托法替尼在兒童風(fēng)濕性疾病中的研究進(jìn)展

周仕海 熊亞群 綜述 陳雅 羅平 審校

（1.貴航貴陽(yáng)醫(yī)院藥劑科，貴州貴陽(yáng) 550001；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院藥學(xué)部，湖南長(zhǎng)沙 410008；3.湘雅常德醫(yī)院藥劑科，湖南常德 415000）

Janus 激酶（Janus kinase，JAK）是細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶，在許多細(xì)胞因子如干擾素（interferons，IFN） -1、白細(xì)胞介素 （interleukin，IL）-6、IL-12 和IL-23 等的信號(hào)通路中起關(guān)鍵作用［1］。多種細(xì)胞因子受體通過(guò)Janus 激酶和相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）調(diào)控細(xì)胞的發(fā)育、分化、增殖、凋亡，在機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其失調(diào)與多種免疫介導(dǎo)的疾病有關(guān)，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、斑禿、皮肌炎等［2］。因此，JAK抑制劑如托法替尼、魯索替尼等正在成為一類新的風(fēng)濕性疾病治療藥物。托法替尼已用于成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病等多種炎癥相關(guān)疾病的治療，在兒童中的應(yīng)用相對(duì)較少，現(xiàn)就托法替尼在幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、難治性炎癥性腸病、斑禿、銀屑病及皮肌炎等兒童風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 JAK-STAT信號(hào)通路與風(fēng)濕病

JAK-STAT 作為最重要的信號(hào)通路之一，直接調(diào)節(jié)跨膜受體與細(xì)胞核的信號(hào)通路。首先，細(xì)胞因子如IL-2～I(xiàn)L-7、IFN及腫瘤壞死因子等與相應(yīng)受體結(jié)合并誘導(dǎo)其二聚化，激活JAK 激酶，使受體發(fā)生磷酸化，從而激活并磷酸化其主要底物STAT。然后，磷酸化的STAT 與STAT 家族其他具有保守SH2結(jié)構(gòu)域的成員形成二聚體，從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，并與特定DNA 元件結(jié)合來(lái)調(diào)控細(xì)胞因子反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)［3］。

JAK-STAT 信號(hào)通路的持續(xù)激活與許多風(fēng)濕性疾病密切相關(guān)。在皮肌炎的發(fā)病過(guò)程中，Ⅰ型IFNs（IFNa/b）通過(guò)激活JAK-STAT 通路，引起多種分子的轉(zhuǎn)錄和翻譯。其中，趨化因子CXC 配體9、10等誘導(dǎo)Naive T 細(xì)胞分化為1型輔助性T 細(xì)胞（helper T cell 1，Th1），進(jìn)而導(dǎo)致自身免疫攻擊角質(zhì)形成細(xì)胞，通過(guò)招募多種炎性細(xì)胞導(dǎo)致皮膚受損［4］。炎癥性腸病 （inflammatory bowel disease，IBD）的免疫反應(yīng)以Th1和Th17為主，在IL-1、IL-4 等細(xì)胞因子的驅(qū)動(dòng)下，通過(guò)JAK-STAT 發(fā)出信號(hào)驅(qū)動(dòng)抗原遞呈細(xì)胞和Th1活化，使致病性細(xì)胞因子表達(dá)水平異常升高，進(jìn)而促進(jìn)腸上皮細(xì)胞纖維化和凋亡，導(dǎo)致腸道上皮糜爛和黏膜炎癥［5］。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，IL-6、粒細(xì)胞單核細(xì)胞集落刺激因子及IFN-γ 等細(xì)胞因子通過(guò)過(guò)度激活JAK-STAT信號(hào)通路，導(dǎo)致纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞異常增殖，促進(jìn)其分泌基質(zhì)金屬蛋白酶的水平異常升高，進(jìn)而導(dǎo)致關(guān)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)及關(guān)節(jié)軟骨的降解增加［6］。同時(shí)JAK-STAT 的過(guò)度激活也可促進(jìn)免疫細(xì)胞過(guò)度活化和浸潤(rùn)，導(dǎo)致膜細(xì)胞增殖、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、關(guān)節(jié)軟骨破壞，最終引起關(guān)節(jié)功能障礙，甚至畸形［7］。此外，JAK-STAT通路與斑禿、銀屑病及其他免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)［8］。

