從腸道微生態(tài)探討“肝-腸相通”理論在骨質(zhì)疏松癥防治中的應(yīng)用*

孫鈺，楊利學(xué)，王官林，朱偉

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712000； 2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量流失、骨脆性增加、骨強(qiáng)度下降及其顯微結(jié)構(gòu)破壞等為特征的全身代謝性骨病。該病早期臨床表現(xiàn)較隱匿，臨床以骨質(zhì)疏松性骨痛、骨骼變形甚至導(dǎo)致脆性骨折為主要表現(xiàn)[1]，好發(fā)于絕經(jīng)后女性和老年男性。相關(guān)研究表明[2-3]，截至2016年，骨質(zhì)疏松癥患病率在50歲以上人群中約占40%，僅次于心腦血管疾病。隨著人口老齡化問題在世界范圍內(nèi)的逐步嚴(yán)重，骨質(zhì)疏松癥及其嚴(yán)重并發(fā)癥已成為影響我國(guó)老年人生活質(zhì)量的重要元兇之一[4]，如何防治骨質(zhì)疏松癥顯得尤為重要。中醫(yī)治療本病多從肝、脾、腎三臟虛損立法，從而進(jìn)行辨證論治[5-6]。然而，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度對(duì)此三臟論治的研究較為缺乏。近年來，有關(guān)骨質(zhì)疏松癥與腸道菌群的關(guān)系已逐漸成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。基于此背景，筆者從中西醫(yī)結(jié)合的角度出發(fā)，將中醫(yī)學(xué)“肝-腸相通”理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中腸道微生態(tài)系統(tǒng)相結(jié)合，以期從腸道微生態(tài)角度探討“肝-腸相通”理論治療骨質(zhì)疏松癥的科學(xué)內(nèi)涵，為中醫(yī)學(xué)從“肝-腸相通”防治骨質(zhì)疏松癥提供理論支持。

1 骨質(zhì)疏松癥與腸道微生態(tài)的相關(guān)性

腸道微生態(tài)系統(tǒng)為人體最龐大且最為復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，其中約有1 014數(shù)量級(jí)的細(xì)菌定植于此，其編碼的基因數(shù)更是人類基因組的150倍之多。人體與腸道菌群相互依賴、相互影響，其在消化吸收、免疫反應(yīng)等方面均發(fā)揮著重要作用。相關(guān)研究表明[7]，多種疾病的發(fā)生發(fā)展與腸道微生態(tài)系統(tǒng)的失調(diào)密切相關(guān)，其中就包括骨質(zhì)疏松癥等在內(nèi)的多種代謝性骨疾病。近年來，就骨代謝與腸道微生態(tài)系統(tǒng)之間關(guān)系的研究逐步升溫，通過改善腸道菌群平衡，從而抑制骨量流失、減少骨結(jié)構(gòu)破環(huán)、增加骨強(qiáng)度，為骨質(zhì)疏松癥的治療提供了全新的靶點(diǎn)，使其成為目前骨科學(xué)中研究的熱點(diǎn)之一[8]。一方面，腸道微生態(tài)系統(tǒng)可通過影響鈣、磷等代謝產(chǎn)物的溶解吸收，從而影響骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展。Ratajczak等[9]通過大樣本研究發(fā)現(xiàn)，相比于正常人，罹患腸道疾病的患者發(fā)生骨質(zhì)疏松及脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。在此基礎(chǔ)上，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌、丁酸梭菌等腸道內(nèi)的多種有益菌可在腸道內(nèi)生成短鏈脂肪酸，促進(jìn)腸道內(nèi)鈣、磷等物質(zhì)的溶解吸收，從而預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[10-11]。魏根紅等[12]通過給予機(jī)體一定量的益生菌合劑發(fā)現(xiàn)，其可顯著改善腸系膜細(xì)胞的通透性，加速鈣、磷等物質(zhì)吸收，減少骨量流失，從而預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。另一方面，腸道微生態(tài)系統(tǒng)可通過介導(dǎo)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)，從而影響骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。由于腸道疾病患者腸黏膜受損，且腸道菌群比例失調(diào)，導(dǎo)致維生素D等物質(zhì)的吸收減弱。Binkley等[13]研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)可通過維生素D的缺乏被激活，從而進(jìn)一步導(dǎo)致腸黏膜的破壞，影響鈣、磷、維生素D等物質(zhì)吸收，最終形成惡性循環(huán)，加重骨質(zhì)疏松癥的程度。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步證實(shí)了其理論的可靠性，有團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，相比于正常小鼠的股骨遠(yuǎn)端骨密度，腸道菌群缺乏小鼠的骨密度降低了近40%，其機(jī)制可能與菌群缺乏小鼠破骨細(xì)胞含量降低，從而導(dǎo)致骨量丟失較正常小鼠增加，骨吸收減少有關(guān)。該團(tuán)隊(duì)同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在菌群缺乏小鼠中，IL-6、TNF-α等溶骨性細(xì)胞因子的表達(dá)較正常小鼠明顯減少，故認(rèn)為：免疫調(diào)節(jié)可能是引起菌群缺乏小鼠破骨細(xì)胞減少的主要原因之一[14]。在后期實(shí)驗(yàn)中，Li等[15]在體外培養(yǎng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于正常小鼠，破骨細(xì)胞在菌群缺乏小鼠體內(nèi)明顯較少，T細(xì)胞及破骨前提細(xì)胞也顯著減少。

