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    參附舒絡丸的質量控制及急性毒性實驗研究*

    2022-11-15 13:12:24張丙麗王曉娟孟菲王愛青
    河南中醫(yī) 2022年2期
    關鍵詞:烏頭薄層色譜法

    張丙麗,王曉娟,孟菲,王愛青

    1.洛陽市中醫(yī)院,河南 洛陽 471003;2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450012;3.洛陽市藥品檢驗所,河南 洛陽 471003

    洛陽市中醫(yī)院制劑室始建于1982年,2000年初具規(guī)模,并于2016年進行擴充改建,共有制劑批準文號42個,以水丸(濃縮丸)為主,涵蓋了口服液、糖漿劑、散劑、顆粒劑等多個劑型,在臨床應用廣泛。目前,本院已對部分制劑進行了關于制備工藝、有效性、藥理毒理等方面的相關研究[1-5]。參附舒絡丸具有活血化瘀、舒筋活絡、散結止痢的功效,用于治療氣滯血瘀、脈絡痹阻、各種骨關節(jié)疼痛、頸肩腰腿疼痛、腰肌勞損等疾病,在骨科、疼痛科應用廣泛,是建設本院制劑室之初的老方劑,制備工藝簡便,療效確切,但一直未對其制備工藝、質量控制、藥理毒理進行研究,本研究首先須明確其質量控制標準。

    參附舒絡丸的質量控制標準有外觀性狀檢查,鑒別項包括了薄層色譜,檢查項包括了水分、重量差異、裝量差異、溶散時限、微生物限度檢查等項目,尤其關注了烏頭堿的含量檢查,采用了薄層色譜限量檢查的方法,檢測項目完善,較全面的反映了參附舒絡丸的質量,但也有不足之處,比如烏頭堿含量測定的方法、藥理毒理的相關研究等還不太全面。

    中藥管理中的毒性藥品一般指1988年11月頒布的《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》中規(guī)定的28種毒性中藥飲片[6-9],28種毒性中藥飲片多為生品,其實臨床中應用的多為炮制品,炮制品可以不按照此規(guī)定管理,但考慮到雖為炮制品,毒性大大減弱,但仍含有毒性成分,具有一定毒性,尤其是醫(yī)院制劑品種中含有含毒性成分的飲片時,更是缺乏相關毒理學研究[10-13],考慮到臨床上服藥劑量、服用時長、患者年齡、機體體質等因素均可能影響到毒性的發(fā)揮,因此,有必要關注此類制劑的安全性。

    參附舒絡丸處方中含有制川烏、制草烏兩種含毒性成分的中藥飲片,不存在中藥十八反、十九畏等相關禁忌情況。制川烏、制草烏化學成分為雙酯型二萜類生物堿,包括烏頭堿、次烏頭堿、杰斯烏頭堿、異翠雀堿等,是烏頭中的主要毒性成分[14-17]。根據文獻報道,制川烏、制草烏的毒性主要表現(xiàn)在消化系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等,如流涎、惡心、嘔吐、腹瀉、呼吸困難、手足抽搐、大小便失禁,抽步態(tài)蹣跚、角弓反張,甚至心臟衰竭與呼吸抑制導致死亡[18-21]。本研究為充分暴露潛在的不良反應,采用灌胃給藥的方式考察了參附舒絡丸單次給藥的急性毒性反應。

    1 材料

    1.1 動物SPF級ICR小鼠60只,體質量17~22 g,雌雄各半,購自北京維通利華實驗動物技術有限公司,許可證號:SCXK(京)2016-0011。動物試驗流程及相關操作遵守《實驗動物管理條例》。

    1.2 藥物與試劑參附舒絡丸(洛陽市中醫(yī)院澗西院區(qū)制劑室,批號:20200212);乙醚、乙酸乙酯、苯、乙酸、無水乙醇、正己烷、氨、NaOH、碘化鉍鉀(天津市大茂化學試劑廠,批號:190125、20191101、20191008、20191005、20191106、20191101、20191005、20190907、20180608);丹參對照藥材(中國食品藥品鑒定研究所,貨號:110766-201520)硅膠G薄層板(青島海洋化工有限公司,規(guī)格:100 mm×100 mm批號:20190526)。

