前交叉韌帶損傷的研究進(jìn)展

姜文斌，于勝波，隋鴻錦

大連醫(yī)科大學(xué)解剖教研室，遼寧 大連 116044

前交叉韌帶(Anterior cruciate ligament,ACL)損傷是最常見和最具破壞性的膝關(guān)節(jié)損傷之一[1]。這些損傷通常導(dǎo)致關(guān)節(jié)積液、運(yùn)動(dòng)模式以及能力的改變，并常伴有肌肉無力和運(yùn)動(dòng)能力的下降[1]。到目前為止，前交叉韌帶重建術(shù)(Anterior cruciate ligament reconstruction,ACLR)仍然是治療前交叉韌帶損傷的黃金標(biāo)準(zhǔn)，特別是對(duì)于以重返高水平體育活動(dòng)為目標(biāo)的運(yùn)動(dòng)員[1]。然而，目前前交叉韌帶損傷的手術(shù)治療費(fèi)用昂貴，而且與損傷后20 年內(nèi)發(fā)生創(chuàng)傷后骨性關(guān)節(jié)炎的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[2]。另外對(duì)于ACLR 而言，現(xiàn)仍存在一定的研究空白，如前交叉韌帶重建是單束重建（前內(nèi)側(cè)束）還是雙束重建（前內(nèi)側(cè)束+后外側(cè)束）[3]，移植物在脛骨股骨兩個(gè)骨端的骨隧道位置以及手術(shù)入口和移植物的選擇[4]，這些問題的存在使得手術(shù)重建的效果不恒定，使患者不總是能恢復(fù)到損傷前的活動(dòng)水平?，F(xiàn)就前交叉韌帶的解剖、生物力學(xué)，損傷的流行病學(xué)、損傷機(jī)制的基礎(chǔ)研究，以及損傷的危險(xiǎn)因素、治療方式等臨床研究做一系統(tǒng)的綜述，旨在梳理目前前交叉韌帶研究發(fā)展現(xiàn)狀，為進(jìn)一步研究提供前期的材料。

1 ACL 的解剖

1.1 大體解剖

ACL 于脛骨止點(diǎn)的長軸，沿脛骨平臺(tái)的前后徑走行，于股骨止點(diǎn)的長軸，沿股骨長軸走行，形成韌帶繞自身扭轉(zhuǎn)。在脛骨的止點(diǎn)，ACL 形成了近扇形的結(jié)構(gòu)，增加了面積，同時(shí)避免了伸膝時(shí)與髁間窩的撞擊。對(duì)于前交叉韌帶的精細(xì)解剖學(xué)認(rèn)識(shí)在一定程度上決定了ACLR 的術(shù)式的選擇。但是，ACL這種三個(gè)平面內(nèi)走形的空間結(jié)構(gòu)，使得目前對(duì)于前交叉韌帶解剖學(xué)信息的掌握仍存有尚未統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。一方面是韌帶的分束問題：一般傾向于將ACL 分為前內(nèi)側(cè)束（Anteromedial bundle,AMB）和后外側(cè)束（Posterolateral bundle,PLB）；AMB分布于股骨止點(diǎn)后上部分和脛骨止點(diǎn)前內(nèi)部分，PLB 分布于股骨止點(diǎn)前下部分和脛骨止點(diǎn)后外部分。AMB 在屈膝時(shí)張力最高，主要是限制脛骨前后移動(dòng)，PLB 在伸膝時(shí)張力最高，主要是限制脛骨旋轉(zhuǎn)。此外，有些學(xué)者將前交叉韌帶分為3束[5]，仍有觀點(diǎn)認(rèn)為不分束。另一方面則是關(guān)于ACL 韌帶起止點(diǎn)位置的研究，該研究與ACLR 中骨隧道位置的確定息息相關(guān)。隧道位置對(duì)前交叉韌帶重建后膝關(guān)節(jié)的整體功能有重要影響。但是目前對(duì)于是否需要進(jìn)行起止點(diǎn)重建，以及重建的位置仍無定論。所以高清顯現(xiàn)韌帶起止點(diǎn)，以及起止點(diǎn)位置的力學(xué)信息的方法將會(huì)在一定程度上填補(bǔ)這個(gè)空白。

1.2 微觀結(jié)構(gòu)