目前認(rèn)為，骨質(zhì)疏松癥與腸道微環(huán)境具有高度相關(guān)性，其主要通過介導(dǎo)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)，從而增強(qiáng)細(xì)胞活性，促進(jìn)破骨細(xì)胞在體內(nèi)的表達(dá)，進(jìn)而影響骨吸收的過程。除此之外，腸道內(nèi)的多種益生菌能夠通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，從而影響鈣、磷等代謝產(chǎn)物的溶解吸收，進(jìn)而促進(jìn)骨吸收的過程。近年來，益生菌已被廣泛運(yùn)用于老年人骨質(zhì)疏松癥的治療[16-17]。目前腸道微生態(tài)系統(tǒng)與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系還需進(jìn)一步研究，通過調(diào)節(jié)腸道菌群構(gòu)成，從而影響骨代謝，進(jìn)而防治骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生可成為治療骨質(zhì)疏松癥的全新靶點(diǎn)。

2 “肝-腸相通”理論內(nèi)涵

“肝-腸相通”理論最早可追溯于《臟腑穿鑿論》中，書中將其稱為“五臟別通”。明代醫(yī)家李梴據(jù)此，針對(duì)“五臟別通”，在其所著的《醫(yī)學(xué)入門》一書中作出了全面解釋：“肝與大腸相通……腎與三焦相通……此合一之妙也”。至此，“肝-腸相通”理論被正式提出。與傳統(tǒng)所知的表里相合、陰陽(yáng)相交的臟腑關(guān)系不同，李梴提出“肝-腸相通”是經(jīng)絡(luò)、臟腑、手足、陰陽(yáng)相通的全新臟腑關(guān)聯(lián)模式，其在書中指出：“肝病宜疏通大腸，大腸病宜平肝經(jīng)”的治療原則[18-19]。雖然李梴在其書中未對(duì)“肝-腸相通”理論的具體機(jī)制做出解釋，但為后世醫(yī)家的研究指明了方向。早在《素問·調(diào)經(jīng)論》中對(duì)肝與腸的關(guān)系就有“志有余則腹脹飱泄”的描述，認(rèn)為肝氣郁結(jié)、氣機(jī)阻滯會(huì)引起腹脹泄瀉的發(fā)生?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗分杏钟小柏赎幩咎欤L(fēng)氣下臨……冷泄腹脹”的論述，其進(jìn)一步解釋了肝經(jīng)的病變可導(dǎo)致腸的病變。后世醫(yī)家針對(duì)“肝-腸相通”理論分別從三焦理論、六經(jīng)開闔理論、肝寄輔于大腸等方面對(duì)其進(jìn)行了全面論述[20]。首先，晚清醫(yī)家唐容川基于三焦理論，對(duì)“臟腑別通”的機(jī)理做出了闡釋，其受西醫(yī)血脈網(wǎng)膜等解剖結(jié)構(gòu)的啟發(fā)，提出了臟腑別通的機(jī)理，即“人之臟腑，連網(wǎng)相聯(lián)，其連網(wǎng)中全有微絲管行血行氣”[21]，此處微絲管雖不等同于無形的三焦，但與三焦類似，此為焦膜理論的基礎(chǔ)。因此筆者認(rèn)為，臟腑別通理論以三焦作為依據(jù)，“肝-腸相通”理論亦可適用。其次，對(duì)于六經(jīng)開闔理論，《董氏奇穴針灸學(xué)》將“肝-腸相通”描述為由六經(jīng)開合闔理論進(jìn)一步發(fā)展而來，實(shí)乃臟腑氣化相通[22-23]，首次將“肝-腸相通”從氣機(jī)開闔的角度做出了解釋。