能調(diào)節(jié)機(jī)體的體溫異常，其機(jī)制可能是進(jìn)一步阻斷前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的產(chǎn)生來控制體溫升高，或減少作為內(nèi)源性致冷因素TNF-α的產(chǎn)生來緩解低溫癥狀，起到了對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的體溫過低或發(fā)熱癥狀的雙向調(diào)節(jié)作用。也有學(xué)者從細(xì)胞的水平出發(fā)，發(fā)現(xiàn)黃芩炭納米類成分能夠改善受C48/80刺激的大鼠嗜堿性粒細(xì)胞性白血病RBL-2H3細(xì)胞脫顆粒狀態(tài)，其抗炎機(jī)制可能與其抑制機(jī)體肥大細(xì)胞功能活化、降低組胺以及炎癥因子等相關(guān)介質(zhì)的釋放有關(guān)[32-33]。可見，炭藥納米類成分在治療血管內(nèi)皮屏障滲漏、細(xì)胞因子釋放等炎癥相關(guān)疾病上的獨(dú)特優(yōu)勢，使其作為抗炎藥物有重要的應(yīng)用前景。

2.2 治療胃潰瘍疾病

甘草炭納米類成分能夠改善酒精對(duì)小鼠胃黏膜以及組織所造成的損害，其保護(hù)機(jī)制可能與降低機(jī)體丙二醛（malondialdehyde，MDA）、一氧化氮的含量以及升高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性有關(guān)[34]?？鄥⑻考{米類成分對(duì)酒精致大鼠急性胃潰瘍模型具有一定的保護(hù)作用，其機(jī)制可能是一方面通過降低NF-κB水平以及炎癥細(xì)胞因子（TNF-α和IL-6）的濃度來抑制胃組織的炎癥反應(yīng)，另一方面通過提高過氧化氫酶、SOD、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽的活性水平以及降低MDA、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的含量來緩解酒精所誘導(dǎo)機(jī)體氧化應(yīng)激水平升高的癥狀[35]。白術(shù)炭納米類成分在酒精致大鼠胃潰瘍模型、應(yīng)激性胃潰瘍大鼠模型以及吲哚美辛所致小鼠胃潰瘍模型等多種胃潰瘍模型中都表現(xiàn)出一定的抗胃潰瘍作用，其作用機(jī)制初步證明與降低機(jī)體的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激水平以及提高機(jī)體的PGE2含量有關(guān)[36]。此外，該納米類成分還能夠?qū)凭砸约皯?yīng)激性胃潰瘍模型中腸道菌群的結(jié)構(gòu)組成具有一定的調(diào)節(jié)作用。綜上所述，炭藥納米類成分在治療胃潰瘍疾病的內(nèi)在機(jī)制主要與調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路和改善活性氧（reactive oxygen species，ROS）系統(tǒng)的抗炎和抗氧化作用有關(guān)。

2.3 治療痛風(fēng)

痛風(fēng)是一種炎癥性關(guān)節(jié)炎，由于正常嘌呤代謝出現(xiàn)障礙而導(dǎo)致尿酸水平升高導(dǎo)致尿酸單鈉晶體沉積[37]。由于黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XOD）是催化次黃嘌呤氧化為黃嘌呤的關(guān)鍵酶，而黃嘌呤與過量的尿酸產(chǎn)生密切相關(guān)[38-39]。高尿酸血癥是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的生化基礎(chǔ)，因此有不少學(xué)者利用高尿酸血癥和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型來研究藥物的抗痛風(fēng)活性[40-41]。有研究報(bào)道了葛根炭[42]和枳實(shí)炭[43]中的納米類成分能夠降低模型大鼠的尿酸水平和減輕關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，緩解關(guān)節(jié)腫脹程度。葛根炭和枳實(shí)炭中的納米類成分能夠通過抑制XOD活性來降低尿酸水平，并且通過體外實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步驗(yàn)證其具有抑制XOD活性的能力，推測可能與納米類成分影響酶的催化位點(diǎn)有關(guān)。枳實(shí)炭納米類成分也可通過降低尿酸單鈉晶體誘導(dǎo)炎癥大鼠的IL-1β和TNF-α水平改善炎癥反應(yīng)?，F(xiàn)有的研究僅是初步評(píng)價(jià)炭藥納米類成分抗高尿酸血癥和抗炎作用，其發(fā)揮藥效的更深一步的作用機(jī)制和生物活性仍有待進(jìn)一步研究?？梢钥闯?，炭藥納米類成分目前所表現(xiàn)出的抗高尿酸活性，使其有望成為臨床預(yù)防和治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的一種有效藥物，有助于開發(fā)痛風(fēng)和高尿酸血癥的潛在新治療策略。