    1.3 儀器超聲清洗儀(寧波海曙科生超聲設備有限公司,型號:KS-500D);電熱鼓風恒溫干燥箱(上海市崇明實驗儀器廠,型號:101-1型);分析天平(上海上平儀器有限公司,型號:FA1004)購自;崩解時限儀(天津廣譜光學儀器有限公司,型號:BJ-1);生物安全柜(上海躍進醫(yī)療器械有限公司,型號:BSC-1100IIB2-X);醫(yī)用潔凈工作臺(濟南新貝西生物技術有限公司,型號:BBS-SDC);細菌培養(yǎng)箱(濟南新貝西生物技術有限公司;型號:SPX-150);霉菌培養(yǎng)箱(濟南新貝西生物技術有限公司,型號:MJ-160)。

    2 方法

    2.1 質量控制

    2.1.1 性狀與鑒別本品為棕色至棕褐色水丸,味苦。取本品5 g,粉碎成粉末,加入乙醚20 mL,超聲處理5 min,過濾,濾液干燥,殘渣加入乙酸乙酯1 mL溶解,作為試驗溶液。此外,以丹參為對照藥材,采用相同方法制備對照藥材溶液。根據測試的薄層色譜法(《中華人民共和國藥典》2020年版通則0502),吸取5μL的上述兩種溶液,并把它們點在同一硅膠G薄層板,分別以苯-醋酸(benzene-benzene-ethyl 19:1)為展開劑,展開,取出,干燥。

    2.1.2 質量檢查烏頭堿 取本品30 g,研碎,置具塞錐形瓶中,加氨試液10mL,拌勻,加乙醚150mL,振搖1 h,放置1~2 h,過濾,濾液蒸干,加無水乙醇溶解并轉移至5 mL量瓶中,加無水乙醇至刻度,搖勻,制成供試品應用。另外,取烏頭堿對照品,加入無水乙醇,制成2.5 g·L-1的參比溶液。按薄層色譜法檢驗《中華人民共和國藥典》,取試驗液20μL和對照液4μL,點在0.5%氫氧化鈉溶液制備的硅膠G薄層板上,展開,以正己烷-乙酸乙酯(1∶1)為展開劑,取出干燥,噴以稀碘化鉍鉀試液。

    2.2 急性毒性實驗

    2.2.1 藥物制備制備方法:按照參附舒絡丸復方比例,取牛膝、生地黃、黃芪、當歸、桑寄生、秦艽等,加水煎煮3次。第1次2 h,第2次1 h,第3次40 min,合并藥液,濃縮至相對密度約為1.20。余藥材烘干粉碎成細粉,以濃縮液為賦形劑,混合烘干,粉碎成一定細度,并過篩,混合均勻后泛制成丸,打光,即得1 000 g水丸。

    2.2.2 分組及給藥將60只ICR小鼠按體質量和性別隨機分為6組,分別為參附舒絡丸組(8 g·kg-1)、參附舒絡丸組(6.0 g·kg-1)、參附舒絡丸組(4.5 g·kg-1)、參附舒絡丸組(3.4 g·kg-1)、參附舒絡丸組(2.6 g·kg-1)、參附舒絡丸組(2.0 g·kg-1),每 組 各10只。各 組 均 給 予20 mL·kg-1灌胃,給藥前禁食14~16 h,給藥后觀察6 h,每日觀察1次,共14 d。

    2.2.3 一般狀況觀察包括外觀、飲食、分泌物、排泄物、行為等。記錄以及所有動物中毒反應的開始時間、持續(xù)時間、嚴重程度、可逆性,以及中毒癥狀、死亡。

    2.2.4 體質量測量給藥后1 d、2 d、3 d、5 d、7 d、11 d和14 d分別測量動物的體質量,包括垂死或死亡的動物。

    2.2.5 臟器檢查瀕臨死亡的動物或中毒死亡的動物應及時進行解剖,在觀察期結束后的其他動物,經頸椎脫臼處理進行大體解剖。當大體解剖顯示器官顏色、體積、質地等變化時,用質量濃度10%中性福爾馬林固定異常器官,并進行組織病理學檢查。一般解剖學檢查器官包括食道、氣管、胸腺、腎上腺、胰腺、膀胱、前列腺、睪丸(包括附睪)、子宮、卵巢、心臟、肺、肝、脾、腎、腦、淋巴結、胃、腸。

