中醫(yī)藥治療幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎的研究進展*

邱愛珠，徐曄青，歐陽翌國，張斌，唐瑰琦

（1.湖南中醫(yī)藥高等專科學(xué)?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)系機能教研室，湖南 株洲 412000；2.株洲市中心醫(yī)院，湖南 株洲 412000）

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是定植于胃黏膜上皮表面的一種微需氧革蘭氏陰性菌，Hp感染是胃十二指腸潰瘍和胃癌，以及其他類型的胃和胃外疾病的主要致病因素[1]。Hp的感染與社會經(jīng)濟衛(wèi)生條件及政府政策等社會因素有關(guān)。我國的Hp感染率為50%～90%，高于發(fā)達(dá)國家平均水平（50%～70%）[2]。Hp感染是慢性胃炎最主要的致病因素。Hp感染后所產(chǎn)生的尿素酶、脂多糖等致病因子，可破壞胃黏液-碳酸氫鹽屏障，引起胃黏膜上皮細(xì)胞增殖與凋亡的失衡，誘發(fā)機體免疫反應(yīng)，促使炎癥介質(zhì)的釋放，誘導(dǎo)胃黏膜損傷[3]，從而促進幽門螺旋桿菌相關(guān)性胃炎（Helicobacter pylori associated gastritis，HPAG）的形成。近年HPAG已經(jīng)成為我國發(fā)病率最高的慢性胃病。2017年發(fā)表的《中國慢性胃炎共識意見》將HPAG定義為一種感染性疾病，建議無論有無癥狀和并發(fā)癥，均應(yīng)進行Hp根除治療[4]。Hp的根除治療臨床上常用三聯(lián)療法（質(zhì)子泵抑制劑+阿莫西林+克拉霉素）或在此基礎(chǔ)上加鉍劑的四聯(lián)療法。三聯(lián)或四聯(lián)療法效果肯定，但存在藥物副作用大、耐藥性等不足。中醫(yī)通過整體觀念及辨證論治對疾病治療有獨特優(yōu)勢，且中醫(yī)藥治療HPAG方便廉價、形式多樣、療效確切[5]，副作用小，有望成為治療HPAG的新選擇。筆者將對近五年來中醫(yī)藥治療HPAG的研究進展進行綜述，總結(jié)如下。

1 中醫(yī)對HPAG的認(rèn)識

1.1 病名、病因、病機、治療原則 HPAG是西醫(yī)病名，中醫(yī)學(xué)典籍中并未記載這一病名。根據(jù)上腹部脹痛、消化不良、反酸噯氣、灼燒感、惡心嘔吐等主要臨床表現(xiàn)，本病屬中醫(yī)學(xué)“胃痛”“痞證”“噯氣”“嘈雜”“呃逆”“吐酸”“嘔 吐”等范疇。病因包括感受外邪、飲食內(nèi)傷、情志內(nèi)傷等，其病機多為本虛標(biāo)實、虛實夾雜?！鞍俨〗杂善⑽杆ザ?，脾胃虛弱則是HPAG產(chǎn)生的病理基礎(chǔ)。Hp邪氣外侵，導(dǎo)致脾胃功能失調(diào)，脾失健運，濕邪內(nèi)蘊，隨著病情發(fā)展可形成濕阻、熱郁、氣滯、痰阻、血瘀等一系列“實”的病理變化，且HPAG的病程長，病情纏綿，虛實之間相互兼夾轉(zhuǎn)化，虛實夾雜[6]。立足中醫(yī)理論體系，扶正祛邪是HPAG的治療原則，根據(jù)其虛實分治，實則瀉之，虛則補之。實者以濕熱為主，重在清熱祛濕；虛者以脾虛為主，重在健脾和胃，補中益氣[4]。

1.2 辨證分型 近年來，中醫(yī)學(xué)者們積極探索HPAG的中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn)化方案，在HPAG的辨證分型方面開展了大量的研究。目前主要通過癥狀、體征、變證等方面將HPAG進行分型。2018年發(fā)表的《全國中西醫(yī)整合治療幽門螺桿菌相關(guān)“病-證”共識》列出HPAG的3個證型分別為脾胃濕熱證、脾胃虛弱（寒）證、寒熱錯雜證。有研究[7-8]基于臨床中HPAG患者的一般資料、中醫(yī)四診、胃鏡結(jié)果，進行整理和統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)HPAG患者的中醫(yī)證型按照出現(xiàn)頻率高低分別是脾胃濕熱證、脾胃虛弱證、肝胃不和證、胃陰不足證、胃絡(luò)瘀阻證。李京堯等[9]分析355例患者資料后認(rèn)為HPAG患者的中醫(yī)證型與患者中醫(yī)體質(zhì)密切相關(guān)，脾胃濕熱證是Hp感染的主要證型，濕熱質(zhì)是Hp感染的主要體質(zhì)。雖然各位學(xué)者所列分型類型存在諸多差異，但大多認(rèn)為脾胃濕熱證是最為常見的證型[10-11]。