ACL 是一種致密的結(jié)締組織，含有豐富的膠原纖維和少量的纖維間基質(zhì)以及變形的成纖維細(xì)胞。膠原纖維束主要提供韌帶的高剛度。在膠原纖維之間充滿著基質(zhì)。基質(zhì)的主要成份是蛋白多糖。韌帶中細(xì)胞成分是一種變了形的成纖維細(xì)胞，稱為腱細(xì)胞。在生理?xiàng)l件下，韌帶重量的60%～70%是水，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、和Ⅵ型的膠原纖維，占其干重的3/4，成纖維細(xì)胞和其它物質(zhì)如彈性蛋白，蛋白多糖等占干重的1/4。其中彈性蛋白含量通常約為總韌帶重量的1%，并提供組織的彈性恢復(fù)。國際上關(guān)于ACL 脛骨止點(diǎn)的新近解剖研究顯示其止點(diǎn)分為直接止點(diǎn)和間接止點(diǎn)。直接止點(diǎn)呈一“C”形，間接止點(diǎn)由扇形纖維構(gòu)成，直接止點(diǎn)和間接止點(diǎn)共同構(gòu)成一“鴨腳形”[6]。當(dāng)韌帶直接連接到骨時(shí)，韌帶向骨的過渡按以下順序發(fā)生：韌帶、纖維軟骨、礦化的纖維軟骨和骨。在間接植入骨中，韌帶淺層纖維附著在骨膜上，深層纖維直接附著在骨上[7]。這種關(guān)于韌帶與骨連接的研究被稱為前交叉韌帶“腱止點(diǎn)”的研究，其有望揭示ACL 附著端與ACL 控制力的對(duì)應(yīng)關(guān)系，進(jìn)而完善ACLR 的術(shù)式[8]。腱止點(diǎn)能夠使軟組織產(chǎn)生的收縮力傳遞到骨骼，平衡軟組織與骨組織間不同的彈性模量。這種連接形式對(duì)于力學(xué)傳導(dǎo)有著重要意義，因此在進(jìn)行ACLR 時(shí)，應(yīng)該盡可能的將骨隧道放置在接近原始ACL 足跡的位置。

2 ACL 的生物力學(xué)研究

在拉伸載荷下獲得的ACL 的應(yīng)力-應(yīng)變曲線是一個(gè)三相圖[9]，由腳趾區(qū)域（膠原纖維中的卷曲樣纖維在低應(yīng)力下變直），線性區(qū)域（彈性變形的線性區(qū)域，阻力逐漸增大），和屈服區(qū)組成（永久變形的開始。此時(shí)，由于膠原纖維的斷裂，應(yīng)力降低，最終導(dǎo)致韌帶斷裂）。前交叉韌帶的極限張力在600～2300 N 之間變化。韌帶可以通過實(shí)驗(yàn)分離的ACL 或有骨支撐的ACL 來研究,如股骨-前交叉韌帶-脛骨復(fù)合體(FATC)。學(xué)者們更喜歡FATC 樣本，而不是孤立的ACL 樣本，這樣可以避免拉伸測試期間的滑移。有實(shí)驗(yàn)證明在膝關(guān)節(jié)過度伸直10°到屈曲120°之間，韌帶AMB 和PLB 的某些部分總是處于緊張狀態(tài)[10]。這樣的膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度基本涵蓋了正常人的所有活動(dòng)，因此在進(jìn)行ACLR 時(shí)，雙束韌帶均應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的重視。目前，F(xiàn)ATC 的樣本保存方法仍是待解決的問題。如生理鹽水保存(室溫)、冷凍和防腐均會(huì)影響前交叉韌帶在載荷作用下的斷裂強(qiáng)度[11]。找到一種可以用于生物力學(xué)測試的樣本和新鮮樣本的保存方法(即在人/動(dòng)物死亡或活人/動(dòng)物組織解剖后立即可用的樣本)，將會(huì)對(duì)ACL 生物力學(xué)信息起到重要的補(bǔ)充作用。這種生物力學(xué)信息的補(bǔ)充也將會(huì)對(duì)今后ACL 重建過程中移植物的確定提供巨大的幫助[12]。