最后，對(duì)于肝寄輔于大腸理論，清代醫(yī)家黃元御在《素靈微蘊(yùn)》中言：“糞溺疏泄，其職在肝”。二便疏泄，其職在肝，通過暢達(dá)肝氣，使糟粕得出，邪氣得散。此為肝寄輔于大腸的重要體現(xiàn)。毛德文[24]也對(duì)肝寄輔于大腸做出過闡釋，其指出，“肝-腸相通”理論即肝寄輔于大腸，肝臟通過主疏泄的功能作用于大腸，從而達(dá)到降氣泄?jié)岬淖饔?，一定程度上彌補(bǔ)了膽無法降濁氣之能。馬雁鴻等[25]亦認(rèn)為，肝之濁氣可通過大腸主降功能實(shí)現(xiàn)，且魄門作為大腸的末端，被稱為五臟之使，故肝寄輔于大腸，使大腸成為肝借道泄?jié)岬膫骰?/p>

因此，筆者認(rèn)為：“肝-腸相通”理論內(nèi)涵豐富、有據(jù)可考，通過三焦理論、六經(jīng)開闔理論、肝寄輔于大腸等眾多理論將“肝-腸相通”機(jī)制進(jìn)行全面闡釋，具有可行性，未來可作為臟象學(xué)說的衍化進(jìn)一步推廣運(yùn)用，為“肝病治腸”“腸病治肝”等治療方法提供理論依據(jù)。

3 肝腸相關(guān)性探究

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中“肝-腸軸”學(xué)說的提出，進(jìn)一步夯實(shí)了“肝-腸相通”理論的科學(xué)性與可靠性，其將肝與腸的關(guān)系從解剖學(xué)與胚胎起源的角度進(jìn)行了闡述[26]。首先，從解剖角度看，門靜脈系統(tǒng)可能是“肝-腸軸”相互關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)[27]。由于門靜脈系統(tǒng)為肝臟提供了約80%的血液，故腸道自身炎癥及腸道內(nèi)的細(xì)菌等微生物可能通過這一解剖結(jié)構(gòu)影響肝臟的功能，使肝臟受損。其次，胚胎起源學(xué)說認(rèn)為：一方面，腸道中一部分淋巴細(xì)胞的前體來源于胚胎發(fā)育時(shí)的肝臟；另一方面，腸道與肝臟的胚胎均來源于前腸[28-29]。“肝-腸軸”學(xué)說的提出從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度解釋了“肝-腸相通”理論。良好的肝臟功能和穩(wěn)固的腸道內(nèi)環(huán)境二者生理上互為因果，病理上相互作用，一旦兩者之間的動(dòng)態(tài)平衡被打破，疾病隨之而來。有研究發(fā)現(xiàn)，相比于慢性肝病患者，正常人腸道內(nèi)菌群具有顯著的穩(wěn)定性與多樣性；腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象在慢性肝衰竭患者中普遍存在，一旦“肝-腸軸”的穩(wěn)定性被打破，則會(huì)導(dǎo)致腸道內(nèi)大量?jī)?nèi)毒素及致病菌通過門靜脈位移，最終加重肝衰竭的程度[30-31]。彭聰高[32]在腸道微生態(tài)紊亂與慢性肝病患者關(guān)系的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，腸道菌群比例失調(diào)及胃腸功能紊亂與慢性肝病患者高度相關(guān)，同時(shí)，其運(yùn)用益生菌制劑干預(yù)對(duì)慢性肝病患者體內(nèi)血清肝纖維化指標(biāo)的改善程度做了探索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該指標(biāo)較前顯著改善。

