中西醫(yī)治療慢性乙型肝炎研究進(jìn)展*

甘鈞元，王振常

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200； 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬國際壯醫(yī)醫(yī)院，廣西 南寧 530001

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis b，CHB)是目前全世界流行廣泛、進(jìn)展迅速、威脅性較大的一種慢性傳染性疾病[1]。按照CHB的發(fā)病特點(diǎn)、臨床癥狀和預(yù)后情況等，可歸屬于中醫(yī)“肝著”“脅痛”“黃疸”“臌脹”“癥瘕”“積聚”等范疇。近年來，西醫(yī)治療有效降低了CHB的發(fā)病率，但病死率卻呈逐漸上升趨勢，中醫(yī)藥在治療CHB方面具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，且在臨床上取得了不錯(cuò)的療效。本文查閱近年來國內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，總結(jié)中西醫(yī)治療CHB的研究進(jìn)展并進(jìn)行概述。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究

1.1 流行病學(xué)研究乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染是全球范圍內(nèi)的主要公共衛(wèi)生問題，根據(jù)2015年世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，全世界有2.57 億的慢性HBV感染患者，每年因CHB發(fā)生肝硬化、肝癌的死亡人數(shù)高達(dá)88.7萬[2]。目前在中國一般人群中，HBV表面抗原流行率約為5%～6%，慢性HBV感染者約有7 000萬例，其中CHB患者約3 000萬例左右[3-4]，由HBV感染引起的肝硬化和肝細(xì)胞癌比例分別為60%和80%[5]。近年來，中國在預(yù)防HBV母嬰傳播和覆蓋乙肝疫苗接種等方面取得了較大的進(jìn)展，不僅大大降低了HBV感染的發(fā)病率，而且有效阻止了CHB相關(guān)肝病的病死率[6]。

1.2 發(fā)病機(jī)制引起CHB發(fā)生的HBV病毒是一種有包膜的雙鏈DNA分子，屬于肝炎病毒家族的成員，一個(gè)成熟的病毒顆粒直徑可達(dá)43 nm，感染力較強(qiáng)[7-8]，因此，在最初感染后至少6個(gè)月內(nèi)可檢測到乙型肝炎表面抗原的持續(xù)表達(dá)[9]。目前大多數(shù)研究者認(rèn)為，HBV是一種“隱形”的病毒，它可以不直接殺傷肝細(xì)胞，在機(jī)體免疫系統(tǒng)應(yīng)答較差的情況下會(huì)引起肝細(xì)胞病變，其主要包括由機(jī)體特異性免疫及細(xì)胞因子引起的兩種肝損傷[10-11]。CHB的發(fā)病機(jī)制主要是由于人體感染HBV后，肝臟功能受到損害，體內(nèi)免疫系統(tǒng)抵抗力下降，不能完全清除HBV，最后病毒不斷進(jìn)行復(fù)制，導(dǎo)致感染呈慢性且持續(xù)性發(fā)展，最后出現(xiàn)肝纖維化、肝硬化、肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至因發(fā)生肝癌而死亡[5，12-14]。

1.3 西醫(yī)治療CHB不僅傳染率高，傳播途徑復(fù)雜，臨床癥狀及并發(fā)癥多種多樣，而且預(yù)后較差。因此，CHB的最終治療目標(biāo)是最大限度地抑制HBV復(fù)制，降低其發(fā)展為肝纖維化、肝硬化、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，以提升患者的生活質(zhì)量[15-16]。

目前治療主要集中在抗病毒方面，指南上推薦的抗病毒藥物有聚乙二醇干擾素(polyethylene glycol interferon，peg-IFN)和核苷酸類似物(nucleotide analogues，NAs) 兩大類[17]，peg-IFN是一種免疫調(diào)節(jié)劑，主要通過細(xì)胞介導(dǎo)進(jìn)行免疫刺激反應(yīng)，可以獨(dú)立于免疫細(xì)胞抑制病毒轉(zhuǎn)錄[18]。Peg-IFN的優(yōu)勢在于提供對(duì) HBV感染的免疫介導(dǎo)控制，有研究顯示，在持續(xù)1年的Peg-IFN治療之后，約30%的患者可以實(shí)現(xiàn)持續(xù)的非治療反應(yīng)，長期停藥后隨訪，大約有30%～50%患者的HBsAg轉(zhuǎn)陰[19]。盡管使用Peg-IFN存在一定的副作用，但由于其免疫調(diào)節(jié)作用優(yōu)勢，目前仍然是部分CHB患者不可缺少的治療藥物[20]。NAs則是一類特異性靶向抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄酶的藥物，可以降低HBV-DNA的水平，減少不良事件發(fā)生，但需要長期進(jìn)行抗病毒治療，且容易產(chǎn)生耐藥作用[21]。在可用的NAs中，恩替卡韋和替諾福韋是目前常用的治療藥物，因?yàn)樗鼈兙哂懈咝Э共《咀饔茫踩暂^好[22-23]。除此之外，還有拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定等抗病毒治療藥物[24-26]。