2 托法替尼的藥物特點(diǎn)

托法替尼是一種選擇性JAK 抑制劑，可選擇性抑制JAK1和/或JAK3信號(hào)傳導(dǎo)，同時(shí)對(duì)JAK2也有一定的抑制作用。托法替尼對(duì)JAKs 的抑制是通過(guò)阻斷多種細(xì)胞因子（包括IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和IL-21）受體共同γ 鏈的信號(hào)傳導(dǎo)，而這些細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞活化、增殖和功能不可或缺的一部分［9］。通過(guò)抑制JAKs，托法替尼可阻斷JAKs 介導(dǎo)的一系列細(xì)胞因子信號(hào)通路，從而抑制異常免疫信號(hào)的傳導(dǎo)。

托法替尼在體內(nèi)具有快速吸收和消除、生物利用度較高、半衰期短的特點(diǎn)。在兒童中，托法替尼達(dá)峰濃度的時(shí)間約為1 h，每天2 次給藥后，可在24 h 內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，絕對(duì)口服生物利用度為74%、清除半衰期約為3 h，蛋白結(jié)合率約為40%，主要與白蛋白結(jié)合，在紅細(xì)胞和血漿之間呈均勻分布［10］。托法替尼約70%經(jīng)肝臟代謝，30%的原型藥物經(jīng)腎臟排泄，在肝臟的代謝主要（53%）經(jīng)細(xì)胞色素P450 3A4（CYP3A4）介導(dǎo)，CYP2C19 也在一定程度參與（17%）。目前文獻(xiàn)報(bào)道的托法替尼兒童劑量為每日0.2～0.4 mg/kg（不超過(guò)10 mg），根據(jù)病情從小劑量開始，逐漸增加至可耐受的最大劑量，體重40 kg 以上按成人劑量5 mg 每日 2 次給藥［11］。輕度肝、腎功能損傷患者無(wú)需調(diào)整劑量；中度肝功能損傷患者，或者中度至重度腎功能不全患者，托法替尼的劑量應(yīng)減半；重度肝功能損傷患者不建議使用；在藥物相互作用方面，與CYP3A4 抑制劑如酮康唑等，或CYP2C19 抑制劑如氟康唑合并用藥時(shí)，給藥頻次應(yīng)減半；與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑如利福平等合并用藥可能導(dǎo)致療效喪失或下降［12-13］。

3 托法替尼在兒童風(fēng)濕病中的臨床應(yīng)用

3.1 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是兒童和青少年的一種慢性風(fēng)濕性疾病，患病率為70/10 萬(wàn)。過(guò)去JIA 治療主要是非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素和/或傳統(tǒng)改善病情的抗風(fēng)濕藥物（disease modifying anti rheumatic drugs，DMARDs），但治療后仍有部分患者疾病處于活動(dòng)期，且較多出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素治療不良反應(yīng)。雖然靶向IL-1 和IL-6的生物制劑有效，但長(zhǎng)期頻繁的皮下注射或靜脈注射對(duì)于兒童患者無(wú)疑是一種巨大的挑戰(zhàn)。大量研究已表明，JAK抑制劑在成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中顯示了良好的療效和安全性［14-15］，在兒童患者中也有報(bào)道。