2 中醫(yī)藥治療HPAG

2.1 單藥或單一有效成分 早期已經(jīng)有大量體內(nèi)外抗菌實驗研究表明，部分單味中藥具有良好的抗Hp作用，特別是清熱燥濕解毒類藥物，如黃連、大黃、吳茱萸等。近年來也有研究[12]表明地榆具有體外抗Hp作用，包括臨床分離的多重耐藥菌。且地榆能提高4種常用抗生素的抗菌功能。中藥抗Hp的作用機制，主要包括直接抑菌殺菌、抑制黏附能力、改變生存環(huán)境、降低毒力及抑制耐藥性等方面。

近年來對于中藥的抗Hp作用研究熱點已轉(zhuǎn)向某種有效成分的研究，如黃連素（小檗堿）是由黃連、黃柏等植物提煉的一種季銨生物堿，具有較強的抑菌作用，應(yīng)用廣泛，一直備受關(guān)注。相關(guān)研究[13]顯示黃連素能顯著降低HPAG大鼠胃黏膜的NOx2、NOx4、iNOS、ERK1/2蛋白含量并升高SOD的含量。陳寧南等[14]研究結(jié)果顯示，高濃度（20 μmol/L）與中濃度（10 μmol/L）的黃連素均可通過抑制ERK1/2通路，逆轉(zhuǎn)Hp對GES-1細(xì)胞中Bax、p-ERK1/2及Bcl-2蛋白水平的影響，從而減輕Hp誘導(dǎo)的GES-1細(xì)胞損傷。頭花蓼（polygonumcapitatum，PC）作為一種傳統(tǒng)中藥，具有清熱解毒、活血化瘀止痛等功效。研究[15-17]發(fā)現(xiàn)頭花蓼具有較強的抗Hp及抗炎作用，可改善細(xì)胞連接通訊功能，調(diào)控Hp細(xì)胞周期及生長代謝，激活抑制TLRs信號通路，抑制下游炎癥因子的激活及釋放，改善Hp相關(guān)性胃炎的臨床癥狀。京尼平苷是從梔子中提取的環(huán)烯醚萜苷類化合物，經(jīng)β-葡萄糖苷酶水解后形成京尼平。兩者均可使Hp的生長受到抑制，緩解胃部炎癥。研究[18]顯示，京尼平能夠降低胃炎細(xì)胞中毒性相關(guān)基因A與空泡毒素A的表達(dá)，有效抑制IL-8和IFN-γ的產(chǎn)生，從而減輕細(xì)胞炎癥反應(yīng)。巴馬汀作為黃連、黃柏等多種中藥的活性成分之一，具有抗癌、抗炎、抗Hp等藥理活性。目前巴馬汀被認(rèn)為是一種潛在的非抗生素治療藥物，具有替代潛力，可有效地改善Hp誘導(dǎo)的慢性萎縮性胃炎。實驗研究[19]發(fā)現(xiàn)巴馬汀能通過阻斷ADAM17/EGFR信號傳導(dǎo)，減弱胃黏膜MMP-10依賴性炎癥反應(yīng)，從而起到胃腸保護作用。但巴馬汀對Hp尿素酶抑制效果具有劑量依賴性[20]。研究發(fā)現(xiàn)中藥黃芩的有效成分黃芩苷可減輕IL-1β所誘導(dǎo)的炎癥損傷，提高細(xì)胞活力，減少細(xì)胞凋亡，降低IL-6、IL-8和TNF-α水平，且具有胃黏膜保護功能[21-22]。此外，廣藿香醇、虎杖苷、大黃酸、厚樸酚、和厚樸酚、大黃素、蘆薈大黃素、苦參堿、三七苷、蒲公英多糖等均具有抑制Hp及抗炎作用[23-27]。

中醫(yī)注重辨證論治，臨證組方，單味中藥往往無法滿足組方需要，因此單味中藥治療HPAG應(yīng)用并不廣泛，但單味藥的抗Hp作用研究能夠為中醫(yī)組方提供思路。中藥的成分復(fù)雜，某些有效成分和單體可能是潛在的西藥替代藥物。目前中藥的有效成分或單體治療HPAG的研究雖取得一定進展，但大多數(shù)處于動物或細(xì)胞實驗階段。因此，進一步推動中藥藥理學(xué)研究，對有效成分或單體進行深入研究和開發(fā)具有重要意義。

