黃永恒,譚惠璇,鄒鳳嬌,趙昌林
(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué),廣東廣州 510006;2.廣東祈福醫(yī)院,廣東廣州 511495;3.廣東藥科大學(xué),廣東廣州 510006)
新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)是指感染2019 新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染導(dǎo)致的肺炎,主要表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、咳嗽、胸悶、呼吸困難等,傳播途徑包括呼吸道飛沫傳播、氣溶膠傳播和接觸傳播。新冠肺炎引起了全球大流行,世界各國都在積極尋找能夠有效防治疫情的手段。根據(jù)國家最新發(fā)行的新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版),目前的西醫(yī)治療方法包括:抗病毒藥物治療,免疫治療,激素治療,對癥治療和呼吸機支持治療等[1]。中醫(yī)藥治療是我國防治防控新冠肺炎的獨特優(yōu)勢,根據(jù)新冠肺炎傳變規(guī)律,可分四個階段辨治:早期、進(jìn)展期、極期(危重期)、恢復(fù)期[2]。對早期輕癥者可采用祛濕宣肺法,逐漸化熱者采用清氣分濕熱法,重癥者、病情危重者用清熱瀉肺、涼血化瘀法,恢復(fù)期患者可以扶正瀉實、調(diào)理陰陽為治法[3]。
中醫(yī)學(xué)界認(rèn)為,新冠肺炎歸屬于中醫(yī)學(xué)“瘟疫”范疇,由人體外感“疫癘之邪”所致,病位在肺、脾,基本病機特點為“濕、毒、瘀、虛”[4]。濕邪以其黏滯的特點,導(dǎo)致病程纏綿難愈,雖然經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合治療后,患者的發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等主要臨床癥狀消失,連續(xù)兩次新冠病毒核酸檢測陰性,達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn),但易遺留程度不一的功能性或器質(zhì)性的后遺癥,新冠肺炎患者出院后的康復(fù)期后遺癥治療應(yīng)引起重視。目前的中西醫(yī)治療方法著重于新冠肺炎病發(fā)期,而較少有報道中醫(yī)藥對新冠肺炎患者康復(fù)期后遺癥的治療,現(xiàn)筆者基于中醫(yī)藥理論及經(jīng)典方藥對新冠肺炎患者康復(fù)期的后遺癥治療進(jìn)行探討。
2019-nCoV 病毒與SARS 病毒同屬冠狀病毒,二者基因組高度相似[5],2003 年非典型肺炎康復(fù)者大部分有肺部病變的后遺癥,包括彌漫性肺間質(zhì)纖維化、間質(zhì)性肺炎、機化性肺炎、局灶性纖維化等[6],導(dǎo)致生活質(zhì)量降低,所以新冠肺炎康復(fù)期的后遺癥治療對提高患者的生活質(zhì)量以及防止“復(fù)陽”具有重要意義。研究表明[7],新冠肺炎患者恢復(fù)期胸部CT 一般表現(xiàn)為:磨玻璃樣、鋪路石樣、實變/條索樣改變等肺纖維化的病理表現(xiàn),重型/危重型患者肺部病灶浸潤程度尤為嚴(yán)重,容易遺留不可逆的肺實變與纖維化。