Huang 等［16］報(bào)告了1例全身性JIA患者，該患者既往接受甲潑尼龍、萘普生和甲氨蝶呤治療，8個(gè)月后病情惡化且出現(xiàn)激素相關(guān)性椎體壓縮性骨折，使用口服托法替尼（2.5 mg 每日2 次，2 周后改為5 mg 每日2 次）聯(lián)合甲潑尼龍（4 mg 每日1次）治療，3 個(gè)月后患者臨床癥狀得到完全緩解，幼年關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)評(píng)分從開始治療時(shí)的43 分降至0分，紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白及血清鐵蛋白等也降至正常范圍內(nèi)。6個(gè)月后減停甲潑尼龍，且未發(fā)現(xiàn)疾病活動(dòng)及托法替尼相關(guān)不良反應(yīng)。該病例表明，托法替尼治療對(duì)常規(guī)治療無(wú)效的難治性JIA可能是一種有效的選擇，同時(shí)為建立臨床試驗(yàn)以評(píng)估托法替尼在JIA中的有效性和安全性提供了支持。托法替尼已完成2～18歲JIA患兒的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的3 期試驗(yàn)（NCT02592434），該試驗(yàn)共入組225例兒童關(guān)節(jié)炎患者，根據(jù)體重給予托法替尼劑量：＜40 kg的患者2～4 mg每日2次口服溶液；≥40 kg 患者5 mg 每日2 次口服片劑或溶液。在第18 周時(shí)達(dá)到JIA 美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的30 相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（juvenile idiopathic arthritis American College of Rheumatology 30，JIA ACR30，定義為 JIA ACR 核心集6個(gè)變量中至少3個(gè)改善≥30%，至少1個(gè)核心變量惡化）的患者按1∶1 隨機(jī)分為托法替尼組或安慰劑組，44 周后比較兩組的療效、安全性和耐受性。結(jié)果顯示，至第18 周時(shí)76.9%的患兒實(shí)現(xiàn)JIA ACR30改善，到第44周時(shí)，在多關(guān)節(jié)型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者中，相較于安慰劑組，托法替尼組疾病耀斑（發(fā)病期間疾病活動(dòng)增加稱為耀斑）的發(fā)生率顯著降低（29.2% vs 52.9%），而發(fā)生疾病耀斑的時(shí)間也較安慰劑組顯著推遲。此外，無(wú)論是JIA ACR50/30/70 改善率還是兒童健康評(píng)估問卷殘疾指數(shù)（-0.09 vs+0.03），托法替尼治療組均明顯優(yōu)于安慰劑組。安全性方面，托法替尼治療組與安慰劑組不良事件發(fā)生率相似，分別為77.3%和74.1%，其中，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為1.1%和2.4%，最常見的不良事件為上呼吸道感染、頭痛、鼻咽炎、惡心、發(fā)熱［17］。該研究表明，托法替尼不僅顯著減少JIA疾病發(fā)作、縮短發(fā)作時(shí)間、改善疾病體征和癥狀及身體機(jī)能，同時(shí)具有耐受性好、不良反應(yīng)少、持續(xù)改善疾病活動(dòng)度等優(yōu)點(diǎn)?；谠撆R床試驗(yàn)結(jié)果，托法替尼于2020 年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于JIA。

3.2 兒童斑禿

斑禿是一種自身免疫性疾病，其病理特征是自身反應(yīng)性CD8+T 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞攻擊毛囊，導(dǎo)致毛囊過(guò)早衰老和突然脫發(fā)［18］。盡管無(wú)軀體不適，但因美學(xué)影響許多患兒常受到同齡人欺凌或排斥［19］。目前仍然缺少可靠的治療兒童斑禿的方法，可選擇的治療方案十分有限。斑禿的發(fā)病過(guò)程中發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子，包括IFN-γ、IL-2、IL-2Ra、IL-21 和 IL-15 等通過(guò)激活 JAK-STAT 信號(hào)通路，誘導(dǎo)Naive T細(xì)胞分化成CD4+輔助T細(xì)胞（Th1和Th2）和自然殺傷細(xì)胞等多種自身反應(yīng)性T 細(xì)胞，進(jìn)而攻擊毛囊，導(dǎo)致毛囊過(guò)早衰老和頭皮或身體突然脫發(fā)［20］。因此JAK 抑制劑托法替尼通過(guò)抑制JAK-STAT信號(hào)通路的激活被認(rèn)為是治療斑禿的可選藥物。