2.2 復(fù)方

2.2.1 用藥規(guī)律 HPAG的常用方劑中高頻中藥以清熱燥濕解毒、健脾益氣藥為主。清熱解毒藥以黃連、蒲公英使用較多，健脾益氣藥則多用甘草、黨參、白術(shù)、茯苓、黃芪等[28-30]。HPAG治療方劑組方用藥規(guī)律總體體現(xiàn)了祛邪扶正的治療原則，清熱祛濕以祛邪，健脾和胃、補中益氣以扶正。

2.2.2 經(jīng)典方劑（原方或加減）湯劑 湯劑吸收較快，可隨證加減，有利于個體化治療。目前在中醫(yī)治療過程中，湯劑依然是臨床上應(yīng)用最廣泛的劑型。歷代醫(yī)書典籍所記載和流傳的治療“胃痛”“痞證”“噯氣”等病證的經(jīng)典方劑在臨床治療HPAG上也屢獲良效。在諸多治療HPAG臨床研究中半夏瀉心湯使用頻率較高[31-32]；運用系統(tǒng)藥理學(xué)分析獲得大黃黃連瀉心湯和Hp感染重合的靶點為222個，有10個關(guān)鍵生物過程和10條關(guān)鍵信號通路[33]。汪楠等[34]治療Hp陽性慢性胃炎患者375例，觀察組在四聯(lián)療法基礎(chǔ)上辨證加用中藥，肝胃不和證予柴胡疏肝散，脾胃虛弱（寒）證予六君子湯，脾胃濕熱證予連樸飲等，結(jié)果顯示觀察組根除率、總積分改善率均優(yōu)于對照組（四聯(lián)療法）（P＜0.05）。此外，連樸飲、香砂六君子湯、附子理中湯、黃連溫膽湯、參苓白術(shù)散、左金丸、二陳平胃散、柴胡疏肝散、黃芪建中湯、枳實消痞湯亦常見于HPAG的臨床研究。從現(xiàn)有的研究文獻(xiàn)情況看，運用中藥湯劑治療HPAG，臨床實踐效果顯著。

2.2.3 經(jīng)驗方 現(xiàn)代中醫(yī)臨床醫(yī)家在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下對HPAG的治療進行了探索，將自身實踐經(jīng)驗進行總結(jié)，形成多首經(jīng)驗方劑。如：陳末等[35]研究表明滅幽湯可能通過抗Hp誘導(dǎo)的胃黏膜細(xì)胞自噬與焦亡而發(fā)揮治療HPAG脾胃濕熱證的作用；余德釗從脾胃出發(fā)，結(jié)合嶺南地域氣候及小兒生理特點，采用蘇神方治療小兒Hp性胃炎，結(jié)果顯示觀察組炎癥指標(biāo)、綜合評分、轉(zhuǎn)陰率均優(yōu)于對照組（P＜0.05），且復(fù)發(fā)率低于對照組（P＜0.05）[36]；周欽榮[37]采用自擬清熱平胃湯聯(lián)合三聯(lián)療法治療濕熱內(nèi)蘊型幽門螺旋桿菌感染性淺表性胃炎，結(jié)果顯示治療組臨床癥狀消退時間、Hp清除率均優(yōu)于對照組（P＜0.05）；李可運用三畏湯治療Hp感染，臨床應(yīng)用效果顯著[38]；康建媛等[39]研究表明，采用萎胃湯能明顯改善Hp陽性慢性萎縮性胃炎患者胃痛痞滿等癥狀，且治療組總有效率及Hp清除率和鏡下黏膜萎縮評分情況均優(yōu)于傳統(tǒng)四聯(lián)療法（P＜0.05）；張振山等[40]研究表明運用自擬清胃湯聯(lián)合四聯(lián)療法治療Hp感染（脾胃濕熱證）可有效改善患者中醫(yī)證候，降低復(fù)發(fā)率；李琴等[41]通過臨床對照實驗證明消幽復(fù)胃湯治療Hp耐藥性慢性胃炎（脾胃濕熱型），可提高Hp清除率，減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)胃腸激素分泌，改善胃腸道功能；龐二召[42]研究表明自擬健脾養(yǎng)胃湯可提高慢性Hp相關(guān)性胃炎患兒的Hp根除率和血清Zn2+、Ca2+、Fe2+等微量元素水平，降低中醫(yī)證候積分，且治療組臨床療效優(yōu)于對照組（奧美拉唑+克拉霉素+阿莫西林）（P＜0.05）。在三聯(lián)或四聯(lián)療法上加用經(jīng)驗方，能起到提高療效和降低不良反應(yīng)的作用。采用經(jīng)驗方治療HPAG的臨床研究較多，這些經(jīng)驗方既是中醫(yī)醫(yī)師個人經(jīng)驗的總結(jié)，也體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治與整體觀念的特點，同時也推動了中西醫(yī)在治療HPAG上的結(jié)合與發(fā)展。但也存在不足，大多數(shù)隨機對照試驗的質(zhì)量不高，缺乏多中心、大樣本、系統(tǒng)性臨床試驗。