3 ACL 損傷的流行病學(xué)

有關(guān)ACL 損傷的流行病學(xué)研究國內(nèi)報(bào)道不多。美國的患病率約為每3000 人中就有1 人受傷[13]。在過去幾十年里，女性在體育運(yùn)動(dòng)中前交叉韌帶損傷風(fēng)險(xiǎn)是從事相同運(yùn)動(dòng)的男性的2 至10 倍[14]。有研究顯示其可能與女性擁有更小的髁間凹有關(guān)，并且女性運(yùn)動(dòng)員在膝關(guān)節(jié)自跳起到雙足著地中，膝關(guān)節(jié)有更大的外翻角度，這增加了韌帶的應(yīng)力[14]，但目前尚無定論。ACL 損傷與其他伴隨的關(guān)節(jié)損傷也有關(guān)，并且ACL 損傷后可能使10 到15 年內(nèi)出現(xiàn)創(chuàng)傷后骨性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)80%，特別是在伴隨半月板損傷的情況下[15]。除了疼痛、不穩(wěn)定和相關(guān)的長期后遺癥外，前交叉韌帶損傷還會(huì)影響運(yùn)動(dòng)員的經(jīng)濟(jì)和生活質(zhì)量，這大大增加了社會(huì)的負(fù)擔(dān)[15]。據(jù)報(bào)道，每位ACL 損傷的患者其手術(shù)和康復(fù)治療的成本估計(jì)在17，000美元到25，000 美元之間[15]。然而，這一估計(jì)既沒有考慮非手術(shù)治療所需的資源，也沒有考慮治療前交叉韌帶損傷重建后，膝關(guān)節(jié)相關(guān)創(chuàng)傷后骨性關(guān)節(jié)炎的長期并發(fā)癥的情況。預(yù)防前交叉韌帶損傷將使許多運(yùn)動(dòng)員獲得運(yùn)動(dòng)性的健康益處，并將會(huì)避免與膝骨性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的長期殘疾后遺癥。

4 ACL 損傷機(jī)制

ACL 損傷多發(fā)生于運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷中，超過70%是一些非接觸性損傷。非接觸性ACL 損傷機(jī)制本質(zhì)上不是單一平面的應(yīng)力過大，而是涉及脛股關(guān)節(jié)三個(gè)解剖平面的應(yīng)力過載，脛骨前部的剪切力、膝關(guān)節(jié)外翻和脛骨內(nèi)旋在內(nèi)的多平面聯(lián)合載荷是非接觸性ACL 損傷的最壞情況和主要機(jī)制[16]。

雖然ACL 損傷是在膝關(guān)節(jié)內(nèi)發(fā)生，但考慮整個(gè)力學(xué)傳導(dǎo)鏈對(duì)膝關(guān)節(jié)負(fù)荷的影響更為重要。運(yùn)動(dòng)鏈條的任何部分(足部、踝部、髖部、軀干和上肢)上的運(yùn)動(dòng)和力都可能會(huì)影響膝關(guān)節(jié)力學(xué)[17]。未來的工作應(yīng)該確定近端和遠(yuǎn)端結(jié)構(gòu)對(duì)膝關(guān)節(jié)生物力學(xué)的影響，以及它們與前交叉韌帶損傷的關(guān)系。

5 ACL 損傷的危險(xiǎn)因素

前交叉韌帶損傷的風(fēng)險(xiǎn)可能是多因素的[14]，可能包括解剖、神經(jīng)肌肉和環(huán)境變量的組合。近年來，脛骨平臺(tái)的幾何形狀在全膝關(guān)節(jié)成形術(shù)、前交叉韌帶損傷，以及在截骨術(shù)恢復(fù)膝關(guān)節(jié)正常功能的病例中被作為一個(gè)重要因素進(jìn)行了研究[18]。這種幾何形狀特別指的是脛骨平臺(tái)內(nèi)側(cè)傾斜度（Medical tibial slope,MTS）、平臺(tái)內(nèi)側(cè)深度（Medical tibial depth,MTD）、平臺(tái)外側(cè)傾斜度（Lateral tibial slope,LTS）和脛骨冠狀斜度[19]（Coronal tibial slope,CTS）。有研究明確指出[20]，進(jìn)行一項(xiàng)比較多種放射學(xué)形態(tài)以確定脛骨傾斜度和其他解剖結(jié)構(gòu)的最準(zhǔn)確測量的研究將是有益的。其對(duì)于臨床預(yù)防ACL 的損傷將有重要的作用。