Putterman 等［21］報(bào)道了 1 項(xiàng)局部外用 2% 托法替尼脂質(zhì)體制劑治療11 例兒童斑禿患者的臨床有效性和安全性觀察研究，結(jié)果表明，治療后脫發(fā)嚴(yán)重程度（severity of alopecia tool，SALT）評(píng)分平均下降了32.3%。11 例患者中有8 例患者的SALT評(píng)分顯示脫發(fā)得到明顯改善，其中，3例患者有達(dá)到美容效果的頭發(fā)再生。所有患者均可耐受治療且無(wú)明顯不良反應(yīng)，僅有1 例出現(xiàn)局部刺激癥狀。該研究表明，對(duì)不愿接受系統(tǒng)性治療的兒童斑禿患者，局部應(yīng)用托法替尼可能是1種合理的輔助或二線治療。Craiglow等［22］報(bào)道了1項(xiàng)托法替尼治療13 例斑禿患兒的研究，所有患兒既往采用其他治療方案無(wú)效后，調(diào)整為口服托法替尼（5 mg，每日2 次，平均持續(xù)用藥時(shí)間為6.5 個(gè)月）治療。經(jīng)治療后，10名患兒實(shí)現(xiàn)了頭發(fā)再生（但后期1名患兒出現(xiàn)了新生頭發(fā)再次脫落），所有患者SALT 評(píng)分的中位百分比下降93%。在9 名治療有效者中，SALT 評(píng)分的中位百分比下降100%。在安全性方面 ， 出 現(xiàn) 頭 痛 （23.10%）、 上 呼 吸 道 感 染（30.77%）及肝功能輕度異常（30.77%）的不良反應(yīng)，但均可耐受。綜上，托法替尼對(duì)于兒童斑禿具有顯著的療效，耐受性良好，雖然該研究樣本量較小，但結(jié)果表明托法替尼是兒童斑禿的一種有前景的治療選擇。Dai等［23］回顧分析了3例既往接受常規(guī)治療失敗后調(diào)整為托法替尼治療的斑禿兒童患者，給予托法替尼每周4 d 劑量為2.5 mg 每日1次，其余3 d劑量為5 mg每日1次的方案治療；1 名患兒12 個(gè)月后獲得了超過(guò)90%的頭發(fā)再生，1名患兒在治療6 個(gè)月后頭發(fā)再生率大于50%，另1名患兒治療21 個(gè)月后實(shí)現(xiàn)50%的頭發(fā)再生，且眉毛和睫毛實(shí)現(xiàn)完全再生；3 名患兒的SALT 評(píng)分平均下降了 67.67%。Jerjen 等［24］回顧分析了 14 例斑禿患兒口服托法替尼治療的過(guò)程，結(jié)果顯示：根據(jù)SALT評(píng)分，9名患者的臨床癥狀得到顯著改善，3名患者達(dá)到完全緩解，7名患者SALT評(píng)分較基線改善了50%以上。出現(xiàn)的不良事件大多數(shù)是輕微的、短暫的，包括肝功能異常、嗜酸性粒細(xì)胞增多、高膽固醇血癥、尿素升高、高鉀血癥、低蛋白血癥、TG 升高、持續(xù)的無(wú)癥狀的高膽紅素血癥和輕度上呼吸道感染。以上研究結(jié)果表明，托法替尼在兒童斑禿中療效顯著，耐受性良好，可作為兒童斑禿的一種治療方案。

