氨甲環(huán)酸聯(lián)合不同抗凝藥對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期失血量的影響

陳森榮 ，肖軍，李強(qiáng)，胡勇，史占軍

1.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院關(guān)節(jié)與骨病外科，廣州 510515；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院（佛山市順德區(qū)龍江醫(yī)院）骨科，廣東 佛山 523819；3.懷化市中醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，湖南 懷化 418000；4.南方醫(yī)科大學(xué)第五醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，廣州 510900

隨著社會(huì)人口老齡化，膝骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率日益增加，而全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）作為終末治療的需求也相應(yīng)增多。膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)能顯著減輕患者疼痛及改善肢體功能，但該手術(shù)由于創(chuàng)傷較大，圍手術(shù)期有大出血的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)創(chuàng)傷引起的應(yīng)激反應(yīng)、炎癥因子激活、術(shù)后相對(duì)制動(dòng)有血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)對(duì)圍手術(shù)期的失血需要使用止血藥物，而應(yīng)對(duì)術(shù)后血栓形成又需要抗凝藥物，故此存在一定的矛盾。

目前降低圍手術(shù)期失血的主要方案是術(shù)中使用氨甲環(huán)酸（Tranexamic acid，TXA），它能有效減少膝關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期的失血，安全性較高[1]。氨甲環(huán)酸使用方法包括：靜脈注射、口服、局部注射、聯(lián)合用藥等，但最優(yōu)給藥途徑存在爭(zhēng)議[2]。全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）的發(fā)生率為5%～22%，肺栓塞發(fā)生率為0.9%～8%[3]。術(shù)后應(yīng)用低分子肝素抗凝可有效降低膝關(guān)節(jié)置換深靜脈血栓發(fā)生率，同時(shí)對(duì)已發(fā)生的深靜脈血栓有良好的治療效果。Mao 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，使用利伐沙班抗凝，可使歐洲、美國(guó)靜脈血栓栓塞癥的發(fā)病率分別降低49%和31.4%。術(shù)后使用抗凝藥物可能導(dǎo)致隱性出血量及出血事件增多。氨甲環(huán)酸聯(lián)合應(yīng)用不同的抗凝藥，減少TKA 圍手術(shù)期失血同時(shí)降低深靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)研究一直是熱點(diǎn)，既往研究主要集中在單一氨甲環(huán)酸注射方式聯(lián)合不同抗凝藥物，或單一抗凝藥物聯(lián)合不同氨甲環(huán)酸注射方式對(duì)圍手術(shù)期出血量影響，未見研究比較不同氨甲環(huán)酸注射方式聯(lián)合不同抗凝藥對(duì)圍手術(shù)期出血量的影響，本文首次探討使用2 種氨甲環(huán)酸注射方法：靜脈注射氨甲環(huán)酸、靜脈＋局部注射氨甲環(huán)酸，及術(shù)后分別使用利伐沙班及依諾肝素抗凝，對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期失血量的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014 年10 月至2019 年10 月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院接受初次單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的158 例患者。

患者納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前確診中、重度膝骨性關(guān)節(jié)炎；（2）經(jīng)保守治療無效，影響患者日常生活；（3）術(shù)前血紅蛋白、凝血功能、血沉、C 反應(yīng)蛋白正常，雙下肢血管彩超無異常；（4）可耐受手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他原因引起的膝關(guān)節(jié)炎，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血友病所致關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎等；（2）術(shù)前有貧血、凝血功能障礙、血沉及C 反應(yīng)蛋白異常；（3）術(shù)前雙下肢血深靜脈血栓形成；（4）接受雙膝關(guān)節(jié)置換，膝關(guān)節(jié)置換返修以及腫瘤切除膝關(guān)節(jié)置換術(shù)等；（5）術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥轉(zhuǎn)往其他科室；（6）術(shù)后1～5 d 未能定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、凝血功能指標(biāo)及D-二聚體。

