抗生素使用策略改進對胎齡＜35周早產(chǎn)兒近期臨床結(jié)局的影響

褚梅艷 王銘杰 林錦 楊舸 丁穎 廖正嫦 曹傳頂 岳少杰

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院新生兒科，湖南長沙 410008；2.美國紐約西奈山醫(yī)院新生兒科，美國紐約 11364）

新生兒敗血癥是引起全球新生兒死亡的第3大原因，早產(chǎn)是新生兒早發(fā)型敗血癥（early-onset sepsis，EOS）的獨立危險因素，且胎齡越小、出生體重越低，EOS的發(fā)病率越高［1］，由于EOS起病隱匿，進展迅速、病死率極高［2］，因此，臨床醫(yī)師常在早產(chǎn)兒生后即開始經(jīng)驗性抗生素治療。新生兒重癥監(jiān)護室（neonatal intensive care unit，NICU）中幾乎所有的極低出生體重（very low birth weight，VLBW）或超低出生體重（extremely low birth weight，ELBW）兒均接受過經(jīng)驗性抗生素使用［3］。大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)NICU中抗生素使用不合理現(xiàn)象非常常見，尤其是抗生素使用時間過長。已有研究發(fā)現(xiàn)新生兒不規(guī)范的抗生素使用與其支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、晚發(fā)型敗血癥（late-onset sepsis，LOS）、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）及死亡等的發(fā)生有明顯相關(guān)［4-5］，并可增加兒童期哮喘和肥胖的發(fā)生風(fēng)險［6-7］。目前對于晚期早產(chǎn)兒及足月兒EOS 的抗生素使用已有相關(guān)指南［8］，但對＜35周早產(chǎn)兒抗生素使用管理的相關(guān)研究較少［9］。為此，本研究回顧性分析抗生素使用策略改進對胎齡＜35 周早產(chǎn)兒近期臨床結(jié)局的影響，為胎齡＜35周早產(chǎn)兒抗生素的合理應(yīng)用提供臨床數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2014 年1 月1 日至2016 年12 月31日在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院NICU住院的早產(chǎn)兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胎齡＜35周；（2）在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院NICU住院，經(jīng)過系統(tǒng)治療且病歷資料完整者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生24 h 后入院者；（2）住院時間＜72 h 者；（3）有重大畸形需外科手術(shù)治療者；（4）懷疑或確診遺傳代謝性疾病者；（5）病歷資料不全者。

1.2 抗生素治療策略及分組

2014年及以前抗生素使用策略：對于胎齡＜35周早產(chǎn)兒，無論孕母有無胎膜早破、產(chǎn)程啟動、宮頸機能不全等高危因素或新生兒有無感染癥狀，出生12～24 h 后即采集血標(biāo)本行血培養(yǎng)及血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）等非特異性感染指標(biāo)檢查，并同時給予經(jīng)驗性抗生素治療。然后根據(jù)具體病情變化及檢驗結(jié)果調(diào)整抗生素的使用：（1）任何1項非特異性感染指標(biāo)異常均提升抗生素使用等級，并延長抗生素使用時間；（2）無論血培養(yǎng)（5 d）陰性與否，只要患兒有可疑癥狀或非特異性感染指標(biāo)異常均繼續(xù)使用抗生素。

根據(jù)美國疾病和預(yù)防中心發(fā)起的預(yù)防抗生素耐藥的12步行動［10］，2014年后中南大學(xué)湘雅醫(yī)院新生兒病房及NICU調(diào)整抗生素使用策略：（1）對胎齡＜35 周早產(chǎn)兒進行EOS 發(fā)生風(fēng)險評估［10］，對EOS高風(fēng)險的早產(chǎn)兒，入院立即采集血標(biāo)本行血培養(yǎng)并開始給予經(jīng)驗性抗生素治療，生后12～24 h完成血常規(guī)、CRP 等非特異性感染指標(biāo)檢查；（2）血培養(yǎng)3 d 陰性且無臨床感染癥狀（反應(yīng)差、激惹、發(fā)熱或低體溫、皮膚花斑、休克等表現(xiàn)）者停用經(jīng)驗性抗生素治療；（3）血培養(yǎng)3 d陽性且有臨床感染癥狀者繼續(xù)使用有效抗生素10～21 d；（4）血培養(yǎng)3 d陰性但有臨床感染癥狀及非特異性感染指標(biāo)異常者，繼續(xù)使用有效抗生素至7 d；（5）血培養(yǎng)陽性但無臨床感染癥狀者，立即采集血標(biāo)本復(fù)查血培養(yǎng)，復(fù)查血培養(yǎng)（5 d）陰性且無感染中毒癥狀者停用抗生素。

