類風濕性關節(jié)炎和心率變異性的研究進展

汪 淳，廖遠朋

（成都體育學院運動醫(yī)學與健康學院，四川成都 610041）

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）是臨床常見疾病，多見于女性和老年人，帶來了沉重的個人和社會負擔。RA 其在臨床上的難治性和復雜性，在現有的治療方法中，尚無療效顯著的，這使得對它的研究十分具有臨床意義。心率變異性（heart rate variability,HRV）是一種簡單且非侵入性的自主神經沖動測量方法，描述了連續(xù)心跳之間的間隔（RR 間隔）以及連續(xù)瞬時心率之間的變化情況[1]。有研究關注到，RA 的發(fā)病過程中常伴有HRV 的降低，進一步證明了HRV 和RA 之間的關聯性。HRV 評估已成為檢測自主神經功能障礙和預測多種神經系統疾病預后的重要診斷工具，是檢測自主神經系統中交感神經-副交感神經平衡的有效指標，是識別具有心血管死亡風險的患者的重要且得到廣泛認可的工具。

1 心率變異性

HRV 可以對心率的自主神經功能無創(chuàng)測量，用于估計自主神經張力的調節(jié)[2]。HRV 的機制具體來說，即自主神經系統通過交感神經和副交感神經分支調節(jié)內臟功能，它們具有拮抗作用，以維持生命機能的動態(tài)平衡。在心血管系統中，這種不穩(wěn)定的平衡導致連續(xù)心跳間隔之間的波動即HRV[3]。HRV評估已成為檢測自主神經功能障礙和預測多種神經系統疾病預后的重要診斷工具，并且被廣泛用于探索各種身心疾病中自主神經功能的變化。

HRV 已成為心臟病學中流行的無創(chuàng)的研究工具，它的臨床評估通?；跇藴实拈L期動態(tài)心電圖，而生理學研究則采用受控條件下短期記錄的頻譜分析。HRV 在臨床實踐中可用于評估心臟自主神經支配的完整性，心臟自主活動的生理狀態(tài)，以及自主神經失衡引起的各種心律失常[4]。

2 心率變異性與心血管疾病風險

心功能的神經調節(jié)主要由交感神經和迷走神經機制的相互作用決定，交感神經-迷走神經平衡的狀態(tài)可以通過在頻域中量化心血管節(jié)律來評估。短期HRV 的頻譜分析已被證明能夠檢測和跟蹤參與定期體育鍛煉的交感神經-迷走神經平衡的復雜適應性變化，這是心血管疾病一級和二級預防以及心血管疾病最佳護理管理的核心組成部分[5]。HRV 降低可以作為高血壓、不穩(wěn)定型心絞痛、心臟猝死等心血管疾病的預測指標[6]。

Ahsan 等[7]在研究心房顫動時，發(fā)現HRV 是房顫患者自主神經功能障礙的評估的一種有用的方法。同時發(fā)現HRV 在幾種心臟和非心臟疾病狀態(tài)中均較低，包括冠狀動脈疾病，充血性心力衰竭，高血壓，類風濕性關節(jié)炎，衰老和糖尿病性神經病等。

3 類風濕關節(jié)炎與心血管疾病風險

近年來RA 患者的死亡率幾乎沒有改善，尤其是其引起的心血管死亡率。RA 中存在自主神經功能障礙可能會增加心血管風險，控制RA 疼痛和炎癥的患者可能會減輕這種風險[8]。類風濕關節(jié)炎患者的心率交感神經控制增加，而這種增加的交感神經活動可能在室性快速性心律失常的發(fā)展中起到關鍵作用。在類風濕關節(jié)炎患者中，可能與這種疾病中猝死的發(fā)生率較高有關[9]。有學者發(fā)現，與非關節(jié)炎患者相比，類風濕關節(jié)炎患者患冠心病和心力衰竭的風險更高。在類風濕關節(jié)炎患者和普通人群中，全身炎癥和自身免疫的指標正在成為心臟病的有力預測指標，這表明類風濕關節(jié)炎中的免疫介導和炎癥機制發(fā)揮著重要作用[10]。Gabriel 指出，與RA 相關的全身炎癥和免疫失調似乎會促進心血管疾病甚至死亡[11]。Gabriel 又指出，類風濕患者總體死亡率、心血管死亡、缺血性心臟病和心力衰竭的風險顯著增加，RA 患者更可能患有無癥狀缺血性心臟病和猝死。他們也更有可能出現冠狀動脈炎癥和不穩(wěn)定的動脈粥樣硬化。此外，RA 患者不僅發(fā)生心力衰竭的風險高，而且更有可能在心力衰竭后不久死亡[12]。

除此之外，治療類風濕關節(jié)炎所使用的藥物，會對心臟功能產生影響，有些會加重心血管風險。Monika Gawa?ko 等[13]發(fā)現，在類風濕關節(jié)炎患者中，較常見伴隨癥狀是心率失常，而治療這類自身免疫性疾病的藥物，是有促心率失常作用的。而在這些藥物中，對心血管的影響的大小也是有區(qū)別的。比如有學者發(fā)現，與服用萘普生的患者相比，服用羅非昔布的患者發(fā)生任何心血管事件的風險更高[14]。也有一部分藥物治療類風濕的同時可以降低心血管風險。比如有學者提出，類風濕治療中，使用抗TNF-α 治療減少RA 中的關節(jié)炎癥性病變，就像使用任何強效改善疾病的抗風濕藥物一樣，似乎至少部分與心血管風險的降低相關[15]。運用HRV 對心血管的風險進行監(jiān)測和量化，將有利于指導類風濕的臨床治療用藥。

