香芹酚藥理活性和促健康作用的研究進展*

閆君寶，趙紅恩

洛陽職業(yè)技術學院 河南洛陽 471000

香芹酚（carvacrol， CV），又名香荊芥酚，是一種單萜酚，與麝香草酚互為同分異構體，化學名稱為2-甲基-5-異丙基苯酚，在自然界中普遍存在于許多芳香植物中，如牛至﹑百里香﹑冬季香薄荷﹑亞加菊等芳香性中藥的揮發(fā)油中，具有較強的藥理活性和促進健康的作用，應用前景廣闊[1]。

香芹酚的藥理活性和促健康作用及其機制

1 抗菌﹑抗寄生蟲和抗瘧原蟲活性

研究發(fā)現(xiàn)，香芹酚通過干擾沙門氏菌的蛋白質(zhì)調(diào)控以及DNA合成而發(fā)揮抗菌活性[2]，因此它可以作為食品抗菌劑來減少沙門氏菌相關的食源性感染[3]；香芹酚能抑制從燒傷傷口感染中分離的多重耐藥銅綠假單胞菌的exoS 和ampC 基因表達，從而表現(xiàn)出抗銅綠假單胞菌的作用[4]；香芹酚通過抑制相關基因轉(zhuǎn)錄從而抑制金黃色葡萄球菌生物被膜的形成[5]，也有研究發(fā)現(xiàn)香芹酚主要通過損傷耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的細胞壁﹑增加細胞膜的通透性來抑制其生長繁殖[6]。香芹酚能改善臨床鼠類感染模型中的急性彎曲桿菌病，表明香芹酚可以用于治療彎曲桿菌病，從而可預防人類感染后后遺癥和減少脊椎動物腸道中空腸彎曲桿菌的定植[7]；香芹酚能誘導與Ca2+/鈣調(diào)磷酸酶途徑相關的白色念珠菌細胞凋亡[8]，也可刺激感染指甲絨隱球酵母后的尼羅羅非魚的生長性能﹑免疫反應和耐受性[9]，這表明香芹酚具有較強的抗真菌活性；香芹酚能有效選擇性拮抗不同類型煙堿型乙酰膽堿受體，從而發(fā)揮抗寄生線蟲的作用[10]；香芹酚衍生物能抑制惡性瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶falcipain-2，而被認為是一種潛在抗瘧藥[11]。因此，目前認為香芹酚是一種草藥抗微生物劑，具有抗細菌﹑抗真菌﹑抗寄生蟲﹑抗瘧原蟲活性等，具有廣闊的應用前景。

2 抗氧化﹑抗炎活性

研究表明，香芹酚對慢性束縛應激所致大鼠腦﹑肝和腎的氧化應激，具有保護作用[12]；香芹酚也可用于保護大腦和肝臟免受鋁誘導的脂質(zhì)過氧化的氧化應激[13]；香芹酚所具有的解酒護肝作用，其作用機制也可能與抗氧化活性有關[14]。研究發(fā)現(xiàn)，香芹酚依賴于血紅素加氧酶-1在暴露于過氧化氫的人神經(jīng)母細胞瘤SH-SY5Y細胞系中發(fā)揮抗氧化﹑抗炎和線粒體相關的保護作用[15]。在香芹酚對精子質(zhì)量氧化應激和抗氧化系統(tǒng)的影響的研究中，發(fā)現(xiàn)香芹酚減少了氧化損傷，增加了抗氧化劑水平，并改善了精子質(zhì)量[16]。研究發(fā)現(xiàn)，香芹酚在呼吸系統(tǒng)中具有抗炎和抗氧化活性，表現(xiàn)為香芹酚對減少白細胞介素1β（interleukin-1β， IL-1β）﹑白細胞介素4（interleukin-4， IL-4）﹑白細胞介素8（interleukin-8， IL-8）和丙二醛（Malondialdehyde， MDA）具有積極作用[17]。在香芹酚對卵白蛋白誘發(fā)的大鼠實驗性支氣管哮喘的保護作用研究中也發(fā)現(xiàn)，香芹酚給藥顯著降低了嗜酸性粒細胞絕對計數(shù)﹑免疫球蛋白E（immunoglobulin E， Ig E）﹑IL-4﹑白細胞介素5（interleukin-5， IL-5）﹑白細胞介素13（interleukin-13， IL-13）﹑腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α， TNF-α）﹑干擾素γ （interferonγ，INFγ）﹑誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase， iNOS）和MDA的值，顯著增加了超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase， GSH-Px）的值，這顯示了香芹酚對哮喘大鼠的潛在抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[18]。香芹酚對關節(jié)炎大鼠的也有治療和免疫調(diào)節(jié)作用，應用香芹酚可減少關節(jié)炎癥狀以及一氧化氮（nitric oxide， NO）和白細胞介素17（interleukin-17，IL-17）炎性細胞因子的釋放[19]。