    2.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 21.0軟件對結果進行統(tǒng)計,計量資料結果以均數±標準差(±s)表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    3 結果

    3.1 質量控制結果質量控制的各項指標均符合《中華人民共和國藥典》的標準。

    3.2 小鼠的一般狀況 參附舒絡丸組(8 g·kg-1)有7只在給藥30 min后先后出現(xiàn)呼吸加快或急促、活動減少、低伏、俯臥不動、步履不穩(wěn)、翻正反射消失、抽搐、尿失禁、呼吸減慢或加深中的多種狀態(tài),先后在給藥后的5 h內死亡。3只出現(xiàn)俯臥不動或活動減少的狀態(tài),但3 h內都基本恢復,后續(xù)一般狀態(tài)觀察中無明顯異常。參附舒絡丸組(6 g·kg-1)有4只在給藥65 min后先后出現(xiàn)活動減少、步履不穩(wěn)、排稀便、低伏、俯臥不動、抽搐、尿失禁、翻正反射消失中的多種狀態(tài),先后在給藥后的7 h內死亡。有2只在給藥60 min后先后出現(xiàn)活動減少,但3 h內基本恢復,后續(xù)一般狀態(tài)觀察中無明顯異常。參附舒絡丸組(4.5 g·kg-1)有1只在給藥82 min后出現(xiàn)活動減少、步履不穩(wěn)、低伏、俯臥不動、呼吸減慢或加深、排稀便、尿失禁、翻正反射消失中的多種狀態(tài),在給藥后7 h內死亡。有1只在給藥35 min后,出現(xiàn)活動力減弱,但6 h內基本恢復。有2只給藥3 h后出現(xiàn)排稀便,但給藥后第2天至第14天一般狀態(tài)觀察無明顯異常。參附舒絡丸組(3.4 g·kg-1)有4只在給藥后1 h內先后發(fā)生活動減少的狀態(tài),但在3 h內基本恢復,后續(xù)一般狀態(tài)觀察中無明顯異常。參附舒絡丸組(2.6 g·kg-1)在給藥當天以及給藥后的第2天至第14天一般狀態(tài)觀察無明顯異常。參附舒絡丸組(2.0 g·kg-1)在給藥當天以及給藥后的第2天至第14天一般狀態(tài)觀察無明顯異常。參附舒絡丸組(8.0 g·kg-1)可致7只死亡,參附舒絡丸組(6.0 g·kg-1)可致4只死亡;參附舒絡丸組(4.5 g·kg-1)可致1只死亡。參附舒絡丸組(3.4 g·kg-1、2.6 g·kg-1、2.0 g·kg-1)不會導致動物死亡。據此計算出參附舒絡丸的半數致死量為6.7 g·kg-1。

    3.3 各組小鼠體質量比較參附舒絡丸組(8.0 g·kg-1)中有3只小鼠(雌性2只、雄性1只)觀察期14 d內體質量保持增長。參附舒絡丸組(6.0 g·kg-1)有6只小鼠(雌性3只、雄性3只)在觀察期14 d內體質量均保持增長。參附舒絡丸組(4.5 g·kg-1)有9只小鼠(雌性5只、雄性4只)在觀察期14天內體質量均保持增長。其余各組小鼠在觀察期14 d內體質量均保持增長,見表1、表2。

    表1 ICR雄性小鼠體質量變化情況 (±s,g)

    時間 參附舒絡丸組(8.0 g·kg-1)參附舒絡丸組(6.0 g·kg-1)參附舒絡丸組(4.5 g·kg-1)參附舒絡丸組(3.4 g·kg-1)參附舒絡丸組(2.6 g·kg-1)參附舒絡丸組(2.0 g·kg-1)第1天 21.0±0.0 20.5±0.7 21.2±0.8 20.8±1.1 21.3±0.8 21.6±0.9第2天 23.1±0.0 22.6±0.5 23.2±0.6 23.7±0.7 24.4±0.7 24.8±0.9第3天 24.1±0.0 24.3±0.8 24.8±0.8 25.8±0.6 26.8±0.6 25.8±0.8第5天 26.8±0.0 25.9±0.4 26.0±1.1 27.5±0.6 28.3±0.9 28.6±1.2第7天 28.6±0.0 28.9±1.0 29.1±0.9 28.7±0.8 30.4±0.7 29.7±1.2第11天 30.8±0.0 29.9±1.2 31.6±0.8 31.9±0.9 32.4±0.5 31.9±0.8第14天 31.7±0.0 31.6±0.9 32.4±1.0 33.6±1.3 33.1±0.5 32.8±0.9總增重 10.7±0.0 11.2±0.8 9.1±0.8 11.2±1.2 12.8±0.8 13.1±1.0