3 鎮(zhèn)痛作用

熱刺激模型和化學(xué)刺激模型通常用來初步評(píng)價(jià)藥物的鎮(zhèn)痛效果[44]。在小鼠熱浴甩尾實(shí)驗(yàn)和小鼠熱板實(shí)驗(yàn)中，伏龍肝納米類成分[45]能夠一定程度上提高熱刺激方法所致小鼠疼痛的痛閾值。姜炭[46]和地榆炭[47]中的納米類成分一方面能夠提高小鼠對(duì)熱刺激所致疼痛的忍耐時(shí)間，另一方面也能降低醋酸等化學(xué)成分所導(dǎo)致的扭體次數(shù)，不同方面的致痛模型也側(cè)面反映出了納米類成分具有很好的鎮(zhèn)痛效果。

內(nèi)源性阿片肽對(duì)于機(jī)體控制疼痛不可或缺[48]。當(dāng)機(jī)體受到疼痛刺激后會(huì)釋放多種內(nèi)源性阿片肽，與相應(yīng)受體結(jié)合后產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，其中以腦啡肽與β-內(nèi)啡肽為主[49]。疼痛控制涉及到各種調(diào)節(jié)系統(tǒng)之間的相互作用，不僅包括內(nèi)源性阿片肽，機(jī)體也會(huì)釋放5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、PGE2、緩激肽等與疼痛控制系統(tǒng)有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)[50]。姜炭納米類成分在熱刺激鎮(zhèn)痛過程中對(duì)內(nèi)源性阿片肽水平有顯著的影響，能夠提高小鼠血清中腦啡肽（enkephalin，ENK）和β-內(nèi)啡肽的含量，另外還能提高小鼠腦組織中ENK的水平，這表明大腦阿片肽系統(tǒng)的調(diào)節(jié)參與了姜炭納米類成分誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛。5-HT是一種在周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，在疼痛信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制中起復(fù)雜的調(diào)節(jié)作用[51-52]。在姜炭納米類成分的鎮(zhèn)痛機(jī)制中發(fā)現(xiàn)其能夠提高大腦中5-HT的水平并降低血清中5-HT的水平，表明姜炭納米類成分治療引起的5-HT在中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)周圍細(xì)胞的雙重調(diào)控作用可能與不同5-HT受體亞型的激活有關(guān)[53]。除此之外，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)地榆炭納米類成分的鎮(zhèn)痛作用可能與降低PGE2和緩激肽等物質(zhì)有關(guān)。對(duì)于炭藥納米類成分鎮(zhèn)痛作用機(jī)制的探索目前僅涉及到阿片肽以及5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)水平上的研究，仍需進(jìn)一步深入到分子水平上的系統(tǒng)研究。

4 降血糖作用

小鼠ip葡萄糖高血糖模型經(jīng)常用來研究藥物的降血糖生物活性。有研究發(fā)現(xiàn)麥芽炭[54]、焦三仙炭[55]、山楂炭[56]中的納米類成分具有調(diào)節(jié)血糖的作用，并且進(jìn)一步研究其對(duì)不同劑量葡萄糖的降糖作用，發(fā)現(xiàn)這三者納米類成分均可在90～120 min后將血糖調(diào)節(jié)至正常水平，并且不會(huì)引起低血糖。這些研究結(jié)果表明麥芽炭、焦三仙和山楂炭納米類成分具有作為降糖藥物的潛在價(jià)值。

