中醫(yī)藥控制腎纖維化以延緩慢性腎臟病進(jìn)展作用機(jī)制的研究進(jìn)展*

程婉紅，熊維建

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué) 湖南長(zhǎng)沙 410208

2 重慶市中醫(yī)院腎病科 重慶 400021

慢性腎臟病是指病程三個(gè)月以上的腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常的疾病[1]，本病呈現(xiàn)出高患病率﹑強(qiáng)隱匿性﹑預(yù)后差﹑高治療費(fèi)用等特點(diǎn)，對(duì)人類生命健康造成巨大威脅[2]。當(dāng)慢性腎臟病病情惡化進(jìn)展為終末期腎?。‥nd-Stage Renal Disease，ESRD）階段時(shí)，更是將給患者帶來(lái)極大的醫(yī)療資源負(fù)擔(dān)[3]，且該期患者生存質(zhì)量差，并發(fā)癥多，死亡率高。腎臟替代治療是目前治療終末期腎病的重要手段，但具有不良反應(yīng)及并發(fā)癥﹑腎源缺乏及費(fèi)用高昂等不可避免的缺點(diǎn)。因此，延緩CKD疾病進(jìn)展，推遲進(jìn)入ESRD時(shí)點(diǎn)成為本領(lǐng)域目前新的治療思路與發(fā)展目標(biāo)。

腎纖維化是慢性腎臟病發(fā)展到終末期的重要環(huán)節(jié)和基本病理變化[4]。中醫(yī)藥治療慢性腎臟病療效明確﹑臨床應(yīng)用廣泛，近年來(lái)，腎纖維化的發(fā)病機(jī)制和中醫(yī)藥治療腎纖維化的研究得到不斷的深入探討，通過(guò)使用中醫(yī)藥干預(yù)腎纖維化來(lái)延緩CKD進(jìn)展的研究也越來(lái)越多[5-7]。

腎纖維化的發(fā)病機(jī)制

腎纖維化經(jīng)過(guò)了啟動(dòng)﹑激活﹑執(zhí)行﹑進(jìn)展四個(gè)病理生理學(xué)發(fā)展階段[8-9]，是一個(gè)極其復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過(guò)程。腎纖維化導(dǎo)致腎臟組織學(xué)發(fā)生血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)破壞，間質(zhì)白細(xì)胞浸潤(rùn)，成纖維細(xì)胞增多，細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積[10]等一系列病理變化。因此通過(guò)研究的細(xì)胞內(nèi)外機(jī)制預(yù)防腎纖維化對(duì)治療慢性腎臟病至關(guān)重要。具有多途徑﹑多靶點(diǎn)特性的中藥方劑正被廣泛應(yīng)用于臨床治療腎纖維化[11]，現(xiàn)階段關(guān)于中藥治療腎纖維化作用機(jī)制的研究主要集中在抑制肌成纖維形成﹑抗上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化﹑減少膠原和促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解三個(gè)方向，本文將從以上三個(gè)方面就近年來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)中關(guān)于中醫(yī)藥控制腎纖維化作用機(jī)制的研究進(jìn)展作以下綜述。