機械通氣是重癥與危重癥新冠肺炎患者重要的呼吸支持治療,文獻(xiàn)報道[8],武漢金銀潭醫(yī)院ICU 自2019 年12 月底至2020 年1 月26 日收治的52 例危重患者中,有37 例(71%)需要機械通氣治療,而機械通氣治療可引起呼吸肌失用性萎縮和損傷氣道-纖毛粘液系統(tǒng)功能,導(dǎo)致機體自主呼吸功能減弱和排痰能力降低,長時間的機械通氣可誘導(dǎo)肺纖維化的發(fā)生[9,10]。另外,全球頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》(The Lancet)在2021 年1 月發(fā)表了由武漢市金銀潭醫(yī)院等多中心進(jìn)行的對1733 例新冠患者出院后跟蹤隨訪的研究[11],結(jié)果顯示超過7成(76%)的患者在急性感染6個月后持續(xù)存在至少一種癥狀。疲勞或肌肉無力(63%)和睡眠障礙(26%)是最常見的癥狀,也有超過20%的人處于焦慮或抑郁的狀態(tài)。
中醫(yī)認(rèn)為,新冠肺炎后遺癥是由于疫癘邪氣傷人正氣過重,康復(fù)期正邪俱傷,雖邪勢已去,毒證不顯,但余邪久羈,郁而化熱,持續(xù)耗氣傷津所致的一系列臨床癥狀[12],鄭丹文[13]等收集2020 年1~5 月期間武漢地區(qū)收治的574例新冠肺炎患者康復(fù)出院5~8 個月后的中醫(yī)四診信息,統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)最為常見的中醫(yī)遺留癥狀為:疲倦(275 例,47.9%)、口干(215例,37.5%)、失眠(169 例,29.4%)、胸悶(169 例,29.4%)、氣短(165例,28.7%),此項研究結(jié)果與上述報道基本相符。
2.1 肺纖維化
肺纖維化屬于“肺痿”、“肺痹”范疇,由于新冠病毒為疫癘邪氣,根據(jù)“邪之所湊,其氣必虛”的原理,肺臟為疫癘邪氣所傷,康復(fù)期雖邪勢已去,但余邪郁而化熱,煎灼津液,久病導(dǎo)致耗氣傷陰,肺臟絡(luò)脈痹阻、氣血凝滯,表現(xiàn)為乏力、口干、咳嗽、胸悶、氣短、呼吸困難等,故治療上以扶正祛邪為原則,可用生脈散合桂枝茯苓丸益氣養(yǎng)陰,活血化瘀。
生脈散出自《醫(yī)學(xué)啟源》,是臨床常用于治療氣陰兩虛證的經(jīng)典方劑,方中人參大補肺氣為君藥,臣以麥冬滋陰潤肺,佐之五味子斂肺平喘止咳,三藥均歸入肺經(jīng),合用補元氣而充血脈,《醫(yī)方考》評價其曰“一補,一清,一斂,養(yǎng)氣之道備也,名曰生脈”。氣陰兩虛證是新冠肺炎恢復(fù)期兩大證型之一,田野等對生脈散的藥理作用進(jìn)行綜述及探討其用于新冠肺炎恢復(fù)期的可行性[14],發(fā)現(xiàn)生脈散藥理成分人參皂苷、五味子乙素等可以通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子β1/Smad 蛋白信號通路、血小板源性生長因子-A、超氧化物歧化酶活性等發(fā)揮抗肺纖維化作用,為生脈散用于新冠肺炎恢復(fù)期提供了理論支持。桂枝茯苓丸首載于《金匱要略》,全方以活血化瘀為重點,主治瘀血所致多種疾病。江蘇省名中醫(yī)黃煌教授,善于從“瘀”論治肺纖維化,臨床上常以桂枝茯苓丸為基礎(chǔ)方治療肺間質(zhì)纖維化,在病案報道中,對肺纖維化患者予以長期服用桂枝茯苓丸加當(dāng)歸、川芎、丹參,兩年后患者咳嗽、胸悶、氣喘癥狀明顯改善,并穩(wěn)定無再加重[15]?