目前對(duì)于納米類成分的降糖機(jī)制主要是從對(duì)糖消化和與血糖水平相關(guān)的雙糖酶（蔗糖酶和麥芽糖酶）催化活性方面進(jìn)行研究。麥芽炭納米類成分[54]能夠抑制α-葡萄糖苷酶的活性，進(jìn)而削弱α-葡萄糖苷酶與雙糖等糖類的結(jié)合能力，緩解了其將糖類分解為葡萄糖的速度。山楂炭納米類成分對(duì)小鼠小腸部分的蔗糖酶和麥芽糖酶有顯著的抑制作用，實(shí)驗(yàn)過程中測得蔗糖酶的半抑制濃度（median inhibition concentration，IC50）值為0.73 mg/mL，麥芽糖酶的IC50值為0.26 mg/mL，說明小劑量的山楂炭納米類成分就可以見效，且對(duì)麥芽糖酶的抑制作用更強(qiáng)[56]。山楂炭納米類成分對(duì)蔗糖酶和麥芽糖酶的抑制模式可能是部分非競爭性類型，非競爭性抑制劑與酶/底物復(fù)合物結(jié)合并影響酶/底物復(fù)合物的分解以形成產(chǎn)品[57]。當(dāng)酶/底物復(fù)合物分解為產(chǎn)物時(shí)，部分非競爭性抑制劑被認(rèn)為從酶中釋放出來。這可能與納米類成分的自身性質(zhì)有關(guān)，從而導(dǎo)致了它們與酶的不同相互作用。

5 抗凍傷作用

有學(xué)者采用小鼠冰水浴實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，模擬復(fù)凍復(fù)溫循環(huán)，研究艾葉炭納米類成分對(duì)小鼠抗凍傷能力的影響，結(jié)果證明了給予艾葉炭納米類成分治療組小鼠的僵硬度得到明顯的改善[58]。在多次冰水浴模擬復(fù)凍復(fù)溫循環(huán)的實(shí)驗(yàn)中，艾葉炭納米類成分能有效減少因寒冷引起的組織損傷和耳凍傷，顯示出提高機(jī)體對(duì)凍傷的耐受性，降低凍傷引起的機(jī)體僵硬度的能力，其機(jī)制一方面可能是通過降低IL-1β和TNF-α的濃度，另一方面可能是降低凍傷引起的血糖升高，為機(jī)體在凍傷條件下提供能量。這為研究艾葉炭活性成分提供了新的策略，為治療凍傷等寒癥提供了新的思路。

6 保肝作用

蛇毒致小鼠急性肝損傷模型和四氯化碳致小鼠急性肝損傷模型是用來評(píng)價(jià)藥物保肝作用的經(jīng)典模型。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)燈芯草炭納米類成分[12]能夠?qū)σ种粕叨緦?dǎo)致的肝損傷，貫眾炭[59]、白芍炭[60]和王不留行炭[61]中的納米類成分對(duì)四氯化碳、酒精等化學(xué)試劑引起的肝損傷起到保護(hù)作用，可以明顯觀察到經(jīng)過納米類成分治療的小鼠肝臟受損狀態(tài)得到明顯改善，組織結(jié)構(gòu)也得到一定程度上的恢復(fù)。

氧化應(yīng)激是機(jī)體抗氧化系統(tǒng)的失調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化能力與活性氧形成失衡的狀態(tài)，是急性肝損傷中炎癥反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制之一[62-63]。已有學(xué)者從肝功能指標(biāo)和氧化應(yīng)激水平的角度去解讀納米類成分保護(hù)肝臟的可能機(jī)制，在燈芯草炭納米類成分保護(hù)蛇毒致肝損傷的過程中能夠抑制蛇毒引起的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartic transaminase，AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）和直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）水平的升高；貫眾炭和白芍炭中的納米類成分能夠改善四氯化碳引起的ALT、AST、TBA和TBIL的異常狀況，王不留行炭中的納米類成分能夠降低酒精誘導(dǎo)的ALT、AST、TBA和ALP的異常含量；同時(shí)，均能降低MDA水平，提高SOD水平，其作用機(jī)制可能與提高機(jī)體清除氧自由基的能力，防止肝細(xì)胞脂質(zhì)過氧化有關(guān)。

