四逆散治療抑郁癥研究進(jìn)展*

邵麗，周春雨，毛夢(mèng)迪，晁利芹

1.洛陽(yáng)洛北醫(yī)院，河南 洛陽(yáng) 471001； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046

抑郁癥是一種以持續(xù)情緒低落為主的精神障礙性疾病，臨床癥狀主要有興趣減退、認(rèn)知功能障礙、睡眠障礙、食欲減退等，病情嚴(yán)重者有自殺傾向[1]。抑郁癥發(fā)病率、復(fù)發(fā)率均較高，而診斷率、治愈率較低[2]。近年來(lái)，抑郁癥發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[3]。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，到2030年，抑郁癥將高居全球疾病負(fù)擔(dān)首位[4]。目前，我國(guó)抑郁癥患病人數(shù)逐漸增多，已成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，給患者家庭和社會(huì)造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)[5]。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的發(fā)病機(jī)制主要有神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)、氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元損傷等[6]。常見(jiàn)的抗抑郁西藥療效一般，患者服藥依從性較差，復(fù)發(fā)率高，且不良反應(yīng)較多，而中藥具有多靶點(diǎn)效應(yīng)，療效佳，患者依從性好[2]。四逆散記載于張仲景的《傷寒論》，后世將此方加減應(yīng)用于肝郁氣滯引起的相關(guān)疾病。近年來(lái)，研究證實(shí)四逆散治療抑郁癥療效較好。本文對(duì)四逆散治療抑郁癥的臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步挖掘四逆散抗抑郁的深層次藥用價(jià)值提供一定的研究基礎(chǔ)。

1 抑郁癥的中醫(yī)研究

抑郁癥在中醫(yī)理論中屬“郁證”“百合病”“臟躁”“奔豚病”等范疇，臨床常見(jiàn)證型有肝郁氣滯、肝郁脾虛、心脾兩虛、腎虛肝郁、心腎不交、心脾兩虛等。中醫(yī)雖無(wú)“抑郁癥”的定義，但以“郁”命名的氣機(jī)郁滯、情志不舒等癥狀早有記載?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》首先提出情志內(nèi)郁致病的思想?！鹅`樞·癲狂》載：“癲疾始生，先不樂(lè)，頭重痛，視舉，目赤甚，作極已而煩心?！薄鹅`樞·本神》載：“愁憂(yōu)者，氣閉塞而不行。”《素問(wèn)·宣明五氣》曰：“精氣并于心則喜，并于肺則悲，并于肝則憂(yōu)，并于脾則畏，并于腎則恐，是謂五并?！薄端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》曰：“怒傷肝，喜傷心，憂(yōu)傷肺，思傷脾，恐傷腎?！薄端貑?wèn)·六元正紀(jì)大論》首次提出“五郁”，即木郁、火郁、土郁、金郁、水郁，書(shū)曰：“木郁達(dá)之，火郁發(fā)之，土郁奪之，金郁泄之，水郁折之?！敝煺鸷嗍讋?chuàng)“六郁”之說(shuō)，即氣郁、熱郁、濕郁、痰郁、食郁、血郁。《丹溪心法·六郁》曰：“氣血沖和，萬(wàn)病不生，一有怫郁，諸病生焉?！薄峨s病源流犀燭·諸郁源流》云：“諸郁，臟氣病也，其原本于思慮過(guò)深，更兼臟氣弱。”四逆散治療肝郁氣滯型抑郁癥有良效，故臨床上常用此方治療抑郁癥。

2 四逆散的臨床應(yīng)用

四逆散出自《傷寒論·辨少陽(yáng)病脈證病治》，由甘草(炙)、枳實(shí)(破，水漬，炙干)、柴胡、芍藥4味藥組成，有透邪解郁、疏肝理脾之功效。柴胡為君藥，升發(fā)陽(yáng)氣、疏肝解郁、透邪外出；枳實(shí)為佐藥，行氣寬中、理氣解郁、泄熱破結(jié)，枳實(shí)與柴胡為伍，一升一降并奏升清降濁之效；白芍?jǐn)筷庰B(yǎng)血柔肝，與柴胡、枳實(shí)合用，使柴胡升散而不耗傷陰血，理氣和血，使氣血調(diào)和；加以甘草調(diào)和諸藥，益脾和中。四藥合用，疏肝解郁，邪去郁結(jié)，理氣和胃，氣血調(diào)暢，清陽(yáng)得伸。臨床上，四逆散廣泛用于治療功能性消化不良伴抑郁、急性腦梗死后抑郁、產(chǎn)后抑郁、中風(fēng)后抑郁等不同類(lèi)型的抑郁癥，效果甚佳。