3.3 兒童皮肌炎

兒童皮肌炎是一種由抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病，不同程度影響皮膚和肌肉。越來(lái)越多的證據(jù)證明IFN在皮肌炎的發(fā)展中起關(guān)鍵作用，皮肌炎患者的血液和肌肉樣本檢測(cè)到IFN基因表達(dá)水平異常升高［25-26］，而 JAK-STAT 是介導(dǎo) IFN 信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵通路。IFN 與IFN 受體結(jié)合時(shí)通過(guò)JAK-STAT激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。JAKs在激活時(shí)發(fā)生磷酸化，隨后STATs 磷酸化、二聚化，再轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核與DNA 結(jié)合并誘導(dǎo)細(xì)胞因子特異性基因轉(zhuǎn)錄，最終激活CD8+T細(xì)胞，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞的自身免疫攻擊［27］。因此，托法替尼和其他JAK 抑制劑通過(guò)抑制皮肌炎患者中的IFN 對(duì)JAK-STAT 信號(hào)傳導(dǎo)的激活，成為皮肌炎的一種治療選擇。

托法替尼首次用于治療兒童難治性皮肌炎見于 2019 年 Sabbagh 等［28］發(fā)表的 1 篇個(gè)案報(bào)道。該報(bào)道中的2名患兒伴有關(guān)節(jié)炎癥狀、肌無(wú)力、皮疹及間質(zhì)性肺病，同時(shí)MDA5抗體陽(yáng)性、血液IFN應(yīng)答基因特征異常升高，該類患兒預(yù)后往往較差，在使用多種治療方案無(wú)效后，給予潑尼松聯(lián)合托法替尼（5 mg 每日2 次）治療。6 個(gè)月后2 名患者肌肉活動(dòng)耐力、皮疹和其他靶器官的疾病活動(dòng)度均達(dá)到ACR/EULAR應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)的中等改善。高分辨CT 顯示間質(zhì)性肺病明顯改善，平均IFN 評(píng)分較治療前降低了89.1%，達(dá)到正常水平范圍內(nèi)。此外，2名患兒均實(shí)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素逐漸減量至停用。該報(bào)道中的2名患兒經(jīng)應(yīng)用托法替尼后，臨床癥狀得到顯著改善，這表明JAK抑制托法替尼對(duì)于MDA5抗體陽(yáng)性的皮肌炎并發(fā)間質(zhì)性肺病患兒具有潛在的治療作用。Yu等［29］報(bào)道3例既往接受常規(guī)治療無(wú)效的難治性皮肌炎兒童患者，均在潑尼松的基礎(chǔ)上聯(lián)合托法替尼（5 mg 每日2 次）治療6 個(gè)月后，兒童肌炎評(píng)定量表、手動(dòng)肌肉測(cè)試、疼痛視覺模擬評(píng)分、疾病活動(dòng)度評(píng)分、兒童健康評(píng)估問卷等評(píng)價(jià)指標(biāo)均較治療前顯著改善，皮肌炎癥狀、肌力、炎癥性關(guān)節(jié)癥狀均得到明顯改善，皮肌炎皮膚癥狀幾乎完全消退，同時(shí)也成功將潑尼松從相對(duì)高劑量減至較低劑量，用藥期間所有患者中僅1名出現(xiàn)輕度上呼吸道感染，未見其他不良反應(yīng)。該報(bào)道表明，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合托法替尼治療難治性皮肌炎患者時(shí)，不僅能顯著改善皮肌炎患兒的臨床癥狀，同時(shí)也有助于加速潑尼松的逐漸減量，降低因大劑量糖皮質(zhì)激素所導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率。因此，常規(guī)藥物治療反應(yīng)不足時(shí)可考慮換用或聯(lián)用JAK 抑制劑治療，在無(wú)糖皮質(zhì)激素治療情況下持續(xù)臨床緩解1 年以上可考慮緩慢減停。