6 ACL 損傷的治療觀點(diǎn)

6.1 修復(fù)

用縫線重新連接斷裂韌帶兩端的方法，修復(fù)前交叉韌帶是治療前交叉韌帶損傷最早的推薦方法之一。但是，由于ACL 愈合失敗的比率很高(40%～100%)，即使是手術(shù)修復(fù)，也容易導(dǎo)致縫合修復(fù)失敗，因此幾乎普遍采用ACL 重建來治療ACL 損傷。隨著再生醫(yī)學(xué)與生物組織工程學(xué)的進(jìn)展，如干細(xì)胞療法、基因治療、生長因子、以及生物支架等使得ACL 的修復(fù)再一次進(jìn)入了人們的視野。

干細(xì)胞療法，Oe 等人[21]采用關(guān)節(jié)內(nèi)注射新鮮骨髓細(xì)胞(Bone marrow cells,BMC) 或培養(yǎng)的間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cells,MSCs）的方法，在大鼠模型ACL 橫斷后一周內(nèi)注射BMC 或培養(yǎng)的MSCs。結(jié)果表明，供體細(xì)胞位于創(chuàng)面內(nèi)，前交叉韌帶組織學(xué)基本正常，骨髓基質(zhì)細(xì)胞組梭形細(xì)胞較成熟，轉(zhuǎn)化生長因子β 水平較高。他們的結(jié)論是，直接關(guān)節(jié)內(nèi)注射BMC 是治療部分ACL 撕裂的有效解決方案。盡管基于干細(xì)胞的治療方法具有優(yōu)勢，但如何有效地將這些多潛能細(xì)胞分化為增強(qiáng)組織修復(fù)所需的特定細(xì)胞類型，以及如何傳遞和維護(hù)創(chuàng)面內(nèi)的干細(xì)胞目前仍有待研究。

轉(zhuǎn)基因與基因治療，最近，Madry 等[22]測試了通過直接重組腺相關(guān)病毒(Recombinant adeno-associated virus,rAAV)載體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移過表達(dá)成纖維細(xì)胞生長因子-2(Fibroblast growth factor-2,FGF-2)來促進(jìn)人類ACL 的愈合。結(jié)果表明，穩(wěn)定表達(dá)成纖維細(xì)胞生長因子-2 主要是由于α-平滑肌肌動(dòng)蛋白、韌帶特異性轉(zhuǎn)錄因子和促進(jìn)膠原增生和沉積的核因子-kB標(biāo)記物（Nuclear factor-kB,NF-kB）的表達(dá)增加而導(dǎo)致前交叉韌帶損傷顯著減少[22]。但在基因治療過程中仍有幾個(gè)問題需要考慮。幾周后轉(zhuǎn)移基因的表達(dá)丟失或降低，特別是在腺病毒載體中，是基因治療中最常見的挑戰(zhàn)之一。使用這項(xiàng)技術(shù)的安全性也是一個(gè)主要問題，其最高的風(fēng)險(xiǎn)是可能導(dǎo)致包括突變在內(nèi)的副作用。因此，這項(xiàng)技術(shù)是當(dāng)前研究的一個(gè)主題，目的是確定理想的基因載體，并進(jìn)一步優(yōu)化現(xiàn)有的方法，以努力克服與病毒基因治療相關(guān)的困難。

生長因子治療，自20 世紀(jì)90 年代末以來，生長因子在軟組織損傷治療中的應(yīng)用獲得了很大的進(jìn)步。廣泛的生長因子，包括胰島素樣生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β、血小板衍生生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子和神經(jīng)生長因子已被用于促進(jìn)韌帶和肌腱組織的修復(fù)[23]。它們能夠調(diào)節(jié)和改善細(xì)胞的活性和增殖，使細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)沉積，進(jìn)而影響MSCs 向成纖維細(xì)胞的分化，從而修復(fù)撕裂的韌帶。然而，盡管有這些優(yōu)勢，但這些生物活性劑的壽命很短，限制了它們的療效。