1.2 研究方法

1.2.1 分組 將158 例患者按氨甲環(huán)酸使用方法及術(shù)后使用不同抗凝藥分為4 組：A 組，術(shù)中使用靜脈注射TXA 止血＋術(shù)后使用利伐沙班抗凝；B 組，術(shù)中使用靜脈注射TXA 止血＋術(shù)后使用依諾肝素抗凝；C組，術(shù)中使用靜脈＋局部注射TXA 止血＋術(shù)后使用利伐沙班抗凝；D 組，術(shù)中使用靜脈＋局部注射TXA止血＋術(shù)后使用依諾肝素抗凝。

1.2.2 手術(shù)及給藥途徑 4 組患者全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)為同一醫(yī)生團(tuán)隊(duì)完成，手術(shù)全程使用止血帶，術(shù)前30 min 預(yù)防性應(yīng)用抗生素。常規(guī)消毒鋪巾，按TKA 標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)步驟施行手術(shù)，患者采用膝前正中切口髕旁內(nèi)側(cè)入路，外翻髕骨，股骨采用髓內(nèi)定位，脛骨采用髓外定位，調(diào)整好屈伸間隙平衡并安裝膝關(guān)節(jié)假體，所有患者未行髕骨置換，術(shù)后放置引流管、縫合關(guān)節(jié)囊、皮下、皮膚、加壓包扎后松止血帶。術(shù)中止血方式：（1）靜脈注射：上止血帶前靜脈注射生理鹽水100 mL +TXA 1.0 g，術(shù)后3 h 靜脈注射生理鹽水100 mL +TXA 1.0 g；（2）聯(lián)合注射：方案（1）基礎(chǔ)上，縫合關(guān)節(jié)囊后于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射TXA 3.0 g，見圖1。

1.2.3 術(shù)后處理 術(shù)后給予預(yù)防性抗生素及多模式鎮(zhèn)痛治療，術(shù)后24 h 停用抗生素，引流管常規(guī)夾閉6 h 后開放并記錄引流量，定期傷口換藥，并對(duì)敷料進(jìn)行稱重，麻醉蘇醒后即指導(dǎo)患者進(jìn)行等長(zhǎng)肌肉及活動(dòng)度訓(xùn)練，常規(guī)給予抗凝治療：方案1，術(shù)后12 h 給予依諾肝素（生產(chǎn)廠家：Sanofi-Synthelabo Limited，批號(hào)H20090250）0.4 mL 皮下注射至術(shù)后2 周；方案2，術(shù)后6 h 給予利伐沙班片（生產(chǎn)廠家：Bayer Schering Pharma AG，批號(hào)H20140132）10 mg 口服至術(shù)后2 周。術(shù)后1～5 d 按時(shí)復(fù)查血常規(guī)、凝血功能以及血漿D-二聚體，如Hb＜90 g/L 有臨床癥狀者給予輸血治療，觀察患者是否出現(xiàn)包括傷口、消化道、泌尿系及神經(jīng)系統(tǒng)出血癥狀，如有，即停用抗凝藥物并給予對(duì)癥處理。術(shù)后5 d 行雙下肢靜脈彩超檢查明確是否存在深靜脈血栓，如下肢出現(xiàn)腫脹加重或腫脹消退不良，即刻行雙下肢靜脈彩超檢查。觀察傷口愈合情況，如出現(xiàn)傷口紅腫、滲液，即給予傷口分泌物細(xì)菌培養(yǎng)，加強(qiáng)傷口換藥、保持引流通暢，必要時(shí)行Ⅱ期創(chuàng)面處理?；颊呔S訪3 個(gè)月，觀察有無深靜脈血栓形成及傷口愈合異常。

1.2.4 觀察指標(biāo) 收集患者性別、年齡、身高、體重、BMI、術(shù)前及術(shù)后血液指標(biāo)（血紅蛋白含量、紅細(xì)胞比容、凝血功能指標(biāo)、D-二聚體）、術(shù)前合并癥、術(shù)中麻醉方式、手術(shù)時(shí)間、切口長(zhǎng)度、術(shù)中出血量、術(shù)后引流量、敷料凈重量、輸血量、出血事件、下肢深靜脈血栓及傷口愈合情況。