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[16],桂枝茯苓丸可以通過恢復(fù)紅細(xì)胞膜上的唾液酸酶活性降低血液黏稠度,發(fā)揮“抗瘀”作用,并具有抑制多種炎癥和改善微循環(huán)的作用。另有研究發(fā)現(xiàn)[17],桂枝茯苓丸可逆轉(zhuǎn)肝纖維化,可能與抑制肝細(xì)胞外基質(zhì)合成的相關(guān)基因α-SMA、轉(zhuǎn)化生長因子等表達(dá),減少肝細(xì)胞外基質(zhì)的沉積有關(guān)。故可推測,桂枝茯苓丸可能通過降低肺血管黏稠度、減輕肺部炎癥、改善肺臟微循環(huán)、抑制肺纖維化相關(guān)基因表達(dá)發(fā)揮抗肺纖維化作用。
生脈散與桂枝茯苓丸合用,方中人參、麥冬、五味子一補,一清,一斂,丹皮、桃仁活血化瘀;桂枝溫經(jīng)通脈,且助陽入衛(wèi)祛邪,白芍可斂汗滋陰,使?fàn)I陰內(nèi)守,二藥配伍,一散一收,調(diào)和營衛(wèi),提高機體抗邪能力;茯苓可健脾滲濕,扶護(hù)正氣。兩方合用,可起益氣滋陰、調(diào)和氣血、化瘀生新之功。重癥/危重癥患者感受疫癘邪氣更甚,正邪交爭劇烈,更易耗傷氣血陰津,以致康復(fù)期氣陰兩虛尤為嚴(yán)重,甚者陰損及陽,累及心脈,癥見虛羸少氣、乏力、干咳、咽干,脈虛數(shù),或心動悸者,治當(dāng)益氣滋陰,通陽復(fù)脈,以調(diào)和陰陽,方可選用炙甘草湯[18]。故對于新冠肺炎康復(fù)期肺纖維化的患者若表現(xiàn)為氣陰兩虛兼瘀血阻絡(luò)證可用生脈散或炙甘草湯合桂枝茯苓丸治療。
晉·葛洪《肘后備急方·治傷寒時氣溫病方第十三》記載“傷寒、時行、溫疫,三名同一種耳,而源本小異……其年歲中有癘氣兼挾鬼毒相注,名為溫病”,提出瘟疫與傷寒病機同源而略有差異,故瘟疫也可從傷寒辨治。新冠肺炎康復(fù)期雖然新冠病毒核酸檢測已呈陰性,但從中醫(yī)學(xué)角度看,仍處于余邪未盡,正氣未復(fù)階段,此時邪入少陽,正邪相爭可表現(xiàn)為患者自覺往來寒熱、胸悶,可歸為傷寒之少陽證,因少陽為小陽,抗邪能力較弱,故未能在與病邪抗?fàn)幹腥〉脙?yōu)勢而表現(xiàn)為少陽證之往來寒熱,《傷寒論》曰“傷寒五、六日,中風(fēng),往來寒熱,胸脅苦滿,嘿嘿不欲飲食……或咳者,小柴胡湯主之”,仲景亦言“傷寒中風(fēng),有柴胡證,但見一證便是,不必悉具”,故可用小柴胡湯和解少陽。曹洪欣等報道[19],對3 例中醫(yī)辨證為邪入少陽的新冠肺炎患者擬方小柴胡湯加味,患者發(fā)熱、惡寒、咳嗽等癥狀皆有好轉(zhuǎn),促進(jìn)新冠病毒核酸轉(zhuǎn)陰。陳凱欣等對各省新冠肺炎中醫(yī)藥治療方案進(jìn)行數(shù)據(jù)分析亦發(fā)現(xiàn)小柴胡湯是恢復(fù)期推薦的中醫(yī)處方之一[20]。