3.4 鈣質(zhì)沉著癥

鈣質(zhì)沉著癥（calcinosis cutis，CC）是不溶性鈣鹽在皮膚、皮下組織、筋膜、肌腱和肌肉的細(xì)胞內(nèi)沉積，為皮肌炎最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致長(zhǎng)期發(fā)病的重要因素。其不僅與心臟受累顯著相關(guān)，還可繼發(fā)神經(jīng)卡壓、肌肉萎縮、關(guān)節(jié)攣縮，反復(fù)局部炎癥易致皮膚潰爛并發(fā)感染、膿腫形成，甚至死亡，顯著降低皮肌炎患者的生活質(zhì)量并導(dǎo)致長(zhǎng)期殘疾［30-31］。但迄今為止，仍沒有任何治療方案被公認(rèn)為是預(yù)防或減輕本病的有效方案。S?zeri等［32］首次報(bào)告了2例皮肌炎伴頑固性進(jìn)行性CC患兒，既往接受多種治療方案，包括生物制劑、免疫抑制劑等均無(wú)法獲得滿意的臨床反應(yīng)，調(diào)整為托法替尼（5 mg每日2次）口服治療3個(gè)月后，1名患兒的臨床癥狀達(dá)到完全緩解，兒童肌炎評(píng)定量表評(píng)分升高至52 分，肌酸激酶降至正常范圍，X光片顯示給藥前大量鈣沉積的關(guān)節(jié)、肌肉及皮膚等組織在治療3個(gè)月后均未發(fā)現(xiàn)有鈣沉積；另1位患者實(shí)現(xiàn)中等程度的緩解，肌酸激酶降低到正常范圍，兒童肌炎評(píng)定量表評(píng)分為50 分，X 光片顯示治療后鈣沉積部位的改善程度大于50%。該報(bào)告首次成功將托法替尼用于皮肌炎伴頑固性CC的治療，提示托法替尼治療可能是頑固性CC的一種有效且安全的新方案。

3.5 銀屑病

既往研究表明包括Ⅰ/Ⅱ型IFNs、IL-12、IL-22和IL-23 在內(nèi)的多種炎性細(xì)胞因子在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用［33］，而這些對(duì)銀屑病發(fā)病至關(guān)重要的炎性細(xì)胞因子主要通過(guò)JAK-STAT途徑傳遞信號(hào)，通過(guò)抑制JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，可減少其下游Th17細(xì)胞、Th1細(xì)胞等分化，進(jìn)而抑制IL-17、IL-23等關(guān)鍵細(xì)胞因子的產(chǎn)生［34］，當(dāng)前托法替尼已成功應(yīng)用于成人銀屑病，但在兒童患者中卻很少被報(bào)道。

2020 年 5 月，AlMutairi 等［35］開展一項(xiàng)評(píng)估托法替尼治療兒童銀屑病安全性和有效性的開放標(biāo)簽試驗(yàn)，納入47 例中度至重度慢性斑塊狀銀屑病患兒，予口服托法替尼（5 mg 每日2 次）治療36周。結(jié)果顯示，在治療12 周后，55.32%的患者達(dá)到銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)改善70%（psoriasis area and severity index，PASI 70） 以上的標(biāo)準(zhǔn)，29.79%的患者到達(dá)PASI 90 標(biāo)準(zhǔn)，至36 周時(shí)達(dá)到PASI 75和PASI 90標(biāo)準(zhǔn)的患者比例分別進(jìn)一步提高至70.21%及42.55%；59.57%具有皮膚癥狀的患兒在接受治療后的第12 周達(dá)到醫(yī)生整體評(píng)估（physician's global assessment，PGA）評(píng)分為0（代表皮膚癥狀完全清除）或1（皮膚癥狀幾乎完全清除）的標(biāo)準(zhǔn)，至36周治療結(jié)束時(shí)，達(dá)到PGA 0/1標(biāo)準(zhǔn)的患兒進(jìn)一步提升至65.96%，這意味著托法替尼使用的時(shí)間延長(zhǎng)與療效成正比。除了PASI 及PGA 0/1 外，兒童皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)顯著改善。安全性方面，在前12周內(nèi)57.45%的患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，常見不良反應(yīng)包括鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛和胃腸道反應(yīng)（主要為惡心、腹痛和腹瀉），此外，在第28周報(bào)告了1例膿皰病形式的淺表細(xì)菌性皮膚感染，但以上不良反應(yīng)均是輕微的，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。該研究表明，托法替尼不僅明顯改善了中度至重度慢性斑塊狀銀屑病患兒的臨床癥狀，安全性良好，對(duì)其后續(xù)身體功能及生活質(zhì)量也有著較為持久的改善。