調(diào)整后的抗生素使用策略于2015年1月1日正式實施，根據(jù)抗生素調(diào)整策略開始實施時間進行分組，2014年1月1日至12月31日者為調(diào)整前組，2015 年1 月1 日至12 月31 日為調(diào)整后Ⅰ組，2016年1月1日至12月31日為調(diào)整后Ⅱ組。

1.3 其他治療策略

（1）新生兒呼吸窘迫綜合征治療策略：對需應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)和呼吸支持治療的新生兒呼吸窘迫綜合征患兒，均采用氣管插管-肺表面活性物 質(zhì) - 拔 管 （intubation-surfactant-extubation，INSURE）技術(shù)給予肺表面活性物質(zhì)，隨后給予無創(chuàng)呼吸輔助通氣。

（2）營養(yǎng)策略：對VLBW兒及ELBW兒生后給予腸外營養(yǎng)和腸內(nèi)營養(yǎng)，在開始腸外營養(yǎng)的同時盡早進行微量喂養(yǎng)，1周后逐漸加奶，加奶速度不超過20 mL/(kg·d)；對低出生體重兒及喂養(yǎng)耐受較佳者，以20 mL/(kg·d)開始喂養(yǎng)，加奶速度為20 mL/(kg·d)左右，同時逐漸減少腸外營養(yǎng)，奶量達120 mL/(kg·d)左右停止腸外營養(yǎng)。

（3）其他：研究期間住院病房條件、使用的呼吸支持設(shè)備、監(jiān)護設(shè)備、溫箱及營養(yǎng)支持等方面均相同，各種標(biāo)本的檢測均由中南大學(xué)湘雅醫(yī)院檢驗科完成。

1.4 研究方法

（1）本研究系單中心回顧性研究，根據(jù)醫(yī)院病歷系統(tǒng)的病人病案號收集2014年1月1日至2016年12 月31 日入住中南大學(xué)湘雅醫(yī)院NICU 的胎齡＜35周早產(chǎn)兒住院期間的病歷資料：①胎齡、出生體重、性別、出生窒息搶救情況；②入院后相關(guān)檢查及治療；③孕母圍生期資料；④NICU住院期間抗生素使用時間（生后早期抗生素使用時間和抗生素使用總時間）、住院時間、腸外營養(yǎng)使用時間；⑤≥Ⅲ度腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、BPD、≥3 期 早 產(chǎn) 兒 視 網(wǎng) 膜 病 變（retinopathy of prematurity，ROP）、LOS、≥2 期NEC、死亡等發(fā)生情況。本研究已獲得中南大學(xué)湘雅醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（202112258）。