2.1 加味四逆散治療功能性消化不良伴抑郁功能性消化不良是臨床常見(jiàn)的發(fā)病率較高的功能性胃腸病，主要是由胃、十二指腸功能紊亂所引起的，以上腹疼痛、餐后腹脹、早飽、食欲不振、噯氣、胃灼熱、反酸、惡心、嘔吐等為主癥，且多伴有情緒低落等抑郁癥狀的一個(gè)或一組臨床綜合征。文獻(xiàn)報(bào)道顯示，加味四逆散(柴胡12 g，枳實(shí)12 g，白術(shù)18 g，白芍10 g，陳皮 12 g，大腹皮20 g，石菖蒲10 g，郁金 12 g，茯神 20 g，甘草6 g)治療功能性消化不良伴抑郁的效果優(yōu)于氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)合馬來(lái)酸多潘立酮片，總體療效比西藥好，漢密爾頓抑郁量表積分的改善效果優(yōu)于西藥，且加味四逆散可改善早飽、上腹脹滿(mǎn)、惡心、食欲減退、胃脘隱痛等癥狀，對(duì)血漿胃動(dòng)素及促胃液素水平的改善也優(yōu)于西藥[7]。

2.2 四逆散治療產(chǎn)后抑郁產(chǎn)后抑郁是一種常見(jiàn)的產(chǎn)后精神障礙，主要表現(xiàn)為產(chǎn)后出現(xiàn)情感持續(xù)低落、沉默寡言、沮喪悲傷、注意力下降、煩躁易激、易哭泣、感到孤獨(dú)或疲憊、內(nèi)疚自責(zé)、食欲不振、睡眠紊亂、悲觀厭世等癥狀，嚴(yán)重者出現(xiàn)自殺行為。產(chǎn)后抑郁嚴(yán)重危害產(chǎn)婦身心健康，對(duì)產(chǎn)婦、嬰兒、家庭、婚姻和社會(huì)造成不良影響。研究發(fā)現(xiàn)，逍遙丸聯(lián)合四逆散(柴胡、白芍各15 g，枳實(shí)、當(dāng)歸、陳皮、川芎、香附、生地黃各12 g，炙甘草6 g)治療產(chǎn)后抑郁的效果優(yōu)于單用逍遙丸，針對(duì)不良反應(yīng)的療效也優(yōu)于單用逍遙丸治療[8]。

2.3 四逆散治療急性腦梗死后抑郁急性腦梗死是發(fā)病率和致死率較高的一種疾病，是由局部腦組織血液循環(huán)供應(yīng)障礙引起的缺血缺氧性腦血管病變，好發(fā)于老年人。大部分患者治療后遺留肢體功能障礙，因此抑郁癥在急性腦梗死患者中較為普遍。急性腦梗死后抑郁導(dǎo)致患者的治療興趣降低、情緒低落，不利于術(shù)后的康復(fù)，影響患者的生活質(zhì)量。據(jù)臨床報(bào)道顯示，對(duì)照組使用胞磷膽堿鈉膠囊、阿司匹林、瑞舒伐他汀、度洛西汀等西藥治療急性腦梗死后抑郁，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上用加味四逆散(柴胡10 g，枳殼15 g，生白芍15 g，制香附10 g，丹參15 g，雞血藤15 g，陳皮10 g，川芎10 g，炙甘草5 g，合歡皮30 g)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組有效率高于對(duì)照組，西藥聯(lián)合加味四逆散可有效減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)，提高臨床療效[9]。