7 保腎作用

據(jù)報(bào)道[64-65]，蛇毒可能直接通過腎毒性成分或通過激活或調(diào)節(jié)免疫和炎癥介質(zhì)危害腎臟生理，涉及相關(guān)生物醫(yī)學(xué)指標(biāo)包括血清肌酐（serum creatinine，SCR）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、尿蛋白定量（urine total protein，UTP）、微蛋白尿（microproteinuria，MALB）、IL-1β、IL-10、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）和PLT等。黃柏炭納米類成分對(duì)蛇毒對(duì)小鼠腎臟的直接細(xì)胞毒性反應(yīng)和炎癥反應(yīng)有很大的改善程度，一方面能夠抑制蛇毒導(dǎo)致的SCR、BUN、UTP和MALB水平的升高并促進(jìn)PLT的恢復(fù)，一定程度上能夠改善蛇毒誘導(dǎo)的與腎臟功能障礙相關(guān)的尿、血清生化指標(biāo)異常及PLT的減少等癥狀；另一方面能夠降低蛇毒引起的IL-1β、IL-10和MCP-1等相關(guān)炎癥指標(biāo)含量的升高，提示該納米類成分也可能通過抑制腎臟炎癥反應(yīng)發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。結(jié)果表明，黃柏炭納米類成分作為一種輔助藥物治療蛇毒所致的急性腎損傷疾病方面有潛在的應(yīng)用前景。

8 止瀉作用

有學(xué)者以腹瀉指數(shù)、腹瀉潛伏期以及腸道傳輸功能為指標(biāo)來研究大黃炭和石榴皮炭中的納米類成分對(duì)腹瀉模型小鼠的治療作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大黃炭和石榴皮炭中的納米類成分均具有顯著抑制腹瀉程度的效果，這為炭藥納米類成分在止瀉領(lǐng)域的藥物研發(fā)提供了很好的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)[66-67]。但目前對(duì)于納米類成分的止瀉作用研究僅集中在效果評(píng)價(jià)上，深層次的機(jī)制研究仍有待進(jìn)一步探索說明。

9 抗焦慮作用

曠場實(shí)驗(yàn)和高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)常用來研究藥物的抗焦慮作用。血余炭[68]和草木灰（煙葉炭）[69]中的納米類成分可以增加小鼠在曠場中心區(qū)的滯留時(shí)間、降低其平均速度并縮短其活性的總距離，也可以增加其在高架迷宮開放臂中滯留的總時(shí)間、提高其在開放臂中滯留時(shí)間與總滯留時(shí)間之間的比值，表現(xiàn)出了一定的抗焦慮效果。中樞神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)元廣泛分布于不同腦區(qū)和核區(qū)，參與情緒調(diào)節(jié)。突觸間隙中5-HT、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺（dopamine，DA）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、谷氨酸（glutamic acid，Glu）的變化與焦慮障礙的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，當(dāng)各種原因?qū)е峦挥|間隙的神經(jīng)遞質(zhì)水平異常，并導(dǎo)致遞質(zhì)傳遞功能障礙時(shí)，機(jī)體表現(xiàn)出焦慮癥狀，并且急性應(yīng)激會(huì)觸發(fā)促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）和皮質(zhì)酮（corticosterone，CORT）的釋放[70-71]。因此，研究這一系統(tǒng)的潛在藥理調(diào)節(jié)作用以減少焦慮障礙的研究越來越受到關(guān)注。目前對(duì)納米類成分發(fā)揮抗焦慮的作用機(jī)制是從5-HT、NE、DA、GABA、Glu、CORT、ACTH等相關(guān)指標(biāo)的含量變化角度來進(jìn)行探討。血余炭納米類成分能夠降低小鼠腦組織中的5-HT、DA、GABA的含量以及促進(jìn)NE的含量來起到抗焦慮的作用。同時(shí)，煙葉炭納米類成分的抗焦慮作用機(jī)制也可能與DA、GABA和Glu的含量降低以及NE的含量升高有關(guān)。值得注意的是，這2種納米類成分都能夠減少DA的產(chǎn)生，降低機(jī)體的上癮程度，這可能為抗焦慮藥物的開發(fā)提供新的途徑。