2 中醫(yī)藥研究概述

2.1 病因病機(jī)中醫(yī)古籍中并無關(guān)于CHB的具體記載，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CHB按照其發(fā)病特點(diǎn)可歸屬于“肝溫”“肝毒”“肝著”等范疇，按照其證候表現(xiàn)，可歸屬于“脅痛”“黃疸”范疇，當(dāng)出現(xiàn)并發(fā)癥時(shí)又可歸屬于“鼓脹”“癥瘕”“積聚”等范疇。CHB可由情志失調(diào)、飲食不節(jié)、正氣虛弱、勞欲損傷等引起，病變主要部位在肝膽，與脾、胃、腎等臟腑關(guān)聯(lián)密切，病機(jī)可歸納為熱毒停滯、氣滯血瘀、肝脾不調(diào)、肝腎不足等，病性屬“本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜”。其主要癥狀有肝區(qū)不適、脅肋疼痛、皮膚發(fā)黃、小便黃、倦怠乏力、食欲不振等。田耀洲認(rèn)為，濕熱疫毒是CHB的主因，其病機(jī)可概括為“濕、郁、瘀、虛”四種，相互影響，又互為因果，促進(jìn)該病的發(fā)生和發(fā)展[27]。邱健行根據(jù)嶺南濕熱致病理論認(rèn)為，CHB的基本病因病機(jī)在于人體脾胃虛弱，外感濕熱毒邪，該病的病機(jī)演變可總結(jié)為肝病傳脾，虛實(shí)夾雜，濕熱之邪與體內(nèi)正氣虛損互為因果，導(dǎo)致病情發(fā)展成肝纖維化、肝硬化[28]。潘洋等[29]認(rèn)為，CHB是由于濕熱瘀毒蘊(yùn)于中焦，熏于肝膽，伏于血分，形成本虛標(biāo)實(shí)夾雜的基本病機(jī)。王京奇認(rèn)為，CHB的病因病機(jī)在于正氣不足，濕熱邪毒犯于肝臟，阻滯肝絡(luò)，氣血陰陽失調(diào)[30]。吳顥昕認(rèn)為，CHB的形成是由內(nèi)因和外因兩個(gè)方面引起的，內(nèi)因在于肝氣郁結(jié)、脾氣虧虛，外因在于濕熱毒邪侵襲人體，臟腑功能失調(diào)[31]。

目前，大多數(shù)研究者認(rèn)為，CHB根據(jù)中醫(yī)辨證可以分為：肝膽濕熱證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、瘀血阻絡(luò)證、脾腎陽虛證五種證型，可采用清熱利濕、疏肝健脾、滋補(bǔ)肝腎、活血通絡(luò)、溫補(bǔ)脾腎等方法治療[32]。

2.2 中醫(yī)治療中醫(yī)藥以整體觀念和辨證論治理論為指導(dǎo)思想，具有多靶點(diǎn)、多途徑、多環(huán)節(jié)等治療優(yōu)勢，在抑制病毒復(fù)制、護(hù)肝降酶、調(diào)節(jié)免疫、緩解臨床癥狀、延緩肝纖維化進(jìn)展等方面療效較好，治療過程中總體不良反應(yīng)較少，彌補(bǔ)了西醫(yī)單一抗病毒治療的缺點(diǎn)，為臨床防治CHB的重要方法。

根據(jù)CHB的臨床癥狀，可選用茵陳蒿湯或甘露消毒丹、逍遙散、一貫煎、膈下逐瘀湯、附子理中湯合金匱腎氣丸等方劑進(jìn)行辨證論治。Xu L等[33]通過系統(tǒng)回顧和Meta分析等方法，檢索了茵陳蒿湯治療CHB的相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)果表明，茵陳蒿湯可明顯降低患者的HBV-DNA、HBeAg、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase，ALT)等相關(guān)檢測指標(biāo)，改善中醫(yī)臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，表明茵陳蒿湯可以有效治療CHB。張健等[34]在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用茵陳蒿湯加減治療48例CHB患者，結(jié)果顯示，其有效率為95.83%，說明茵陳蒿湯加減治療CHB療效明顯。白潔[35]運(yùn)用逍遙散聯(lián)合恩替卡韋治療56例CHB患者，發(fā)現(xiàn)逍遙散能明顯改善患者的肝功能，提高HBeAg和HBV-DNA的轉(zhuǎn)陰率。邱騰宇[36]、袁志軍等[37]分別研究一貫煎治療CHB患者的具體療效，結(jié)果顯示，該方能有效改善CHB患者的臨床癥狀，降低肝臟彈性值，減輕肝纖維化程度，減輕炎癥反應(yīng)，保護(hù)肝功能，減少不良反應(yīng)發(fā)生率。鄧靜等[38]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用膈下逐瘀湯加減方治療CHB，可進(jìn)一步改善患者臨床癥狀，延緩肝纖維化。