3.6 難治性炎癥性腸病

隨著對(duì)IBD的深入研究，以細(xì)胞因子為靶點(diǎn)的治療方案在IBD的治療中已取得了較大成功，但當(dāng)前僅針對(duì)單個(gè)細(xì)胞因子，仍有部分患者對(duì)這些治療沒有反應(yīng)或產(chǎn)生耐藥。大量的研究已表明對(duì)免疫和腸道間質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要的細(xì)胞因子，如IL-6、IL-10、IL-2 或IL-22，以及在潰瘍性結(jié)腸炎和/或克羅恩病的病理反應(yīng)中具有突出作用的介質(zhì)（如 IFN-γ、IL-12、IL-23 或 IL-9 等），都依賴于JAK-STAT介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以發(fā)揮其生物學(xué)功能［5］?？梢?，與應(yīng)用抗體阻斷單一細(xì)胞因子（例如腫瘤壞死因子、IL-12 和IL-23）的傳統(tǒng)方法相比，JAK抑制劑可廣泛影響IBD病理學(xué)中涉及的多種細(xì)胞因子依賴的免疫發(fā)病機(jī)制。

首次將托法替尼用于治療兒童難治性IBD見于2019 年 Dolinger 等［36］發(fā)表的 1 篇報(bào)道。12 名既往接受英夫利昔單抗治療失敗的難治性IBD 兒童患者，在使用其他治療方法無(wú)效的情況下，口服托法替尼10 mg 每日2 次，治療9 周后，66.67%的患兒有明顯的臨床反應(yīng)，5 名患兒達(dá)到臨床緩解狀態(tài)，其中3名患兒在最后一次隨訪時(shí)實(shí)現(xiàn)無(wú)激素臨床緩解，最后一次隨訪時(shí)平均C反應(yīng)蛋白較基線下降了74.31%。整個(gè)治療期間無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。該研究表明托法替尼用于難治性IBD患兒是安全有效的。隨后開展了托法替尼用于治療21 例難治性IBD 患兒的一項(xiàng)為期52 周的單中心回顧性研究。結(jié)果顯示，42.9%的患兒在12 周的誘導(dǎo)期結(jié)束時(shí)，33.3%的患兒達(dá)到無(wú)激素臨床緩解狀態(tài)，在52周時(shí)無(wú)激素臨床緩解率為41.2%［37］。該結(jié)果對(duì)托法替尼治療中、重度兒童IBD的有效性和安全性提供了令人鼓舞的臨床證據(jù)。

隨著IBD發(fā)生機(jī)制的深入研究，越來(lái)越多的生物制劑逐漸成為治療IBD的主要藥物，然而仍有部分患兒治療失敗，基于JAK-STAT 通路失調(diào)與IBD發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性及JAK抑制在成人IBD中的成功應(yīng)用，Dolinger 等［38］認(rèn)為對(duì)于既往生物制劑治療無(wú)效的IBD 患者，一種生物制劑聯(lián)合JAK 抑制劑，可能是一種新的治療選擇。隨后進(jìn)行了一項(xiàng)單中心觀察性隊(duì)列研究，將托法替尼聯(lián)合一種生物制劑（聯(lián)合維多珠單抗9 例，聯(lián)合優(yōu)特克單抗3 例）治療既往使用過(guò)2種及以上生物制劑治療失敗、疾病持續(xù)3年期間未能達(dá)到無(wú)激素緩解的難治性IBD患者。結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，聯(lián)合治療的無(wú)激素緩解率為75%（其中維多珠單抗聯(lián)合托法替尼組為77.78%，優(yōu)特克單抗聯(lián)合托法替尼組為66.67%）。此外，紅細(xì)胞沉降率和C 反應(yīng)蛋白較基線時(shí)顯著降低，白蛋白顯著增加。這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)表明，對(duì)于生物治療無(wú)效的IBD患兒，生物制劑與托法替尼的雙重聯(lián)合治療可能是一種全新的治療方案。