3 對心血管的保護作用和降壓作用

研究發(fā)現(xiàn)，缺氧條件下香芹酚通過至少部分地作用于內(nèi)在的凋亡途徑而減弱了肺血管重構并促進了肺動脈平滑肌細胞凋亡，這個過程可能為人們提供了關于缺氧性肺動脈高壓發(fā)展的新認識[20]。

香芹酚不但改善體內(nèi)和體外模型中的病理性心肌肥大，而且表現(xiàn)出顯著的減輕氧化應激的抗氧化特性，清除2，2-聯(lián)苯基-1-苦基肼基（2，2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl， DPPH）自由基活性顯著增高，MDA血清濃度降低[21]。研究也證實，香芹酚能通過抑制氧化應激反應及心肌細胞凋亡，保護大鼠心肌缺血/再灌注損傷[22]。香芹酚在冠狀動脈中具有內(nèi)皮依賴性血管舒張作用，該作用可能是香芹酚通過抑制各種磷酸二酯酶而提高環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate， cAMP）和環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosinc monophosphate， cGMP）的水平來實現(xiàn)的[23]。香芹酚對血壓正常大鼠和自發(fā)性高血壓病大鼠的均具有降壓作用，香芹酚（腹腔注射）降低了大鼠的心率﹑平均動脈壓以及收縮壓和舒張壓[24]。

4 對神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用

在香芹酚對缺血/再灌注所致海馬神經(jīng)元損傷的神經(jīng)保護作用研究中發(fā)現(xiàn)，香芹酚處理后的沙鼠的學習和記憶能力顯著提高，香芹酚降低了缺血性沙鼠腦組織中脂質(zhì)過氧化物的水平，香芹酚通過增加谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4， GSHPx4）的表達來抑制海馬神經(jīng)元鐵死亡，這項研究表明香芹酚可能是治療腦缺血的有價值的藥物[25]。在另一項香芹酚抑制慢性腦灌注不足引起的學習和記憶功能障礙以及海馬損傷的研究中也發(fā)現(xiàn)，香芹酚顯著改善了使用Morris水迷宮測試評估的空間學習和記憶缺陷，顯著減輕了海馬神經(jīng)元壞死以及海馬體中MDA水平，并提高了海馬體中SOD和過氧化氫酶（catalase， CAT）的活性，這表明香芹酚對慢性腦灌注不足誘導的神經(jīng)元損傷具有明顯的神經(jīng)保護作用，香芹酚的保護作用可能由該藥物的抗氧化作用所介導[26]。也有研究發(fā)現(xiàn)，香芹酚通過絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）/細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號通路對大鼠缺血再灌注后腦損傷起到保護作用[27]，香芹酚也可通過降低神經(jīng)細胞凋亡率從而保護神經(jīng)細胞損傷，促進神經(jīng)突起的生長[28]。