小柴胡湯功效不止于和解少陽,方中重用柴胡為君藥,《神農(nóng)本草經(jīng)》對其描述“主心腹腸胃中結(jié)氣,飲食積聚,寒熱邪氣,推陳致新”,“推陳致新”是指柴胡可以推動氣血的運行;黃芩為臣藥,且為肺經(jīng)要藥,《醫(yī)學(xué)啟源》曰:“治肺中濕熱,療上熱目中腫赤,瘀血壅盛,必用之藥”,表明黃芩亦可治療瘀血證,柴胡、黃芩君臣相伍,升瀉并用,且共起活血之功,故小柴胡湯除具有和解少陽的功效外,兼有推陳致新的作用,是推動氣血運行的關(guān)鍵?,F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)柴胡、黃芩可增強免疫系統(tǒng)功能,對改善肺部微循環(huán)具有積極作用[21]?;诎悬c的數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)[22],柴胡、黃芩、半夏、黨參、白芍對VEGFR、FGFR 靶點具有抑制作用,從而在新冠肺炎病程中發(fā)揮抗肺纖維化的作用。小柴胡湯與桂枝茯苓丸合用既可解少陽證之往來寒熱等癥,也可增強活血化瘀的功效,所以若新冠肺炎患者康復(fù)期肺纖維化病程表現(xiàn)為少陽證兼瘀血阻絡(luò)證,可用小柴胡湯合桂枝茯苓丸治療。
2.2 疲乏、肌肉無力
根據(jù)新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)提示,疲乏、肌肉無力兩種后遺癥,可對應(yīng)新冠肺炎恢復(fù)期的肺脾氣虛證內(nèi)容,其病機主要為正虛邪戀,以氣虛為核心病機[23],《靈樞·經(jīng)脈》曰:“肺手太陰之脈,起于中焦,下絡(luò)大腸,還循胃口,上膈屬肺”、“脾足太陰之脈,起于大指之端……屬脾,絡(luò)胃……,連舌本,散舌下”,描述了手太陰肺經(jīng)與足太陰脾經(jīng)的循行路線,手太陰經(jīng)起于中焦,向下聯(lián)絡(luò)大腸,回繞向上沿胃口通過橫膈統(tǒng)屬于肺,足太陰經(jīng)起于足大趾端,與胃聯(lián)絡(luò),故肺臟受新冠病毒侵襲,病邪可循手太陰經(jīng)傳入胃腸,導(dǎo)致胃腸傳導(dǎo)功能失司,脾胃互為表里,為人體氣機升降樞紐,兩經(jīng)于胃腑相交,胃損可及脾,脾喜燥惡濕,而新冠病毒屬濕毒之邪,脾胃受濕毒所困,其氣必虛,在病程后期,余邪仍留,郁而化熱,熱則傷氣,手、足太陰經(jīng)受邪日久,最終發(fā)展成肺脾氣虛證,治宜健脾益肺,扶正祛邪,可選用竹葉石膏湯。
《傷寒論》曰:“傷寒解后,虛羸少氣,氣逆欲吐,竹葉石膏湯主之”,成無己《注解傷寒論》曰:“傷寒解后,津液不足而虛羸;余熱未盡,熱則傷氣,故少氣,氣逆欲吐,與竹葉石膏湯,調(diào)胃散熱”,方中竹葉、石膏為君清透肺胃余熱;臣以人參健脾益肺,配以麥冬補氣養(yǎng)陰;半夏燥濕和胃為佐藥;甘草、粳米調(diào)和脾胃為使藥。故新冠肺炎患者急性期熱勢好轉(zhuǎn)進(jìn)入康復(fù)期后,出現(xiàn)疲乏、肌肉無力等氣虛癥狀可用竹葉石膏湯清余熱,養(yǎng)氣津。張錫駒《傷寒論直解》云:“傷寒解后,血氣虛少,不能充肌肉滲皮膚,故形體虛羸而消瘦也”,如果患者以肌肉萎縮等為主要癥狀,可歸屬中醫(yī)“痿證”范疇,《素問·痿論》曰:“脾主身之肌肉”,亦提出“治痿獨取陽明”的觀點,故肌肉萎縮可從脾胃論治,以健脾益胃為法,方可選用四君子湯或六君子湯;如出現(xiàn)氣虛腹瀉,則選用參苓白術(shù)散;如出現(xiàn)氣虛便秘,則使用補中益氣湯;《丹溪心法·中濕》曰:“脾胃受濕,沉困無力,倦懶好臥”,如患者因脾胃受濕邪困遏,運化無力而出現(xiàn)倦怠嗜臥,體重節(jié)痛,便溏等癥狀,可選用升陽益胃湯。
2.3 睡眠障礙、焦慮、抑郁