抑制成纖維細(xì)胞的形成

腎纖維化的典型特征是肌成纖維過(guò)多導(dǎo)致腎系膜中細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix， ECM）過(guò)度沉積。因此抑制肌成纖維形成可以作為治療腎纖維化的作用靶點(diǎn)。已有眾多研究表明，中藥復(fù)方﹑單味藥可通過(guò)抑制肌成纖維形成，有效減少腎纖維化。中藥方劑方面，Yu-Li Shen[12]等人在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)二黃方可以通過(guò)降低趨化因子CXCL6/和CXCR1的表達(dá)來(lái)減少NRK-49F細(xì)胞的增殖和JAK/STAT3信號(hào)通路促進(jìn)纖維化相關(guān)因子的表達(dá)，抑制肌成纖維形成以改善腎臟纖維化。李均等[13]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明丹參酮ⅡA聯(lián)合DAPT可通過(guò)減少腎纖維化過(guò)程中TGF-β1﹑MCP-1 等趨化因子的表達(dá)，抑制細(xì)胞外基質(zhì)主要成分纖維粘連蛋白的沉積，從而緩解腎纖維化。Dong-Tao Wang[14]的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明丹參酮IIA通過(guò)抑制Smad2/3的表達(dá)和磷酸化，減少肌成纖維形成，來(lái)保護(hù)腎臟免受纖維化。中藥復(fù)方如通心絡(luò)﹑參芪丸等也能夠阻斷腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞中的TGF-β通路，同時(shí)抑制Smad2/3的表達(dá)和磷酸化[15-16]。細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的過(guò)度沉積是腎纖維化的核心病理改變，因此可以通過(guò)促進(jìn)ECM降解，減少其在腎系膜中的沉積，從而減輕腎纖維化。楊晶晶等人[17]通過(guò)腎衰竭模型大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腎康注射液可以通過(guò)降低腎臟組織中ERK1/2信號(hào)通路活性，減少M(fèi)MPs/TIMP-表達(dá)，促進(jìn)大鼠腎臟細(xì)胞外基質(zhì)的降解，延緩腎臟纖維化進(jìn)展?？赡苁且环N有有效的抗纖維化藥物。申珅[18]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腎纖維化大鼠經(jīng)地龍?zhí)崛∥铮炯っ福┲委熀竽苊黠@下調(diào)TGF-β1的表達(dá)水平，抑制成纖維細(xì)胞的形成，減少肌成纖維形成，從而對(duì)腎纖維化的發(fā)展起到拮抗作用。張怡萍[19]等人通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究指出真武湯的主要藥效成分，通過(guò)多個(gè)關(guān)鍵核心靶點(diǎn)參與AGE-RAGE信號(hào)通路，調(diào)節(jié)纖維化因子的表達(dá)水平干預(yù)腎纖維化。

促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解

細(xì)胞外基質(zhì)是維持腎結(jié)構(gòu)與腎功能的重要組成部分，細(xì)胞外基質(zhì)在系膜區(qū)的過(guò)度沉積是腎纖維化的基本病理特征。病理狀態(tài)下，動(dòng)態(tài)平衡的失調(diào)表現(xiàn)為具有降解細(xì)胞外基質(zhì)功能的蛋白酶（主要包含：纖溶酶原激活物/纖溶酶系統(tǒng)和基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)）活性降低，具有抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解功能的酶（主要包括：血漿纖溶酶原激活物抑制劑和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1）表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)在系膜區(qū)過(guò)度沉積引起腎間質(zhì)纖維化[20]。除此之外，有研究表明纖維連接蛋白是最早出現(xiàn)在病變腎臟組織中細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分[21]。Dong-Tao Wang[14]的實(shí)驗(yàn)證據(jù)還揭示丹參酮IIA治療腎纖維化的另一作用途徑，其減少了慢性腎臟病模型大鼠腎臟纖維連接蛋白﹑ⅲ型膠原﹑ⅳ型膠原等細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的積累，從而減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，以達(dá)到抗纖維化的作用。周珊珊等學(xué)者[22]通過(guò)研究指出桃核承氣湯中以正丁醇萃取物質(zhì)部位為主要起效部位，通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β1誘導(dǎo)的HK-2通道的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而起到抗腎臟纖維化的作用。申珅[18]指出地龍?zhí)崛∥铮炯っ福┛捎行Ы档湍I間質(zhì)中Co1-I﹑PAI-1的表達(dá)水平，調(diào)節(jié)沉積與降解的動(dòng)態(tài)平衡，進(jìn)而發(fā)揮抗纖維化作用。劉紅霞[23]指出加味黃芪赤風(fēng)湯可以通過(guò)上調(diào)MMP-9/TIMP-1和MMP-2/TIMP-2的比值，抑制細(xì)胞外基質(zhì)中Col Ⅳ的過(guò)度生成，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降拮抗上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化