4 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)多項(xiàng)研究表明托法替尼對(duì)多種兒童自身免疫疾病有著較好的療效，能顯著改善患兒癥狀、減少糖皮質(zhì)激素劑量，且有耐受性好、不良反應(yīng)少、可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)和不易引起免疫原性等優(yōu)點(diǎn)，因此，托法替尼為多種兒童風(fēng)濕性疾病提供了新的治療選擇。小分子靶向藥JAK 抑制劑托法替尼目前被認(rèn)為是與甲氨蝶呤相當(dāng)?shù)娘L(fēng)濕性疾病潛在的一線用藥［39］，因此對(duì)于2 歲以上甲氨蝶呤等傳統(tǒng)合成DMARDs 反應(yīng)不足或不耐受的兒童患者可考慮換用或聯(lián)合托法替尼進(jìn)行治療。國(guó)外學(xué)者推薦對(duì)于體重10～40 kg 患兒，建議口服托法替尼口服溶液每日2次，其中體重10～20 kg患兒每次予3.2 mg，20～40 kg患兒每次予4 mg，對(duì)于體重≥40 kg 患兒可予片劑或口服溶液5 mg 每日2次［40］。結(jié)合托法替尼Ⅰ期藥物安全性臨床試驗(yàn)用藥劑量［11］及我國(guó)目前實(shí)際情況建議托法替尼的兒童劑量為每日0.2～0.4 mg/kg（不超過(guò)10 mg），體重40 kg 以上則按成人劑量使用，并根據(jù)患兒病情從小劑量開始逐漸增加至可耐受的最大劑量。2018年中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南中提出經(jīng)治療達(dá)標(biāo)后生物制劑DMARDs 減量的復(fù)發(fā)率低于直接停藥者，與不減量者的復(fù)發(fā)率相當(dāng)［41］，因此建議風(fēng)濕性疾病患兒經(jīng)托法替尼治療達(dá)標(biāo)后可考慮開始緩慢減量，如果患兒處于持續(xù)臨床緩解狀態(tài)1 年以上，臨床醫(yī)師可根據(jù)患兒病情、用藥情況，以及其經(jīng)濟(jì)狀況等，與患者及家屬討論是否停藥。

在安全性方面，托法替尼不良反應(yīng)發(fā)生率一般較低，主要為嚴(yán)重感染、粒細(xì)胞減少、肝功能異常等。此外，由于IFN在抗病毒過(guò)程中發(fā)揮重要作用，而托法替尼可抑制IFN的表達(dá)，導(dǎo)致帶狀皰疹等病毒感染風(fēng)險(xiǎn)增加，最近美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)托法替尼提出了血栓栓塞事件和惡性腫瘤的黑框警告。因此，在應(yīng)用托法替尼之前需評(píng)估患者是否合并慢性感染性疾病及長(zhǎng)期應(yīng)用后增加感染、血栓栓塞事件和惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

盡管托法替尼在兒童風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用已逐漸廣泛，但當(dāng)前報(bào)道的托法替尼用于兒童臨床成功案例和臨床研究的療效和安全性都是短期觀察，其遠(yuǎn)期療效和安全性尚需更多大樣本、多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。此外，目前托法替尼大多與生物制劑和/或傳統(tǒng)DMARDs 聯(lián)合用藥，但其最佳的給藥順序、給藥時(shí)機(jī)及何時(shí)停藥尚不明確，仍還有待進(jìn)一步研究。同時(shí)關(guān)于托法替尼在兒童風(fēng)濕性疾病中的臨床用藥指征、給藥劑量及不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)等尚需進(jìn)一步規(guī)范。