（2）相關(guān)定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)：①EOS 指生后72 h內(nèi)血或腦脊液培養(yǎng)為陽性，或生后72 h內(nèi)起?。▽τ诖_定由B族鏈球菌感染所致EOS定于生后7 d內(nèi)起?。?1-12］），同時血液非特異性感染指標(biāo)≥2項陽性，或腦脊液檢查為化膿性腦膜炎改變，且經(jīng)抗生素治療后病情改善者［13］。②LOS 指患兒出生72 h后出現(xiàn)病情變化（如有呼吸支持升級、皮膚花斑、反應(yīng)差、循環(huán)灌注不足等表現(xiàn)），同時血或腦脊液培養(yǎng)陽性，或≥2 項血液非特異性感染指標(biāo)異常（白細胞計數(shù)、CRP 等），或腦脊液檢查呈化膿性腦膜炎改變［13］。③NEC 指符合修訂貝爾診斷標(biāo)準(zhǔn)≥2A 期的患者［14］。④BPD 指符合美國國家兒童健康和人類發(fā)展研究所（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）2018年修訂的中重度BPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［15］。⑤IVH 指經(jīng)顱腦B超或顱腦MRI檢查證實的Ⅲ～Ⅳ度IVH者［16］。⑥生后早期抗生素使用時間指新生兒生后即開始靜脈使用≥1 種抗生素至結(jié)束的天數(shù)。⑦抗生素使用總時間指在NICU住院期間靜脈使用≥1種抗生素的總天數(shù)。⑧腸外營養(yǎng)使用時間指對所有住院時間超過14 d 且未放棄治療的適于胎齡早產(chǎn)兒計算腸外營養(yǎng)使用天數(shù)。⑨住院時間為刪除所有死亡病例后患兒的住院天數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義；不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，多組比較采用Kruskal-WallisH檢驗，組間兩兩比較采用Bonferroni 法，調(diào)整檢驗水準(zhǔn)為P＜0.0167 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。計數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，組間兩兩比較采用卡方分割法，調(diào)整檢驗水準(zhǔn)P＜0.0167 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以臨床近期不良結(jié)局指標(biāo)（≥Ⅲ度IVH、LOS、≥2期NEC、中重度BPD、≥3期ROP或死亡）為因變量，控制對臨床不良結(jié)局影響較大的因素，以抗生素使用策略更改及抗生素使用時間為自變量行多因素logistic 回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

本研究期間共收治胎齡＜35周早產(chǎn)兒1058例，排除出生24 h 后入院者106 例、住院時間＜72 h 者23 例、懷疑或確診遺傳代謝性疾病者11 例、先天畸形需早期手術(shù)治療者15 例、臨床資料不全者38例，最終納入865 例早產(chǎn)兒，其中調(diào)整前組303例，調(diào)整后Ⅰ組293例，調(diào)整后Ⅱ組269例。

各組在胎齡、小于胎齡兒、性別、多胎、出生時面罩復(fù)蘇囊正壓通氣、出生時氣管插管正壓通氣、1 min Apgar評分≤7分、生后12～24 h外周血白細胞計數(shù)異常（＞30×109/L 或＜5×109/L）、血小板計數(shù)＜50×109/L、肺表面活性物質(zhì)使用、生后3 d 內(nèi)有創(chuàng)呼吸機使用率及分娩方式等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；調(diào)整前組出生體重稍低于調(diào)整后Ⅰ組及Ⅱ組（P＜0.05）。調(diào)整后Ⅱ組5 min Apgar評分≤7分、CRP＞8 mg/L及臍血管置管比例均高于調(diào)整前組（P＜0.05），胎膜早破≥18 h、經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管及EOS（臨床診斷為主）比例低于調(diào)整前組（P＜0.05）。血培養(yǎng)陽性的EOS 比例雖在各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但調(diào)整后Ⅱ組有增多的趨勢。見表1。

表1 各組早產(chǎn)兒基本資料比較

2.2 抗生素使用情況

與調(diào)整前組相比，調(diào)整后Ⅰ組及調(diào)整后Ⅱ組在生后早期和住院期間抗生素使用率下降，使用時間明顯縮短（P＜0.0167）。與調(diào)整后Ⅰ組相比，調(diào)整后Ⅱ組在生后早期和住院期間抗生素使用時間進一步縮短（P＜0.0167）。與調(diào)整前組相比，調(diào)整后Ⅰ組和調(diào)整后Ⅱ組生后早期抗生素使用時間≤3 d 和4～7 d 比 例 均 升 高，＞7 d 比 例 明 顯 降 低（P＜0.0167）。與調(diào)整后Ⅰ組相比，調(diào)整后Ⅱ組生后早期抗生素使用時間≤3 d 比例升高，4～7 d 和＞7 d比例明顯降低（P＜0.0167）。見表2～3。