2.4 四逆散治療中風(fēng)后抑郁中風(fēng)后抑郁是中風(fēng)后的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，指中風(fēng)后出現(xiàn)思維緩慢、興趣喪失、情感低落、思維功能和語(yǔ)言動(dòng)作遲滯等癥狀，并有頭暈、疲勞、失眠、頭痛、食欲不振、咽部不適、胸悶、心悸、大便不調(diào)等軀體化表現(xiàn)。中風(fēng)后抑郁在中風(fēng)人群中高發(fā)，影響患者神經(jīng)功能和認(rèn)知功能的恢復(fù)，降低了患者的生活質(zhì)量。據(jù)報(bào)道，四逆散加味方(柴胡20 g，白茯苓20 g，芍藥20 g，丹參20 g，川芎15 g，石菖蒲15 g，法半夏10 g，枳殼10 g，炙甘草 6 g)治療缺血性中風(fēng)后抑郁的效果優(yōu)于常規(guī)西藥(帕羅西汀)，可有效改善患者抑郁癥狀[10]。

3 四逆散全方實(shí)驗(yàn)研究

大量實(shí)驗(yàn)研究表明，四逆散治療抑郁癥的機(jī)制可能與保護(hù)神經(jīng)元、調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸、減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)分泌、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)等有關(guān)。

3.1 調(diào)節(jié)HPA軸HPA軸是神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)軸，HPA軸功能亢進(jìn)是抑郁癥發(fā)病機(jī)制的重要假說(shuō)。HPA軸失調(diào)會(huì)導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)與皮質(zhì)酮(corticosterone，CORT)分泌失衡，抑郁癥患者CRH、CORT和ACTH升高[11]。研究發(fā)現(xiàn)，加味四逆散使母子分離后慢性不可預(yù)計(jì)性應(yīng)激法造模的青少期應(yīng)激抑郁模型大鼠糖水偏愛(ài)度顯著上升，在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中，大鼠活動(dòng)總路程、中央?yún)^(qū)域時(shí)間及路程均有增加趨勢(shì)，且可降低青少期應(yīng)激抑郁模型大鼠血清的CORT和ACTH濃度，提示加味四逆散可有效改善青少期應(yīng)激抑郁模型大鼠快感缺乏，降低大鼠血清ACTH和CORT濃度，發(fā)揮抗抑郁作用[12]。四逆散還可以降低慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠血漿CORT、ACTH和下丘腦CRH的含量，使HPA軸功能趨于正常[13]。

3.2 促進(jìn)BDNF分泌BDNF是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族的重要成員，在腦內(nèi)合成，于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在和表達(dá)。BDNF主要通過(guò)與其高親和力的酪氨酸激酶受體B(Tropomyosinrelated kinase B，TrkB)結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)分化，維持神經(jīng)細(xì)胞的存活和功能，防止神經(jīng)元損傷。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者腦內(nèi)BDNF的表達(dá)減少[14]。而實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，加味四逆散可抑制應(yīng)激抑郁大鼠海馬BDNF、TrkB陽(yáng)性細(xì)胞減少，促進(jìn)BDNF的內(nèi)源性合成和分泌表達(dá)，抑制凋亡通路的細(xì)胞因子減少，改善神經(jīng)元損傷，發(fā)揮抗抑郁作用[15-16]。

3.3 抑制炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)是抑郁癥發(fā)病機(jī)制的重要學(xué)說(shuō)。抑郁患者腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等促炎細(xì)胞因子升高[17]。研究發(fā)現(xiàn)，加味四逆散可降低抑郁模型大鼠肝組織中TNF-α、IL-1β、IL-6水平，抑制抑郁大鼠肝臟中的炎癥反應(yīng)[18]。

3.4 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)是抑郁癥發(fā)病機(jī)制的經(jīng)典學(xué)說(shuō)。單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)是抑郁癥發(fā)病的重要因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、去甲腎上腺素(noradrenergic，NE)、多巴胺(dopamine，DA)等均降低[14]。加味四逆散可提高成年后的慢性應(yīng)激模型大鼠5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT)的表達(dá)[19]。加味四逆散可上調(diào)青少期應(yīng)激結(jié)合成年后誘導(dǎo)的青年期和成年后抑郁大鼠5-HT1A受體(Serotonin 1A receptor，5-HT1AR)的表達(dá)[20]。加味四逆散可上調(diào)慢性應(yīng)激大鼠海馬區(qū)5-HT2AR及其mRNA的表達(dá)[21]。