有證據(jù)表明[24]，在病變腎臟中，至少三分之一的肌成纖維細(xì)胞是通過(guò)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化途徑產(chǎn)生的，因此通過(guò)調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化是改善腎間質(zhì)纖維化的有效作用靶點(diǎn)。董翔等[25]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)六味地黃湯可通過(guò)調(diào)節(jié)HIF-1α﹑Twist和E-cadherin表達(dá)水平，抑制腎小管上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化，從而延緩腎纖維化。王慧娟等人指出[26]芪術(shù)泄?jié)岱娇赏ㄟ^(guò)上調(diào)上皮細(xì)胞鈣粘蛋白﹑下調(diào)α-SMA抑制EMT轉(zhuǎn)化，控制腎臟抗纖維化。黃仁發(fā)等[27]研究發(fā)現(xiàn)加味六味地黃湯可抑制腎小管α-SMA的表達(dá)，拮抗TGF-β1介導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化，增強(qiáng)E-Cadherin蛋白的表達(dá)，減輕腎纖維化。印鑫團(tuán)隊(duì)[28]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示白首烏C-21甾苷可能通過(guò)抑制collagen-I和collagen-III 的過(guò)度表達(dá)，下調(diào) TGF-β1﹑α-SMA 蛋白的過(guò)高表達(dá)和上調(diào)E-cadherin 蛋白低表達(dá)，調(diào)控腎小管上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而減少腎纖維化。張姹[29]團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果則指出腎康丸可通過(guò)下調(diào)Wnt1﹑β-catenin﹑P-GSK-3β等的表達(dá)，抑制Wnt／β-catenin通路活化，增加VE-cadherin的表達(dá)，降低α-SMA﹑Vimentin的表達(dá)，從而拮抗上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化，對(duì)延緩腎纖維化進(jìn)展發(fā)揮重要作用。此外還有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草及人工蟲草制劑（金水寶片﹑百令膠囊等）可以通過(guò)不同途徑抑制上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化，從而抑制腎纖維化[30，31]。而范楨亮[32]等人通過(guò)對(duì)比研究得出雖然蟲草素與水蛭素均可有效調(diào)控炎癥反應(yīng)，抑制上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化并延緩腎間質(zhì)纖維化，但水蛭素抗炎﹑抑制上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化的作用明顯優(yōu)于蟲草素。駱言等人[33]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)腎衰靈方可能通過(guò)抑制 SHH-Gli1-Snai1 信號(hào)通路，阻斷上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化，抑制腎臟纖維化。劉武[34]等人指出建中補(bǔ)腎消癥湯可能是通過(guò)對(duì) mi RNA-139 的干預(yù)作用，調(diào)控Wnt/β-catenin 通路，阻止上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化，從而起到抗腎纖維作用。

問(wèn)題與展望

綜上所述，慢性腎臟病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐年攀升，隨之而來(lái)的是巨大的社會(huì)資源負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，進(jìn)展為終末期腎病更是將嚴(yán)重累計(jì)全身多器官功能，患者生存質(zhì)量差，死亡率大幅度增高。在慢性腎臟病進(jìn)展過(guò)程中，腎纖維化與腎功能障礙的進(jìn)展速度密切相關(guān)[35]，是疾病進(jìn)展的核心環(huán)節(jié)。因此抗纖維化治療是延緩慢性腎臟病進(jìn)展的重要內(nèi)容。由于目前對(duì)腎纖維化機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚不完整統(tǒng)一，現(xiàn)階段的發(fā)現(xiàn)的作用途徑和信號(hào)通路十分豐富，對(duì)于抗纖維化治療尚無(wú)統(tǒng)一靶點(diǎn)。中藥在抗纖維化的治療中具有多靶點(diǎn)﹑多途徑的特點(diǎn)，因此探究中藥在抗纖維化延緩CKD的發(fā)展具有重要價(jià)值。

但是目前研究中，對(duì)中藥抗纖維化治療的研究大多集中在單味藥及其有效成分的研究，不同的單味中藥其有效成分不同﹑作用途徑及作用靶點(diǎn)也各不相同，因此很難獲得系統(tǒng)的治療方案及優(yōu)勢(shì)作用靶點(diǎn)組合。其實(shí)通過(guò)上訴內(nèi)容，我們可以發(fā)現(xiàn)能夠有效抗纖維化的單味中藥多為活血化瘀藥及補(bǔ)益藥，這與中醫(yī)對(duì)于腎纖維化“腎病多虛”“內(nèi)結(jié)為血瘀”的認(rèn)識(shí)相符合。因此在今后的研究中，可將單味中藥按功效進(jìn)行分類整理，分析同類中藥是否具有相通的作用靶點(diǎn)及途徑。也應(yīng)加強(qiáng)對(duì)中藥方劑的研究，充分發(fā)揮中藥方劑多靶點(diǎn)治療的優(yōu)勢(shì)，研究方劑中各藥物之間的相互作用對(duì)于有效成分作用靶點(diǎn)的影響，最大程度地提高中藥抗纖維化得療效﹑降低相關(guān)副作用，為臨床通過(guò)抗纖維化延緩慢性腎臟病緊張?zhí)峁┳顑?yōu)方案。