1.2.5 圍手術(shù)期失血量估算（1）術(shù)前血容量（mL，Nadler 公式）=K1×H3＋K2×W+K3；男性：K1=0.3669，K2=0.03219，K3=0.6041；女性：K1=0.3561，K2=0.3308，K3=0.1833，H 為患者身高（m），W 為體質(zhì)量（kg）；（2）總失血量（mL，Gross 法）＝術(shù)前血容量×（Hct 術(shù)前-Hct術(shù)后最低）／Hct 均值，Hct 均值=1/2 ×（Hct 術(shù)前＋Hct術(shù)后最低），Hct 為紅細(xì)胞壓積；（3）顯性失血量（mL）＝術(shù)中失血＋術(shù)后引流量＋術(shù)后切口敷料液體量（每塊大敷料全部浸濕計(jì)為出血30 mL）；（4）隱性失血量（mL）＝總失血量－顯性失血量＋輸血量（1 個(gè)單位濃縮紅細(xì)胞＝200 mL 標(biāo)準(zhǔn)紅細(xì)胞容量）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。組間計(jì)量資料比較采用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD 檢驗(yàn)，不同時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析，組間計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況分析

納入研究158 例患者均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡。4 組患者在性別、年齡、身高、體重量、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、骨關(guān)節(jié)炎K-L（Kellgren-Lawrence）分期、術(shù)前合并癥、術(shù)中麻醉方式、手術(shù)時(shí)間、切口長(zhǎng)度、住院時(shí)間等一般資料均無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 患者一般資料Tab.1 Comparison of basic preoperative clinical data of the four groups of patients

2.2 總出血量評(píng)價(jià)

4 組患者的術(shù)前血紅蛋白平均值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=1.195，P=0.314），對(duì)術(shù)前及術(shù)后1、3、5 d 不同時(shí)間點(diǎn)的血紅蛋白進(jìn)行比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=142.847，P＜0.01），其中術(shù)后第3 天血紅蛋白值最低，因此選擇術(shù)后第3 天出血量作為本研究的總出血量。在總出血量及顯性出血方面4 組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，C、D 組平均值少于A、B 組（P＜0.01），4 組隱性出血無明顯差異（P=0.587）（表2）。術(shù)后使用不同抗凝藥物，利伐沙班組及依諾肝素組的總出血量、顯性出血量及隱性出血量差異不明顯（P＞0.05，圖2）。

表2 患者血紅蛋白及出血量()Tab.2 Comparison of hemoglobin and bleeding volume of the four groups of patients (Mean±SD)

表2 患者血紅蛋白及出血量()Tab.2 Comparison of hemoglobin and bleeding volume of the four groups of patients (Mean±SD)

注：* P＜0.05，與術(shù)前比較；#P＜0.05，與術(shù)后第1 d 比較；a P＜0.05，與A 組比較；b P＜0.05，與B 組比較Note:* Compared with preoperative, P＜0.05；# Compared with the first day after surgery, P＜0.05;a Compared with group A, P＜0.05;b Compared with group B, P＜0.05

2.3 凝血功能及D 二聚體情況

4 組患者術(shù)前凝血功能包括凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）及血漿D-二聚體（D-D）水平無明顯差異（P＞0.05），術(shù)后PT、APTT 較術(shù)前減少，F(xiàn)IB 較術(shù)前增加，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），術(shù)后血漿D-二聚體水平較術(shù)前明顯升高（F=4.299，P＜0.01），而C、D 組的血漿D-二聚體水平相比A、B 組水平降低（F=218.19，P＜0.01），見表3。

表3 患者術(shù)前及術(shù)后凝血功能、D-二聚體比較()Tab.3 Comparison of coagulation function and D-dimer of four groups of patients before and after operation (Mean±SD)

表3 患者術(shù)前及術(shù)后凝血功能、D-二聚體比較()Tab.3 Comparison of coagulation function and D-dimer of four groups of patients before and after operation (Mean±SD)

注：a P＜0.05，與A 組比較；b P＜0.05，與B 組比較Note:a Compared with group A, P＜0.05;b Compared with group B, P＜0.05

2.4 輸血及圍手術(shù)期不良事件發(fā)生情況

C 組及D 組的輸血率少于A 組及B 組（P=0.03），而在出血事件（皮下瘀斑、切口滲血、血腫、牙齦出血等）、DVT 及傷口愈合不良（紅腫、滲液、脂肪液化等）發(fā)生率方面，4組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 患者輸血及圍手術(shù)期不良事件%（n)Tab.4 Comparison of blood transfusion and occurrence rate of adverse events among the four groups of patients %（n)