近年來，安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片、扶正化瘀膠囊、肝蘇顆粒、苦參素膠囊等中藥復(fù)方在CHB的臨床治療中已被廣泛使用，其具有多種中藥成分，作用于多個(gè)靶點(diǎn)。劉丹[39]發(fā)現(xiàn)，安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋治療CHB患者，有效率為97.50%，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%，表明安絡(luò)化纖丸能提高患者的臨床療效。揭中華等[40]采用復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合替諾福韋治療慢性乙型肝炎，結(jié)果表明，其可顯著降低丙二醛、一氧化氮水平，進(jìn)一步減輕肝損傷，延緩肝纖維化進(jìn)程，提高臨床治療效果。夏小芳等[41]使用扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療120例CHB患者，研究發(fā)現(xiàn)，治療后患者的肝功能和肝纖維化指標(biāo)明顯下降。還有研究發(fā)現(xiàn)，肝蘇顆粒[42-44]，苦參素膠囊[45-47]以及柔肝化纖顆粒[48-50]都能顯著改善肝功能，提高CHB患者的HBsAg和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，且不良反應(yīng)較小。

3 中西醫(yī)治療

中西醫(yī)聯(lián)合用藥治療CHB也取得了一定的治療效果。陳微等[51]將200例CHB患者隨機(jī)分為兩組，研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)聯(lián)合用藥觀察組的臨床療效、肝功能指標(biāo)水平及復(fù)發(fā)率均優(yōu)于對(duì)照組，說明中西醫(yī)聯(lián)合用藥治療CHB效果顯著。高愛華等[52]使用中西醫(yī)結(jié)合療法治療CHB患者130例，研究發(fā)現(xiàn)，其可能通過降低Ⅲ型前膠原、層黏連蛋白、CD8+值、血清Ⅳ型膠原、轉(zhuǎn)化生長因子β1、透明質(zhì)酸等指標(biāo)，抑制肝纖維化進(jìn)程，提高患者的免疫能力。對(duì)于CHB患者出現(xiàn)的早期肝纖維化及肝硬化，李娜[53]發(fā)現(xiàn)，如果能盡早采用中西醫(yī)結(jié)合治療，可減緩肝纖維化和肝硬化的進(jìn)程。周偉等[54]發(fā)現(xiàn)，采用中西醫(yī)結(jié)合療法治療拉米夫定耐藥的CHB患者，可有效抑制HBV-DNA復(fù)制，提高轉(zhuǎn)陰率。張紅等[55]、陳日霞[56]、高愛華等[52]、張巖明等[57]分別運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合治療CHB患者，研究發(fā)現(xiàn)，治療后可明顯改善肝功能、HBV-DNA和肝纖維化等指標(biāo)，增強(qiáng)患者的免疫功能和抗病毒療效。劉露露等[58]提倡采用科學(xué)合理、規(guī)范化的中西醫(yī)結(jié)合療法治療CHB，不僅能改善患者的臨床指標(biāo)，還能有效延緩肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。葉永安[59]認(rèn)為，未來治療CHB要把握好中醫(yī)藥的現(xiàn)代研究機(jī)遇，結(jié)合西醫(yī)治療，充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢特長。

4 結(jié)語

綜上，中醫(yī)治療CHB具有辨病與辨證相結(jié)合，多途徑、多靶點(diǎn)整體調(diào)節(jié)的治療優(yōu)勢，西醫(yī)治療CHB具有抗病毒的治療作用。目前，大多研究只是集中在單中心、單領(lǐng)域研究，且針對(duì)早期的療效觀察，其可信度較低，對(duì)于患者的復(fù)發(fā)率、死亡率、安全性評(píng)價(jià)等方面的研究相對(duì)較少，還需要在臨床研究中驗(yàn)證。今后，應(yīng)發(fā)揮中西醫(yī)治療的優(yōu)勢，運(yùn)用大數(shù)據(jù)分析進(jìn)行更多基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，從而制訂出有效的治療方案，為中西醫(yī)結(jié)合治療CHB提供更好的參考依據(jù)。