4 類風濕關節(jié)炎對HRV的影響

4.1 類風濕的炎癥和疼痛對HRV的影響

RA 作為一種慢性炎癥性疾病，其特征之一是不明原因的HRV 降低。炎癥可能會加重心血管風險和影響HRV。有研究發(fā)現，在慢性心力衰竭環(huán)境中，炎癥和自主神經功能障礙的個體內增加可能會導致猝死[16]。Adlan 等[17]指出，減少RA炎癥和疼痛的治療干預可以恢復自主神經平衡，從而改善發(fā)病率和死亡率，而針對自主神經系統的療法（例如交感神經溶解劑、壓力反射激活）可以減少炎癥和疼痛。有學者發(fā)現，早期RA 患者心臟交感神經系統活動升高。HRV 與病程呈正相關，與疾病活動度呈負相關，可能是由于交感神經系統在RA 中的雙重作用有關。在疾病的早期，交感神經系統起到促炎作用，而在晚期它可以有抗炎作用[18]。由此可見，RA在炎癥期會出現HRV 的下降，而隨著病程的發(fā)展，HRV 可能會上升。而減少RA 患者的疼痛和炎癥，會使自主神經功能平衡恢復，從而使HRV恢復正常。

4.2 類風濕對HRV影響機制的探索

HRV 參數能夠反映出自主神經的變化。RA患者的自主神經功能障礙的特征是整體交感神經張力增加和迷走神經活動減少。RA 患者的基礎心率較高，自主神經無法有效補償內部和外部環(huán)境變化，HRV 降低，可能會增加RA 患者發(fā)生心率失常的風險，從而增加心血管死亡率[19]。在慢性免疫介導的炎癥性疾?。ㄈ鏡A）中存在自主神經失調，這可能是導致疾病的原因。由副交感神經系統（PNS）和交感神經系統（SNS）組成的自主神經系統（ANS）可以檢測并影響炎癥。PNS 主要由迷走神經組成，迷走神經的傳入分支可以檢測周圍的炎癥并將該信息傳遞給大腦。ANS 的平衡可通過心率變異性評估來衡量，如果減少副交感神經對心臟的影響，則靜止時HRV 會降低[20]。RA 患者存在ANS 紊亂，表現出迷走神經相對的抑制，HRV 與炎癥、疾病活動度都有關系，而疼痛的加重和緊張焦慮的情緒會降低HRV[21]。有學者嘗試通過時域和頻域分析HRV，對通過使用各種參數量化整體自主神經張力、副交感神經驅動、交感神經驅動和交感迷走神經比率。它包括所有RR間期的標準差（SDNN）、相鄰正常周期之間的連續(xù)差的標準差（SDSD）、連續(xù)差的均方根（RMSSD）以及與相鄰間期相差＞50ms 的RR間期數（NN50）在時域分析中。在頻域分析中，評估了低頻（LF）和高頻（HF）、LF/HF 和總功率。得出結論RA患者的SDNN、SDSD、RMSSD、NN50、LF和HF功率和總功率顯著降低。表明疾病嚴重程度的28 個關節(jié)的疾病活動評分與SDSD 顯著正相關，而LF 和HF 功率與類風濕因子顯著負相關[22]。

5 討論

類風濕性關節(jié)炎和動脈粥樣硬化是具有明顯相似病理的炎癥性疾病，RA 的高死亡率主要歸因于心血管因素。RA 的當前治療目標主要針對關節(jié)癥狀而非心血管風險，而RA 應被視為附加心血管疾病的獨立危險因素[23]。但目前的研究，規(guī)模較小，需要更大規(guī)模的、系統的、受控的、具有前瞻性的研究。

類風濕藥物對心血管系統有雙向作用，并且即便是會帶來心血管風險的藥物，也有作用大小的區(qū)別。類風濕藥物的使用，怎樣平衡抑制炎癥反應和過度使用的藥物毒性？還需要全面和系統的對治療類風濕的藥物進行分析，進一步了解治療所使用藥物的心血管風險，對治療RA 關節(jié)癥狀的藥物進行篩選，盡可能選擇對心血管風險較小的藥物。HRV 指標也有局限性，目前對HRV的研究發(fā)現，雖然得到它和疾病的病程和發(fā)展相關，卻沒有相關標準，也無法量化。有學者提出，HRV 參數雖然能顯示出與疾病持續(xù)時間和活動度的相關性，但不能說HRV 分析可以明確疾病的嚴重程度[24]。HRV 的測量缺乏黃金標準，其對自主神經測量的優(yōu)點也有待進一步驗證。所以有學者會選用多種的自主神經功能評估方法，因為這些評估方法之間可以相互補充[25]。

6 小結

類風濕關節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展、治療的過程中，會出現心血管疾病的風險，使得死亡率上升，加大治療的難度。隨著對類風濕關節(jié)炎患者的心血管風險的研究，對其風險的監(jiān)控變得尤為重要。近年的臨床及基礎的研究表明，類風濕關節(jié)炎在其病程的發(fā)生和發(fā)展過程中，HRV 的變化具有一定規(guī)律性。而類風濕的治療藥物也能對心血管產生影響，同時引起HRV 的變化。對HRV指標制定統一的標準，進一步的量化，和相關機制的研究，可以降低和預防類風濕關節(jié)炎患者的心血管風險和死亡率，從而服務于類風濕的臨床治療。