3 討論

全膝關(guān)節(jié)置換作為膝骨性關(guān)節(jié)炎終末治療手段，能夠幫助患者緩解疼痛以及改善肢體功能。但手術(shù)操作及術(shù)后可能大量失血，文獻(xiàn)顯示，TKA 手術(shù)總失血接近1500 mL，約占人體總血容量的1／3[5]，常常需要輸血治療，特別是老年人。如何減少TKA 失血同時(shí)降低術(shù)后肢體深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)，在失血以及血栓之間找一個(gè)平衡點(diǎn)，一直是關(guān)節(jié)外科醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)。

氨甲環(huán)酸（TXA）是一種纖維蛋白溶解抑制劑，通過阻斷纖維蛋白溶酶原與纖維蛋白的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)阻止纖維蛋白的降解。TXA 不僅可以減少總出血量、引流量、隱性出血以及輸血率，而且可以減輕局部腫脹以及炎癥反應(yīng)，但是有研究指出使用氨甲環(huán)酸可能增加血栓風(fēng)險(xiǎn)[6]。ACCP 指南（2016 版）建議TKA術(shù)后最少使用10～14 d 的抗凝藥以預(yù)防血栓（1A 級(jí)推薦）[7]。因此，無禁忌癥（活動(dòng)性出血）患者，TKA 術(shù)后常規(guī)使用抗凝藥。依諾肝素和利伐沙班作為深靜脈血栓預(yù)防性用藥已被廣泛應(yīng)用，其有效性與安全性得到臨床驗(yàn)證[8]。既往國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究對(duì)象多為單一TXA 注射方式聯(lián)合一種或多種抗凝藥物對(duì)TKA 出血量的影響，未探討不同TXA 用法聯(lián)合不同抗凝藥物的止血效果及安全性能比較。本研究希望找到抗纖藥物及抗凝藥物聯(lián)用的最佳方式。

Wang 等[9]推薦關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射氨甲環(huán)酸，認(rèn)為此種方式可提供最大局部藥物濃度，效果良好，對(duì)全身影響少，能夠降低血栓風(fēng)險(xiǎn)。Tsukada 等[10]對(duì)此持不同意見，認(rèn)為靜脈注射能提供局部藥物濃度，與局部注射效果相當(dāng)，血栓風(fēng)險(xiǎn)也差不多。Fillingham 等[1]研究分析認(rèn)為無特定TXA 用藥方式存在明顯優(yōu)勢(shì)。本研究結(jié)果顯示：相對(duì)于單獨(dú)靜脈注射氨甲環(huán)酸，術(shù)中使用靜脈＋局部注射氨甲環(huán)酸聯(lián)合術(shù)后使用利伐沙班或依諾肝素抗凝能有效減少總出血量及顯性出血量（P＜0.05），但隱性出血量無明顯減少（P＞0.587）。這反映出聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同優(yōu)勢(shì)，同時(shí)提示聯(lián)合局部注射能減少顯性失血。局部注射氨甲環(huán)酸能有迅速有效作用于局部創(chuàng)面及組織間隙，相對(duì)于靜脈注射局部組織有更高的濃度，能有效減少術(shù)后引流量，從而進(jìn)一步減少總出血量。結(jié)果亦表明聯(lián)合應(yīng)用氨甲環(huán)酸在降低輸血率方面有優(yōu)勢(shì)（P=0.030），這可能與術(shù)后血紅蛋白水平較高有關(guān)。Zhang 等[11]選擇的氨甲環(huán)酸最佳使用方式和本研究組一致，他們進(jìn)行了meta 分析，認(rèn)為與單獨(dú)靜脈或局部注射氨甲環(huán)酸相比，聯(lián)合使用氨甲環(huán)酸能進(jìn)一步減少出血量，而且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。本次研究顯示：使用利伐沙班及依諾肝素對(duì)失血量、輸血率、DVT、出血事件、切口愈合不良發(fā)生率影響無明顯差異（P＞0.05），結(jié)果與既往相關(guān)研究相符，Langner 等[12]行隊(duì)列研究分析顯示：利伐沙班的抗凝療效不劣于或優(yōu)于依諾肝素。