研究發(fā)現(xiàn)，香芹酚通過抑制施萬細胞（雪旺細胞）中的瞬時受體電位M7通道有效保護脫髓鞘，從而有效地預防周圍神經(jīng)變性過程[29]。研究發(fā)現(xiàn)，將脂多糖注射到大鼠的側(cè)腦室以誘導記憶障礙和神經(jīng)炎癥，每天服用香芹酚可改善識別﹑辨別力和記憶力，顯著減弱大腦中IL-1β﹑TNF-α和環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase 2， COX-2）等炎性因子的表達，顯著增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF） mRNA的表達，并降低Toll樣受體4（Toll like receptor 4， TLR4）mRNA的表達；這些結果表明香芹酚可以改善神經(jīng)炎癥所引起的記憶障礙，這種認知增強歸因于香芹酚的抗炎作用和對BDNF和TLR4的調(diào)節(jié)，這也顯示出了香芹酚在神經(jīng)退行性疾病中作為記憶退化的抑制劑具有巨大的潛力[30]。

5 對糖尿病及其血管并發(fā)癥的治療作用

長期服用香芹酚對鏈脲佐菌素誘導的糖尿病小鼠具有降血糖作用，香芹酚處理可提高糖尿病小鼠中己糖激酶﹑6-磷酸果糖激酶和檸檬酸合成酶的活性[31]。糖尿病引起的血管并發(fā)癥是糖尿病患者發(fā)病和死亡的主要原因，香芹酚是治療糖尿病性血管病的潛在藥物。研究發(fā)現(xiàn)，香芹酚能通過改變平滑肌細胞表型，改善1 型糖尿病持續(xù)高糖誘導的血管重構[32]；香芹酚也可能通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3 kinase， PI3K）/蛋 白 激 酶B（protein kinase B，PKB/AKT）信號通路，抑制血管平滑肌的收縮功能[32-33]，從而改善糖尿病血管重構，這表明香芹酚對糖尿病及其并發(fā)的血管疾病有一定的治療作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，香芹酚降低了糖尿病db/db小鼠血清中胰島素信號分子﹑胰島素﹑甘油三酯（ triglyceride，TG）和促炎性細胞因子（proinflammatory cytokines，PIC）的表達水平；香芹酚在體內(nèi)和體外均可降低TLR4/核因子κB（nuclear factor κB， NF-κB）炎癥信號通路分子的蛋白水平，抑制該信號通路的激活；在體外，香芹酚通過促進血管內(nèi)皮細胞凋亡并抑制細胞活力來抑制高糖誘導的內(nèi)皮細胞功能，這些研究發(fā)現(xiàn)表明香芹酚可以減輕2型糖尿病中的內(nèi)皮功能障礙和血管炎癥[34]。

6 抗腫瘤作用

研究發(fā)現(xiàn)，香芹酚通過減少磷酸化信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子3（phosphorylated-signal transduction and activators of transcription 3，pSTAT3）﹑磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated -protein kinase B， pPKB/pAKT）和磷酸化細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（phosphorylated-extracellularsignal-regulatedkinase1/2， pERK1/2）信號蛋白對PC3人前列腺癌細胞發(fā)揮抗增殖和抗侵襲作用[35]，這表明香芹酚也具有抗腫瘤作用。

7 細胞毒性保護作用

研究證實香芹酚有對多種細胞毒性的保護作用。香芹酚顯著降低了PC12細胞中鎘觸發(fā)的氧化應激以及含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase， caspase）依賴性和caspase非依賴性的凋亡，這表明香芹酚通過對抗PC12細胞中caspase依賴性/非依賴性凋亡來抑制鎘毒性[36]。

8 鎮(zhèn)痛作用

電壓門控鈉通道被認為在炎性和神經(jīng)性疼痛的發(fā)展中起著關鍵作用，動物研究顯示，香芹酚通過抑制神經(jīng)元電壓門控鈉通道發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，這表明香芹酚具有作為難治性疼痛的治療新藥的潛力[37]。