生物支架，由海藻酸鈉、殼聚糖、膠原或透明質(zhì)酸制成的各種合成的生物支架已被用于功能組織工程和再生醫(yī)學(xué)。Wiig 等[24]報(bào)道使用透明質(zhì)酸關(guān)節(jié)內(nèi)注射促進(jìn)了ACL 中央缺損的愈合。他們顯示，透明質(zhì)酸治療組表現(xiàn)出更強(qiáng)的血管生成反應(yīng)，增加了III 型膠原的再生量。然而，這些技術(shù)都伴隨著植入物-宿主整合、移植后細(xì)胞存活和短期降解等問題。

最后，生物增強(qiáng)修復(fù)[25]（使用膠原支架來填補(bǔ)撕裂韌帶兩端之間的缺口，之后這種生物活性支架可以作為優(yōu)化組織愈合所需的細(xì)胞、生長因子和酶的載體）已經(jīng)顯示出與目前前交叉韌帶重建相當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)和生物力學(xué)結(jié)果。其使用膠原支架和自體血液的生物增強(qiáng)修復(fù)顯著降低了創(chuàng)傷后OA 的風(fēng)險(xiǎn)，這使其成為第一個(gè)也是迄今為止唯一可能降低ACL 損傷后OA風(fēng)險(xiǎn)的ACL 損傷治療方法[25]。但仍需要良好控制的人體試驗(yàn)來確保這些新方法的最終效果。

6.2 重建

雖然ACL 重建術(shù)是目前恢復(fù)ACL 損傷膝關(guān)節(jié)大體穩(wěn)定性的金標(biāo)準(zhǔn)，但依然存有一些不可忽視的問題。在短期內(nèi)，傳統(tǒng)的ACL 重建不能恢復(fù)正常的關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)[26]。關(guān)節(jié)力學(xué)中的這種改變主要與非解剖性韌帶的插入(如韌帶的形狀，在兩個(gè)骨端固定的位置，移植物打入骨內(nèi)的深度)，組織神經(jīng)感覺本體感覺的喪失，移植物組織退化和神經(jīng)肌肉缺損有關(guān)[27]。最重要的是，即使在手術(shù)重建后，患者仍有發(fā)生早發(fā)性骨性關(guān)節(jié)炎的高風(fēng)險(xiǎn)。

在過去的十年中，通過改變骨隧道位置和引入雙束重建的概念，人們做出了大量的努力來使外科重建更具解剖學(xué)意義[3,4]。與傳統(tǒng)的非解剖單束重建相比，ACL 重建術(shù)式的演變使得損傷關(guān)節(jié)的平移和旋轉(zhuǎn)穩(wěn)定性更接近于完整膝關(guān)節(jié)[28]。然而，對(duì)于解剖雙束重建比傳統(tǒng)單束重建的臨床結(jié)果的改善還沒有達(dá)成共識(shí)[3]。最近的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明，在預(yù)防創(chuàng)傷后骨性關(guān)節(jié)炎方面并不優(yōu)于傳統(tǒng)的單束技術(shù)[29]。因此，盡管手術(shù)重建取得了巨大的成功，但與手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生迫使我們完善ACL 相關(guān)的解剖學(xué)研究。

7 結(jié)論及展望

ACL 損傷仍是一個(gè)有待解決的難題，其起止點(diǎn)的位置，解剖分束，新鮮樣本的生物力學(xué)實(shí)驗(yàn)以及脛骨平臺(tái)的幾何形狀等方面的研究仍存有一定不足。在理解、評(píng)估和治療這些結(jié)構(gòu)的損傷時(shí)，這些信息十分有價(jià)值。熟悉掌握ACL 損傷的解剖，流行病學(xué)，損傷機(jī)制，對(duì)危險(xiǎn)因素做出正確評(píng)估進(jìn)而選擇個(gè)性化的治療方案是十分必要的。

前交叉韌帶損傷的機(jī)制，危險(xiǎn)因素以及治療方法的確定均離不開精細(xì)解剖學(xué)的支撐。采用可高清晰顯示脛股關(guān)節(jié)內(nèi)的軟組織結(jié)構(gòu)（如高清顯示ACL 起止點(diǎn)的位置）、關(guān)節(jié)面間的力學(xué)特性、各骨性結(jié)構(gòu)的方法，將會(huì)對(duì)ACL 損傷的個(gè)性化治療起到重要作用。