3.5 保護(hù)神經(jīng)元神經(jīng)元損傷是抑郁癥發(fā)病的又一經(jīng)典學(xué)說(shuō)[22]。文獻(xiàn)報(bào)道，四逆散可抑制抑郁大鼠糖水偏好率的降低、曠場(chǎng)水平運(yùn)動(dòng)總路程的減少、海馬神經(jīng)元損傷和尼氏小體的減少，上調(diào)抑郁大鼠磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)、蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)、mTOR磷酸化蛋白與總蛋白比值和Raptor蛋白的表達(dá)水平，提示四逆散可能通過(guò)PI3K/Akt/mTOR復(fù)合物1(mTOR complex 1，mTORC1)信號(hào)通路，保護(hù)海馬神經(jīng)元，發(fā)揮抗抑郁作用[23]。

4 四逆散單味藥抗抑郁實(shí)驗(yàn)研究

關(guān)于四逆散單味藥抗抑郁的實(shí)驗(yàn)研究較多，文獻(xiàn)研究表明，四逆散單味藥中的有效成分有柴胡總皂苷、柴胡皂苷A、柴胡皂苷D、芍藥苷、甘草總黃酮等，其有效成分的具體抗抑郁作用機(jī)制為改善神經(jīng)炎癥的柴胡皂苷D，調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的柴胡總皂苷、芍藥苷，調(diào)節(jié)突觸可塑性的甘草總黃酮，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的柴胡皂苷A等。四逆散單味藥有效成分及其抗抑郁機(jī)制總結(jié)見(jiàn)表1。

5 四逆散藥對(duì)抗抑郁實(shí)驗(yàn)研究

研究發(fā)現(xiàn)，四逆散中柴胡-白芍藥對(duì)可有效改善抑郁模型動(dòng)物的行為學(xué)表現(xiàn)，通過(guò)調(diào)節(jié)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)、提高神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平等發(fā)揮抗抑郁作用[29-30]。四逆散柴胡-白芍藥對(duì)抗抑郁作用機(jī)制總結(jié)見(jiàn)表2。

6 總結(jié)與展望

四逆散作為治療肝郁氣滯型抑郁癥的經(jīng)典名方，療效甚佳，臨床廣泛應(yīng)用于功能性消化不良伴抑郁、產(chǎn)后抑郁、急性腦梗死后抑郁、中風(fēng)后抑郁等不同類(lèi)型的抑郁癥，既可單獨(dú)使用，也常與其他西藥或中藥方劑聯(lián)合使用。臨床研究顯示，四逆散可有效改善抑郁癥患者的焦慮情緒和抑郁癥狀，提示四逆散治療抑郁癥有良好的效果。實(shí)驗(yàn)研究表明，四逆散通過(guò)調(diào)節(jié)HPA軸、減輕炎癥反應(yīng)、保護(hù)神經(jīng)元、促進(jìn)BDNF分泌、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)等發(fā)揮抗抑郁作用。通過(guò)對(duì)四逆散中單味藥和藥對(duì)的分析，發(fā)現(xiàn)柴胡有效成分柴胡總皂苷、柴胡皂苷A、柴胡皂苷D，芍藥有效成分芍藥苷，甘草有效成分甘草總黃酮，柴胡-芍藥藥對(duì)等均有抗抑郁功效。

目前，四逆散可治療抑郁癥的研究存在如下不足：高質(zhì)量臨床研究較少，且治療的抑郁癥種類(lèi)不全，有待進(jìn)一步擴(kuò)大適用范圍，加強(qiáng)高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，明確四逆散的抗抑郁作用，以便臨床推廣應(yīng)用。另外，抑郁癥的臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)較少，評(píng)價(jià)手段單一，亟需引入更多的生化指標(biāo)。在四逆散的實(shí)驗(yàn)研究方面，抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究尚不全面，未涉及腸道菌群、氧化應(yīng)激、凋亡等機(jī)制。對(duì)于四逆散單味藥和藥對(duì)研究雖有文獻(xiàn)報(bào)道，但有待深入挖掘，需進(jìn)一步加強(qiáng)四逆散抗抑郁的臨床和實(shí)驗(yàn)研究，為四逆散的臨床推廣應(yīng)用提供依據(jù)。