2.3 中成藥 中成藥作用緩和，但用藥方便，研究表明西藥聯(lián)合中成藥可降低西藥不良反應(yīng)，改善臨床癥狀，提高治療效果，減少耐藥。實驗[43]證明小建中膠囊對Hp標(biāo)準(zhǔn)菌株、多耐藥及敏感菌株均有體外抑制作用。小建中膠囊聯(lián)合三聯(lián)療法可明顯提高總有效率[44]。荊花胃康膠丸在抗Hp相關(guān)的消化性潰瘍、胃炎等領(lǐng)域有較好的應(yīng)用，并獲得了多個指南/共識的推薦，其具有體內(nèi)外抑制Hp作用，能抑制炎性通路發(fā)揮抗炎作用，對抗Hp誘導(dǎo)的胃黏膜組織損傷[45]。滯胃痛顆粒聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)治療能改善Hp陽性慢性胃炎上腹脹痛、脅肋部脹痛等臨床癥狀，并可降低不良反應(yīng)發(fā)生率[46]。Meta分析顯示，蒲元和胃膠囊聯(lián)合三聯(lián)方案可提高Hp根除率和臨床總有效率，緩解消化道癥狀和促進胃潰瘍的愈合，并能降低其不良反應(yīng)的發(fā)生，但總體療效并不優(yōu)于鉍劑四聯(lián)方案[47]。胃復(fù)春在Hp誘導(dǎo)的慢性萎縮性胃炎的治療應(yīng)用比較廣泛，聯(lián)合西藥可以進一步提高Hp根除率和總體療效率，并減少不良反應(yīng)發(fā)生率[48]。

2.4 其他 HPAG的中醫(yī)治療并不局限于湯藥與中成藥，一些中醫(yī)特色療法也具有一定療效。針灸是較為常用的中醫(yī)外治療法，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上選用針刺治療，可提高Hp轉(zhuǎn)陰率及根除率，減輕炎癥引起的不適反應(yīng)，調(diào)節(jié)胃蛋白酶原水平以恢復(fù)脾胃機能[49]。江瑞等[50]發(fā)現(xiàn)用中藥內(nèi)服聯(lián)合隔姜艾灸能明顯改善Hp陽性慢性萎縮性胃炎伴腸化生患者臨床癥狀，修復(fù)受損胃黏膜，消除炎癥反應(yīng)，提高Hp轉(zhuǎn)陰率，調(diào)節(jié)胃腸激素以逆轉(zhuǎn)胃黏膜腺體萎縮及腸化。中醫(yī)定向透藥療法配合四聯(lián)療法治療可提升Hp相關(guān)性胃炎療效及Hp根除率，并減少不良反應(yīng)發(fā)生[51]。

3 總 結(jié)

中醫(yī)藥對治療HPAG具有安全有效、不良反應(yīng)少的優(yōu)勢，發(fā)展前景廣闊。中醫(yī)注重整體觀念及辨證論治，祛邪扶正，治療方法靈活多樣，不囿于“見菌治菌”的思路，祛邪與扶正并重，診療注重個體化，能及時阻斷疾病加重或惡化，提高HPAG的中醫(yī)藥防治水平。但目前本病的中醫(yī)證型尚未完全統(tǒng)一，且中醫(yī)藥治療機制存在復(fù)雜性，須進一步從病理、藥理進行更深層次的研究和綜合分析。臨床研究方面尚需要提高研究質(zhì)量，開展多中心、大樣本、系統(tǒng)性臨床研究，獲得更多的臨床數(shù)據(jù)支持，進一步探討中醫(yī)藥治療HPAG機制，促進中西醫(yī)深度有機結(jié)合，為臨床HPAG防治提供更多有效的選擇。