睡眠障礙屬于中醫(yī)“失眠”范疇,焦慮、抑郁可歸屬中醫(yī)“郁證”范疇,三者均為中醫(yī)情志病內(nèi)容,病位在于心、肝、腎,以心腎不交或氣機郁滯為主證。多數(shù)中醫(yī)古籍認(rèn)為,失眠、郁證需從心論治[24,25],治療以調(diào)和陰陽為法。新冠肺炎由外感而起,外邪犯表,首犯太陽,導(dǎo)致太陽生理功能失常,發(fā)為太陽病,感受疫癘邪氣過重或素體正虛,衛(wèi)氣御邪不力,病由太陽轉(zhuǎn)入少陰。《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰:“心者,君主之官也,神明出焉”、“心者,五臟六腑之大主也,精神之所舍也”,病邪直中手少陰心經(jīng),損耗心陽,心失藏神則無法統(tǒng)領(lǐng)人體各種精神活動,致失眠、郁證等。心藏君火,主五臟,《素問》曰:“君火以明,相火以位”,病邪擾動君火,則君火不明,使心火不降以溫腎水;君火不明則相火失位,使相火妄動損耗腎水,導(dǎo)致腎水不升以濟心火,此為心腎不交,水火失濟,故表現(xiàn)為睡眠障礙、焦慮、抑郁,可選用桂枝加龍骨牡蠣湯或黃連阿膠湯以交通心腎,調(diào)和陰陽。
桂枝加龍骨牡蠣湯出自《金匱要略》,是調(diào)和陰陽的經(jīng)典方,方中桂枝,性辛溫,歸心、肺、膀胱經(jīng),外能祛風(fēng)散寒,內(nèi)能溫通助陽,尤善入心經(jīng)溫通心胸陽氣;配以酸甘之芍藥,益陰且涵陽,兩藥結(jié)合,可調(diào)和營衛(wèi)以助衛(wèi)祛余邪,使陽固陰守以明君火,佐之生姜、大棗、甘草,和中有補;加用龍骨、牡蠣重鎮(zhèn)安神、潛陽益陰;諸藥相合,使陽固陰守、陰陽平衡,則可心腎相交。若患者素體陰虛,余邪轉(zhuǎn)入少陰,則易從火化熱,由于心腎均為少陰,病邪在心則引動心火使心火獨亢于上,而不下交于腎,在腎則灼傷腎陰,使腎水虧虛于下,而不上濟于心,從而表現(xiàn)為心腎不交、陰虛火旺證?!秱摗吩唬骸吧訇幉?,得之二三日以上,心中煩,不得臥,黃連阿膠湯主之”,黃連阿膠湯全方配伍精煉,以損有余,補不足為原則重用苦寒之黃連、黃芩清瀉心火,配以芍藥、雞子黃、阿膠滋養(yǎng)腎陰;諸藥合用,心火可降、腎水可升,使心腎得以交通,則心煩可除,夜眠可安。所以,新冠肺炎患者康復(fù)期出現(xiàn)心腎不交證之失眠、郁證等情志類疾病的后遺癥,可選用桂枝加龍骨牡蠣湯或黃連阿膠湯。
中醫(yī)認(rèn)為,氣的升降出入運動正常是人體一切生理活動的基礎(chǔ),情志類疾病由“七情”過度所致,“七情”致病原理與人體內(nèi)氣機運行失常密切相關(guān)。心理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[26],抑郁、強迫和人際關(guān)系敏感是民眾在新冠疫情期間表現(xiàn)最突出的心理癥狀反應(yīng),感染新冠病毒的患者接受隔離治療后康復(fù)出院,重新回歸社會后,在沒有心理干預(yù)的情況下,受當(dāng)時社會輿論、過度的媒體暴露、人際關(guān)系改變及長期居家隔離的影響,情緒無法得到有效宣泄,久之則體內(nèi)氣機郁滯,導(dǎo)致氣機升降出入出現(xiàn)異常。夜間陽氣不入陰,陰氣不斂陽則表現(xiàn)為失眠;陽氣運行不暢,陽不出陰,陽氣郁閉則表現(xiàn)為抑郁、焦慮等負(fù)面情緒。黃元御在《四圣心源·六氣解》指出:“凡病之起,無不因于木氣之郁”,周學(xué)?!