Kim 等[13]認(rèn)為在接受TKA 的患者中聯(lián)合使用關(guān)節(jié)內(nèi)局部注射TXA 和利伐沙班是一種安全有效的方法，可在不增加DVT 風(fēng)險(xiǎn)的情況下減少失血、輸血需求和傷口并發(fā)癥。Meng 等[14]證明了TXA 與利伐沙班聯(lián)用的合理性和有效性，但提出術(shù)后TXA 聯(lián)合利伐沙班有可能增加傷口并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。本研究為回顧性隊(duì)列研究，結(jié)果提示術(shù)中使用靜脈＋局部注射氨甲環(huán)酸聯(lián)合術(shù)后使用利伐沙班或依諾肝素抗凝能有效減少總出血量及顯性出血量，而且不增加隱性出血量，與上述結(jié)論一致。本研究的結(jié)果對(duì)現(xiàn)有研究的結(jié)論作了補(bǔ)充，即證明了聯(lián)合使用TXA 和依諾肝素同樣可有效減少出血量的同時(shí)，不增加血栓風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后隱性丟失。然而，低分子肝素抗凝藥物的應(yīng)用受到限制，一方面使用皮下注射給藥，會(huì)增加患者的不適感；另一方面，因?yàn)樾枰{(diào)整劑量，出院后患者依從性差，給藥方式不方便，應(yīng)用受到限制。而利伐沙班口服給藥方式便利，可以在沒有監(jiān)測(cè)的情況下實(shí)現(xiàn)增加或相當(dāng)?shù)墓π?，患者更容易接受?/p>

Jules-Elysee 等[15]研究提示靜脈或局部注射TXA不會(huì)對(duì)凝血功能產(chǎn)生明顯影響，在靜脈注射TXA 的患者中，與全身循環(huán)相比，傷口中D-二聚體的水平要低得多，提示TXA 主要通過局部機(jī)制抑制纖溶。本研究提示：TKA 術(shù)后PT、APTT 較術(shù)前減少，而FIB、D-D 較術(shù)前增加（P＜0.05），提示血液處于高凝狀態(tài)，TKA 圍手術(shù)期禁食、手術(shù)操作、術(shù)后制動(dòng)等因素使得人體血液黏稠、流動(dòng)減慢、局部血管壁受損，從而增加深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果表明：相比單純靜脈注射，聯(lián)合應(yīng)用TXA 能進(jìn)一步減少血漿D-二聚體水平，這可能與局部注射后關(guān)節(jié)腔內(nèi)維持較高濃度且較長(zhǎng)時(shí)間的TXA 有關(guān)，局部較高水平的TXA 能夠持續(xù)抑制纖溶活性，減少纖維蛋白分解，從而降低血漿D-二聚體的水平。但同時(shí)表明：聯(lián)合應(yīng)用氨甲環(huán)酸沒有進(jìn)一步減少癥狀性DVT 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，提示血漿D 二聚體診斷DVT 的特異性較低。

綜上所述，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)應(yīng)用氨甲環(huán)酸靜脈聯(lián)合局部注射能有效減少術(shù)后總失血量、顯性失血量，同時(shí)降低輸血率及血漿D 二聚體水平，且不增加血栓形成及其他不良事件風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后使用利伐沙班或依諾肝素進(jìn)行抗凝，兩者對(duì)失血的影響無明顯差異，可根據(jù)術(shù)者偏好選擇使用。本研究不足之處：本研究為回顧性研究，可能存在選擇偏差；術(shù)后缺乏較為長(zhǎng)期的隨訪，對(duì)后期出現(xiàn)DVT 及其他并發(fā)癥存在遺漏現(xiàn)象，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響；由于TKA 術(shù)后抗凝治療是一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)治療，本研究未設(shè)置不使用抗凝藥物的TXA 治療的實(shí)驗(yàn)組和不使用TXA 或抗凝藥物治療的對(duì)照組。這些不足在今后的研究中可通過前瞻性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、延長(zhǎng)術(shù)后隨訪時(shí)間、相應(yīng)增加實(shí)驗(yàn)對(duì)照組等方面加以改進(jìn)。