9 在皮膚病治療中的應用

色素沉著過度癥被認為是皮膚衰老的征兆，研究發(fā)現(xiàn)，香芹酚具有抗黑色素的作用，這是由于香芹酚起到了酪氨酸酶競爭性抑制劑的作用，從而抑制酪氨酸的氧化所引起得黑色素生成的失調(diào)[38]。

10 潛在的抑制鈉欲和中樞降壓作用

研究表明，大腦單胺類信號傳導涉及多種功能，包括認知﹑情緒﹑心血管控制﹑渴感和鈉欲，去甲腎上腺素能和5-羥色胺能通路參與鈉欲的調(diào)控。研究已證實，香芹酚在體外抑制5-羥色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）﹑去甲腎上腺素（norepinephrine， NE）和多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白以及單胺氧化酶-A和B，但是，香芹酚在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用仍有待于進一步研究。

在篩選200種刺激性物質(zhì)時，香芹酚已被鑒定為5HT3A受體的激動劑和增強劑。研究表明，腹腔內(nèi)給予香芹酚可抑制單胺氧化酶并抑制嚙齒類動物海馬中5-HT的再攝取和降解。由于香芹酚已顯示出會影響單胺類信號傳導，這對調(diào)節(jié)鈉欲很重要，因此，香芹酚在中樞可能會通過影響5-HT信號，在某種程度上可能是由于特定大腦區(qū)域中5-HT的可利用性增加而對鈉欲進行負性調(diào)節(jié)，即抑制鈉欲。除影響大腦5-HT信號外，香芹酚還可能影響其他單胺類信號。一項研究表明，在超過7天的時間內(nèi)施用香芹酚會增加前額葉皮層和海馬中的多巴胺和5-HT水平。研究發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)注射NE和α-腎上腺素受體激動劑，抑制了鈉耗竭﹑水缺乏和血管緊張素II所誘導的鈉鹽攝入，可減少鈉攝入量50%-70%。體外研究發(fā)現(xiàn)香芹酚可抑制人NE轉(zhuǎn)運蛋白，而在體內(nèi)增加細胞外5-HT和NE的水平。因此，香芹酚在中樞還有可能通過激活α-腎上腺素受體來抑制鈉欲，然而，迄今為止，還未見相關研究報道，香芹酚的抑制鈉欲作用及其作用機制尚需進一步深入研究。

以往對于高血壓的研究主要集中于外周，近年來研究表明，中樞調(diào)控在高血壓病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，其中下丘腦室旁核在維持心血管活動中起著關鍵作用，可直接支配交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元，參與外周交感神經(jīng)活動的調(diào)節(jié)，并與高血壓病的發(fā)生發(fā)展密切相關。研究表明室旁核中PIC﹑活性氧簇（reactive oxygen species， ROS）﹑腎素-血管緊張素系統(tǒng)（reninangiotensin system， RAS）﹑神經(jīng)遞 質(zhì)（neurotransmitter， NT）及NF-κB等神經(jīng)激素參與高血壓病的病理生理過程，而研究證實香芹酚在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表現(xiàn)出顯著的抗氧化﹑抗炎特性和神經(jīng)保護作用，因此，香芹酚在中樞可能會通過影響室旁核中的促炎性細胞因子的表達﹑抗炎性細胞因子表達和氧化應激反應，進而阻斷高血壓病的病理生理過程而產(chǎn)生降壓作用，然而，迄今為止，還未見相關研究報道，香芹酚的中樞降壓作用及其作用機制尚需進一步深入研究。

結語與展望

高血壓病是我國人群腦卒中及冠心病發(fā)病的首位危險因素，嚴重危害人群健康。高鹽攝入即過多食鹽（NaCl）攝入是高血壓病發(fā)病重要的危險因素之一，同時也造成心血管病發(fā)病與死亡風險增加。因此，開展香芹酚潛在鈉欲抑制和中樞降壓作用及其機制的研究，以期盡快開發(fā)其為鈉欲抑制劑和抗高血壓藥，這對于有效控制血壓﹑防范心血管病風險，有積極和重要的現(xiàn)實意義和社會意義。