蹲x醫(yī)隨筆》亦云:“凡臟腑十二經(jīng)之氣化,皆必籍肝膽之氣化以鼓舞之,始能調(diào)暢而不病”,朱丹溪《格致余論》提出:“司疏泄者肝也”,說明肝膽具有主導(dǎo)調(diào)節(jié)氣機運行的作用,膽為肝之府,肝膽同屬木、相表里,氣機調(diào)暢有賴于肝膽疏泄的功能正常。且膽為少陽,少陽為三陽樞機,司人體氣機出入運動,少陽樞機不利則氣機運轉(zhuǎn)失調(diào)?!端貑枴れ`蘭秘典論》曰:“膽者,中正之官,決斷出焉”,膽主決斷是指膽對事物具有判斷并作出決定的功能,馬蒔在《黃帝內(nèi)經(jīng)素問注證發(fā)微》中援引《黃帝內(nèi)經(jīng)》中五臟情志內(nèi)容曰:“蓋肝之志為怒,心之志為喜,……,其余六臟,孰非由膽與決斷之者乎?”,提出膽主決斷的功能可決斷精神神志,調(diào)節(jié)人的精神神志活動[27],可推測此功能還可以幫助抵擋精神刺激及消除負(fù)面情緒的影響。故氣機郁滯證之失眠、郁證等情志類疾病,需從肝膽論治,可選方柴胡加龍骨牡蠣湯。
柴胡加龍骨牡蠣湯原載于《傷寒論》:“傷寒八九日,下之,胸滿煩驚,小便不利,不可轉(zhuǎn)側(cè)者,柴胡加龍骨牡蠣湯主之”,由小柴胡湯加味而成,方中重用龍骨、牡蠣,較《傷寒論》的其余柴胡方更著重于重鎮(zhèn)安神,是仲景之疏肝和膽,定驚安神的名方,方中小柴胡湯和解少陽樞機,疏肝氣,解肝熱,疏利肝膽氣機;桂枝通心胸陽氣,使陽氣得伸;大黃清解里熱,除煩躁;茯苓安神益氣;重用龍骨、牡蠣定驚安神;方中鉛丹有毒,臨床多棄用,可改用磁石、酸棗仁等安神藥。該方是黃煌教授臨床應(yīng)用于多種神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的經(jīng)方之一,黃煌教授對《傷寒論》原文中的“胸滿”并非理解為胸廓脹滿,而是一種胸悶的感覺,“煩”是一組睡眠障礙或情緒不穩(wěn)定的癥狀,選用柴胡加龍骨牡蠣湯可使肝氣舒暢,消除抑郁焦慮狀態(tài),改善睡眠[28]。張鶯等發(fā)現(xiàn)[29],柴胡加龍骨牡蠣湯結(jié)合角調(diào)音樂療法能有效協(xié)同治療氣郁質(zhì)失眠,孫小添臨床研究證明柴胡加龍骨牡蠣湯能顯著改善氣郁質(zhì)失眠患者的抑郁、焦慮癥狀[30]。實驗研究發(fā)現(xiàn)[31],柴胡加龍骨牡蠣湯能調(diào)節(jié)小鼠下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能,抑制急性心理應(yīng)激下小鼠血漿腎上腺皮質(zhì)激素分泌,發(fā)揮抗應(yīng)激作用;并能升高小鼠腦組織中5-羥色胺、超氧化物歧化酶含量,抑制MEK/ERK 通路激活,減輕腦組織氧化應(yīng)激及炎癥損傷,改善小鼠睡眠質(zhì)量[32]。所以,新冠肺炎患者康復(fù)期出現(xiàn)氣機郁滯證之失眠、郁證等情志類疾病的后遺癥,可選用柴胡加龍骨牡蠣湯。
綜上所述,現(xiàn)今新冠肺炎疫情在國內(nèi)已得到有效控制,防控也成為常態(tài)化,新型冠狀病毒的認(rèn)知已經(jīng)普及,防護(hù)意識有很大的提高[33],但國際社會的疫情仍未得到明顯的控制,感染人數(shù)不斷增加,新冠肺炎患者康復(fù)期的后遺癥治療仍存在很大的挑戰(zhàn)。以扶正祛邪為原則,基于中醫(yī)藥理論及經(jīng)典方藥,肺纖維化可用生脈散合桂枝茯苓丸或小柴胡湯合桂枝茯苓丸;疲乏、肌肉無力可用竹葉石膏湯,肌肉萎縮可用四君子湯或六君子湯;睡眠障礙、焦慮、抑郁等可用桂枝加龍骨牡蠣湯、黃連阿膠湯或柴胡加龍骨牡蠣湯治療。