“肝-腸軸”學(xué)說的提出不僅使醫(yī)者對(duì)于肝臟和腸道的關(guān)系有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度闡釋了中醫(yī)學(xué)中“肝-腸相通”理論的發(fā)生機(jī)制[33]。筆者認(rèn)為，隨著對(duì)肝臟與腸道之間關(guān)系的逐步深入，仍有許多臨床問題亟待解決。如：何種程度的肝臟受損會(huì)引起腸道微生態(tài)與腸道內(nèi)環(huán)境的紊亂；又如：何種腸道微生物或哪種類型的腸道微生態(tài)紊亂對(duì)于肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展起到了關(guān)鍵作用。臨床工作中應(yīng)全面掌握“肝-腸相通”理論，進(jìn)一步發(fā)展“肝-腸軸”學(xué)說，以期為肝臟及腸道疾病的治療提供新觀點(diǎn)。

4 “肝-腸相通”理論在骨質(zhì)疏松癥治療中的作用

4.1 肝與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：肝主疏泄、主筋、主藏血，若肝氣疏泄得當(dāng)，氣血調(diào)和，則肌肉筋骨得以濡養(yǎng)。正如《素問·六節(jié)臟象論》中對(duì)肝生理特性的描述：“肝者……其華在爪，其充在筋，以生氣血……”同時(shí)，《素問·上古天真論》中亦有肝氣衰弱導(dǎo)致筋骨活動(dòng)不利的記載，即：“七八，肝氣衰,筋不能動(dòng)……”《難經(jīng)·論經(jīng)脈十四難》中也對(duì)肝氣衰竭、疏泄不利、氣血不能濡養(yǎng)筋骨導(dǎo)致的骨痿做了解釋：“四損損于筋……五損損于骨，骨痿不能起于床”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松癥是慢性肝病患者中最常見的并發(fā)癥[34-36]。Guichelaar等[37]將50例慢性肝病患者的骨組織同時(shí)進(jìn)行組織活檢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有患者的骨形成動(dòng)態(tài)指標(biāo)與靜態(tài)指標(biāo)均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，骨吸收指標(biāo)緩慢上升，骨小梁間隙增寬、數(shù)量減少，證明骨代謝過程的異常與慢性肝臟疾病的發(fā)生有直接相關(guān)性。Uretmen等[38]運(yùn)用雙能X線法對(duì)22例絕經(jīng)后慢性肝病患者的骨轉(zhuǎn)換生化指數(shù)及骨密度等測(cè)定時(shí)發(fā)現(xiàn)，相比于正常絕經(jīng)后女性而言，慢性肝病患者的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率顯著增高。葉曉光等[39]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于慢性肝病患者而言，隨著其病情的加重，骨骼中礦物密度呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢(shì)，由此可見，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展與肝臟密切相關(guān)。