    表2 ICR雌性小鼠體質量變化情況 (±s,g)

    時間 參附舒絡丸組(8.0 g·kg-1)參附舒絡丸組(6.0 g·kg-1)參附舒絡丸組(4.5 g·kg-1)參附舒絡丸組(3.4 g·kg-1)參附舒絡丸組(2.6 g·kg-1)參附舒絡丸組(2.0 g·kg-1)第1天 19.8±0.8 18.4±0.7 17.8±0.9 18.6±0.7 19.2±0.9 20.1±1.0第2天 21.5±0.8 20.4±0.7 19.7±0.1 20.0±0.6 21.2±1.2 21.6±0.7第3天 22.6±1.0 21.9±0.4 21.7±0.7 22.1±1.0 22.9±1.4 23.1±1.0第5天 23.7±0.4 24.1±0.1 23.5±0.5 24.3±1.0 24.1±0.9 24.7±1.2第7天 25.6±1.3 25.8±0.0 25.1±1.0 26.2±1.1 25.3±0.7 26.0±0.8第11天 27.3±0.8 27.1±0.7 26.1±1.0 27.8±0.8 26.8±0.9 27.4±1.3第14天 28.1±0.4 27.9±0.5 26.9±1.2 29.6±1.0 27.8±1.0 28.3±0.8總增重 8.3±0.9 9.2±0.6 8.9±0.9 9.1±1.1 8.7±1.0 8.2±1.3

    3.4 臟器檢查各組動物大體解剖肉眼觀察均未見異常變化。

    4 討論

    參附舒絡丸的質量標準指標比較完善,但其中烏頭堿的含量測定采用薄層色譜法,該方法比較粗略,并不夠精確。烏頭堿的含量測定方法很多,主要有高效液相色譜法、反相高效液相色譜法、液相-質譜聯(lián)用方法、雙波長薄層掃描法、高效毛細管電泳法和分光光度法[22-25],質譜聯(lián)用的多反應監(jiān)測掃描方法在測定含烏頭類生物堿時,具有較強的靈敏性和專屬性,也適用于基質成分比較復雜的情況。薄層色譜法因設備簡單,操作方便,且其具備分離與定量的雙方面作用,在醫(yī)院制劑定性及含量測定中應用廣泛,其他色譜法受醫(yī)院實驗條件的限制,在現(xiàn)在批準的醫(yī)院制劑室中應用較少。分光光度法設備簡單,可以嘗試應用。高效液相色譜法是常用含量測定方法,高效液相色譜法靈敏度、準確度、自動化程度高,且重現(xiàn)性好,也是廣泛應用的方法,下一步應探索高效液相色譜法的在院內制劑生產中的應用,這樣能更準確地反映有效成分、毒性成分的含量,這樣有助于提高院內制劑的整體標準,并為進一步提高藥品質量提供保障。

    參附舒絡丸在臨床使用中并未發(fā)現(xiàn)有不良反應。本研究首選了含毒性中藥飲片的方劑進行實驗,初步考察了本類制劑的急性毒性反應,為院內該類制劑的急性毒性試驗提供了方法學上的探索。參附舒絡丸中含有的川烏、草烏水煎液灌胃給藥,產生毒性的主要靶器官為心、肝、脾、肺、腎等,對小鼠消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等均具有不同程度的毒性,甚至出現(xiàn)神志不清、昏迷,循環(huán)系統(tǒng)衰竭死亡[26]。本研究確定了該制劑的半數致死量,相關試驗結果與相關文獻報道基本一致,毒性反應與劑量成正相關。

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