10 抗菌作用

研究發(fā)現(xiàn)艾葉炭納米類成分能夠選擇性滅活革蘭陰性菌，發(fā)揮一定的抗菌作用[72]。艾葉炭納米類成分對(duì)多種革蘭陰性菌，甚至部分耐藥革蘭陰性菌均有較強(qiáng)的抑制作用，150 mg/mL艾葉炭納米類成分的抗菌效率能夠達(dá)到100%，但對(duì)革蘭陽性菌的殺滅效果較低。從細(xì)胞壁斷裂機(jī)制的研究和與細(xì)胞壁合成相關(guān)的酶活性方面對(duì)革蘭陰性菌選擇性鈍化的機(jī)制進(jìn)一步分析，艾葉炭納米類成分能夠抑制與革蘭陰性菌細(xì)胞壁合成相關(guān)的二磷酸尿核苷-3--(?；?--乙酰氨基葡萄糖脫酰酶［UDP-3--(acyl)--acetylglucosamine deacylase，LpxC］活性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，艾葉炭納米類成分能夠影響LpxC的α-螺旋結(jié)構(gòu)，推測該納米類成分可能通過改變LpxC的二級(jí)結(jié)構(gòu)來影響LpxC的活性。這使艾葉炭納米類成分有可能成為一種具有特異性殺菌特性的納米抗生素，對(duì)于開發(fā)天然生物質(zhì)抗菌納米材料以及治療革蘭陰性菌感染具有重要意義。

11 抗病毒作用

研究高效抗病毒藥物對(duì)預(yù)防感染傳播和減少損失至關(guān)重要。近年來，已有眾多研究[73-75]證明了炭藥納米類成分、量子點(diǎn)等功能性納米粒子具有顯著的抗病毒能力。納米結(jié)構(gòu)具有高表面體積比的多價(jià)特性，允許多種配體的附著，使它們能夠很好地干擾病毒的附著并阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞。盡管它們的抗病毒機(jī)制和抑制效果不同，這些以納米顆粒為基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)作為潛在的抗病毒候選者具有獨(dú)特的優(yōu)勢。

以甘草酸為原料合成的納米類成分能夠抑制豬繁殖與呼吸綜合征病毒（porcine reproductive and respiratory syndrome virus，PRRSV）的入侵和復(fù)制，刺激抗病毒先天免疫反應(yīng)，抑制PRRSV感染引起的細(xì)胞內(nèi)活性氧的積累，其機(jī)制可能與刺激細(xì)胞調(diào)控、基因等與PRRSV增殖直接相關(guān)的宿主限制因子的表達(dá)有關(guān)[76]。相關(guān)研究表明姜黃素納米類成分可以有效阻斷抗腸病毒71型病毒（enterovirus 71，EV71）在人橫紋肌肉瘤細(xì)胞RD細(xì)胞膜上的黏附，并能通過清除自由基來抑制EV71誘導(dǎo)的RD細(xì)胞中ROS的生成以及PGE2的產(chǎn)生，其機(jī)制可能與抑制EV71和EV71誘導(dǎo)的真核翻譯啟動(dòng)因子4γ（eukaryotic translation initiation factor 4 gamma，eIF4G）的翻譯、降低磷酸化p38激酶的表達(dá)水平有關(guān)[77]；同時(shí)，體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明了該納米類成分可以顯著降低小鼠死亡率，并保護(hù)新生小鼠免受病毒誘導(dǎo)的后肢癱瘓?？梢?，納米類成分表現(xiàn)出非凡的抗病毒活性和多位點(diǎn)抑制機(jī)制，這為病毒感染的替代治療提供了研究方向和科學(xué)依據(jù)。