4.2 肝-腸道微生態(tài)-骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性肝臟的病變易引起腸道微生態(tài)系統(tǒng)的紊亂，從而進(jìn)一步導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。因此，筆者認(rèn)為，腸道微生態(tài)系統(tǒng)一方面是中醫(yī)學(xué)從肝論治骨質(zhì)疏松癥的重要途徑，另一方面是由肝病引發(fā)骨質(zhì)疏松癥的重要媒介。以“肝-腸相通”理論論治骨質(zhì)疏松癥，從中醫(yī)和西醫(yī)兩方面均有較強(qiáng)的實(shí)用性與科學(xué)性。近年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)肝-腸-骨質(zhì)疏松癥三者之間的研究越來越廣泛。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，維生素D代謝的主要場(chǎng)所在肝臟，其生物學(xué)作用包括：保護(hù)腸黏膜、提高腸道中鈣、磷等礦物質(zhì)的吸收率，增進(jìn)腎臟中近曲小管對(duì)鈣、磷的吸收率[40-42]。Driel等[43]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)機(jī)體吸收后的維生素D本身無生物學(xué)活性，其需通過血液循環(huán)送至肝臟進(jìn)行加工，最終化生成鈣二醇后才能發(fā)揮其作用。故當(dāng)肝臟發(fā)生病變時(shí)，肝臟針對(duì)維生素D的羧基化作用也相應(yīng)減弱，進(jìn)而影響腸道中鈣、磷等礦物質(zhì)的吸收，長(zhǎng)此以往，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。閆明先等[44-45]的研究同樣證實(shí)，慢性肝病引起的肝臟功能障礙會(huì)影響維生素D在其內(nèi)25位羧基化的進(jìn)程，最終影響其在血清中的含量。在此基礎(chǔ)上，池肇春[46]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腸道內(nèi)鈣、磷等礦物質(zhì)長(zhǎng)期缺乏可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。故筆者認(rèn)為，腸道微生態(tài)是中醫(yī)學(xué)“肝-腸相通”理論論治骨質(zhì)疏松癥的重要理論之一。

5 總結(jié)

綜上所述，腸道微生態(tài)、肝臟、骨質(zhì)疏松癥三者之間存在較為密切的聯(lián)系。隨著人口老齡化的不斷發(fā)展，骨質(zhì)疏松癥的治療方式也在不斷完善。對(duì)于骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)治療而言，“肝-腸相通”理論已在臨床工作中得到廣泛運(yùn)用，且有較為完善的中醫(yī)理論支撐，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于其機(jī)制的解釋較為匱乏。筆者將中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，解釋了三者之間的關(guān)系，同時(shí)從腸道微生態(tài)出發(fā)，探討了“肝-腸相通”理論治療骨質(zhì)疏松癥的科學(xué)內(nèi)涵。腸道微生態(tài)系統(tǒng)是“肝-腸相通”理論治療骨質(zhì)疏松癥的重要樞紐之一。然而，該研究仍存在一定缺陷，目前對(duì)于三者的研究多集中于骨質(zhì)疏松癥與腸道微生態(tài)相關(guān)性和骨質(zhì)疏松癥與肝臟疾病的相關(guān)性上，對(duì)于由肝病導(dǎo)致腸道菌群紊亂，進(jìn)而引發(fā)骨質(zhì)疏松癥的研究較少。筆者認(rèn)為，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與分子生物學(xué)的發(fā)展，腸道微生態(tài)、肝臟、骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)系將越來越明了，這將為中醫(yī)從“肝-腸相通”理論論治骨質(zhì)疏松癥提供更好的契機(jī)，進(jìn)一步完善從腸道微生態(tài)出發(fā)治療骨質(zhì)疏松癥的科學(xué)內(nèi)涵。在今后的科研中，應(yīng)以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為綱，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，進(jìn)一步揭示中醫(yī)學(xué)論治骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制，為中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松癥等慢性疾病提供新思路、新方法。