炭藥納米類成分的藥理作用見表1。

12 結(jié)語與展望

炭藥納米類成分具有廣泛而顯著的藥理作用，也因此得到眾多學(xué)者的研究和關(guān)注。近年來，隨著納米材料領(lǐng)域的興起以及檢測技術(shù)的進(jìn)步，炭藥中的納米類成分被發(fā)現(xiàn)，為研究炭藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)提供了更加科學(xué)的理論依據(jù)。目前，炭藥納米類成分的藥理作用已經(jīng)被大量研究所證實(shí)，而其藥效結(jié)果是其不斷發(fā)展的根本生命力所在。因此，炭藥中納米類成分的研究對(duì)炭藥的開發(fā)有極其重要的作用與意義。

到目前為止，炭藥納米類成分被發(fā)現(xiàn)或證實(shí)的藥理作用包括止血、抗炎、抗胃潰瘍、抗痛風(fēng)、鎮(zhèn)痛、降血糖、抗凍傷、保肝、保腎、止瀉、抗焦慮、抗菌、抗病毒等，其中抗炎作用包括抑制炎癥反應(yīng)、治療胃潰瘍、痛風(fēng)等疾病。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，同一種炭藥中的納米類成分可能具有多方面的藥理活性，如貫眾炭納米類成分在止血作用的同時(shí)也能夠緩解化學(xué)藥物所致的肝損傷，黃柏炭納米類成分在止血作用的同時(shí)也能夠降低蛇毒所致的腎損傷，艾葉炭納米類成分在抗凍傷作用的同時(shí)也具有一定的選擇性抗菌作用，血余炭納米類成分同時(shí)具有止血、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮以及保護(hù)神經(jīng)等多方面的藥效。這僅是目前經(jīng)過實(shí)驗(yàn)證實(shí)的研究結(jié)果，相信炭藥納米類成分并不僅具備目前所展現(xiàn)出來的藥理活性，可能還具有尚未被挖掘的其他藥理活性，也可能同一種炭藥中的納米類成分具有更多的藥理作用，這些仍需要科研工作者進(jìn)行更深層次的研究去證實(shí)?，F(xiàn)有的研究結(jié)果證實(shí)了炭藥納米類成分在臨床治療疾病發(fā)揮重要作用方面極具潛力，為未來炭藥納米類成分衍生藥物的發(fā)現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)。

表1 炭藥納米類成分的藥理作用

Table 1 Pharmacological effects of nano-components of charcoal drugs

藥理作用炭藥納米類成分指標(biāo)變化 止血荊芥穗炭PLT值升高 荊芥炭PT值下降、FIB值升高 燈芯草炭PT值下降、FIB和PLT值升高 卷柏炭PT值下降、FIB和PLT值升高 小薊炭PT值下降、FIB值升高 大薊炭FIB、PLT值升高 黃柏炭FIB、PLT值升高 貫眾炭FIB、PLT值升高 蒲黃炭APTT值下降、FIB和PLT值升高 血余炭APTT和TT值下降、FIB和PLT值升高 荷葉炭出血時(shí)間減少 黃芩炭出血時(shí)間減少 抗炎機(jī)油人發(fā)炭耳腫脹減輕 桑蠶蠶繭炭TNF-α、IL-6含量下降 黃芩炭TNF-α、IL-1β和IL-6含量下降 金銀花炭TNF-α、IL-1β、IL-6和PGE2含量下降 抗胃潰瘍甘草炭MDA、NO含量下降以及SOD活性升高 白術(shù)炭TNF-α、IL-1β和IL-6含量下降、IL-10含量升高 苦參炭TNF-α、IL-6含量下降，NF-κB表達(dá)水平降低 抗痛風(fēng)葛根炭XOD活性下降 枳實(shí)炭TNF-α、IL-1β含量下降，XOD活性下降 鎮(zhèn)痛伏龍肝疼痛忍耐時(shí)間增加 姜炭ENK和β-內(nèi)啡肽含量增加 地榆炭PGE2、緩激肽含量下降 降血糖麥芽炭α-葡萄糖苷酶活性降低 焦三仙炭葡萄糖水平下降 山楂炭蔗糖酶和麥芽糖酶活性降低 抗凍傷艾葉炭TNF-α、IL-1β含量下降，血糖水平升高 保肝貫眾炭ALT、AST、ALP、TBIL和DBIL水平下降 白芍炭ALT、AST、ALP、TBIL和DBIL水平下降 王不留行炭ALT、AST、TBA和ALP水平下降 保腎黃柏炭SCR、BUN、UTP和MALB水平下降 止瀉大黃炭腹瀉程度下降 石榴皮炭腹瀉程度下降 抗焦慮血余炭5-HT、DA、GABA含量降低，NE含量升高 草木灰DA、GABA和Glu含量降低，NE含量升高 抗菌艾葉炭LPXC活性下降 抗病毒甘草酸調(diào)控DDX53、NOS3基因的表達(dá)水平 姜黃素抑制eIF4G的翻譯、降低p38激酶的表達(dá)水平

但目前對(duì)于炭藥納米類成分的藥理作用深層機(jī)制尚未有一個(gè)統(tǒng)一的結(jié)論標(biāo)準(zhǔn)，僅是推測可能與不同藥材結(jié)構(gòu)在不同制備工藝下所形成的炭藥納米類成分的結(jié)構(gòu)性質(zhì)不同有關(guān)，更深一步的原理仍有待研究探討。炭藥的相關(guān)研究需要借鑒、吸收、整合多學(xué)科的研究思路，探索更適宜炭藥的研究技術(shù)和方法來“解碼”炭藥。炭藥納米類成分的發(fā)現(xiàn)是科學(xué)研究融入創(chuàng)新意識(shí)下的產(chǎn)物，打破了炭藥的有效物質(zhì)基礎(chǔ)研究長久以來停滯不前的窘態(tài)，為進(jìn)一步研究炭藥的物質(zhì)基礎(chǔ)、炮制工藝、作用機(jī)制以及配伍機(jī)制奠定了基礎(chǔ)，也為炭藥納米類成分的藥物開發(fā)提供了有力的實(shí)驗(yàn)支持。炭藥是我國獨(dú)有的特色中藥資源之一，應(yīng)用歷史悠久，來源廣泛，如炭藥納米類成分能夠應(yīng)用于臨床，必將帶來巨大的社會(huì)價(jià)值。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on pharmacological effects of nano-components of charcoal drugs

ZHAO Yu-sheng1, QU Hui-hua2, ZHAO Yan1

1. School of Traditional Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China 2. Institute of Traditional Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China

The nano-component of charcoal drugs is a new ingredient newly discovered in charcoal drugs in recent years, and it is a nano-level substance with various pharmacological effects. The discovery of nano-components in charcoal drugs has attracted the attention and praise of many scholars. Through the review of the relevant literatures at home and abroad, it is found that the nano components of charcoal drugs have many pharmacological activities, such as hemostasis, anti-inflammatory, analgesic, hypoglycemic, anti-frostbite, liver protection, kidney protection, antidiarrheal, anti-anxiety, antibacterial, antiviral activities and so on. Research progress on related pharmacological effects of nano-components of charcoal drugs are reviewed in this paper, in order to provide a valuable reference for the clinical application of charcoal drugs.

charcoal drugs; nano-components; hemostasis; analgesic activity; anti-inflammation; hypoglycemic activity; antiviral activity

R283.6

A

0253 - 2670(2022)03 - 0921 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.03.032

2021-06-28

中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目（2019-JYB-TD-001）

趙玉升，男，博士研究生，中醫(yī)臨床基礎(chǔ)專業(yè)，研究方向?yàn)榻?jīng)方現(xiàn)代應(yīng)用的基礎(chǔ)研究。E-mail: 16688091339@163.com

趙 琰（1973—），女，博士生導(dǎo)師，教授，研究方向?yàn)榻?jīng)方現(xiàn)代應(yīng)用的基礎(chǔ)研究。Tel: (010)64286705 E-mail: zhaoyandr@163.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]