表2 控制抗生素使用對各組抗生素使用率和使用時間的影響

2.3 腸外營養(yǎng)使用時間和住院時間

刪除各組死亡病例后，調(diào)整前組294例，調(diào)整后Ⅰ組283 例，調(diào)整后Ⅱ組262 例，比較各組患兒住院時間；同時對住院時間＞14 d 的適于胎齡早產(chǎn)兒（調(diào)整前組150 例，調(diào)整后Ⅰ組118 例，調(diào)整后Ⅱ組98 例）的腸外營養(yǎng)使用時間進行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)調(diào)整后Ⅰ組和調(diào)整后Ⅱ組腸外營養(yǎng)使用時間及住院時間較調(diào)整前組明顯縮短（P＜0.05），見表4。

表4 控制抗生素使用對各組腸外營養(yǎng)使用時間及住院時間的影響 ［M（P25，P75），d］

2.4 近期臨床不良結(jié)局

3 組 早 產(chǎn) 兒≥2 期NEC、≥3 期ROP、中 重 度BPD 發(fā)生率及病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但調(diào)整后Ⅰ組及調(diào)整后Ⅱ組≥Ⅲ度IVH發(fā)生率均較調(diào)整前組下降，且調(diào)整后Ⅱ組≥Ⅲ度IVH 發(fā)生率明顯低于調(diào)整前組（P＜0.0167）；調(diào)整后Ⅰ組及調(diào)整后Ⅱ組LOS 發(fā)生率也明顯低于調(diào)整前組（P＜0.0167）。見表5。

表3 控制抗生素使用對各組生后早期抗生素使用時間分布的影響 ［例（%）］

表5 控制抗生素使用對各組近期臨床不良結(jié)局的影響 ［例（%）］

2.5 抗生素使用與近期臨床不良結(jié)局的多因素logistic回歸分析

以胎齡＜35周早產(chǎn)兒的近期臨床不良結(jié)局（≥2期NEC、≥3 期ROP、中重度BPD、≥Ⅲ度IVH、LOS 及死亡等其中之一者為1，無以上任一結(jié)局者為0）為因變量，以胎齡、性別（女為0，男為1）、小于胎齡兒（否為0，是為1）、1 min Apgar評分≤7分（否為0，是為1）、出生方式（剖宮產(chǎn)為0，順產(chǎn)為1）、胎膜早破≥18 h（否為0，是為1）、白細胞計數(shù)異常（否為0，是為1）、生后72 h內(nèi)有創(chuàng)呼吸機輔助通氣（否為0，是為1）、抗生素使用策略（調(diào)整前組為1，調(diào)整后Ⅰ組為2，調(diào)整后Ⅱ組為3）、生后早期抗生素使用時間（0～3 d 為1，4～7 d為2，＞7 d 為3）為自變量，進行多因素logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，調(diào)整抗生素使用策略與近期臨床不良結(jié)局無明顯關(guān)聯(lián)（P＞0.05），抗生素使用時間＞7 d明顯增加了近期臨床不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險（P＜0.01）。見表6。

表6 胎齡＜35周早產(chǎn)兒近期臨床不良結(jié)局的多因素logistic回歸分析

3 討論

抗生素是NICU最常用的處方藥之一［17］，其使用極大地降低了感染新生兒的病死率。早產(chǎn)兒由于免疫功能低下、EOS發(fā)病率及病死率較高、生后早期不穩(wěn)定狀態(tài)等極易給予較長時間、甚至不必要的抗生素治療［18］。Patel等［19］根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心提出的預(yù)防抗生素耐藥的12 步行動對美國4 家Ⅲ級NICU 中住院的200 例新生兒抗生素治療方案進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，抗生素使用不規(guī)范現(xiàn)象占28%，使用時間過長占39%。湖南省新生兒醫(yī)療質(zhì)量控制中心對該省24 家三級醫(yī)療機構(gòu)新生兒病房抗生素使用情況進行調(diào)查，也發(fā)現(xiàn)VLBW和ELBW 兒住院期間抗生素使用時間/住院時間百分比平均為53.0%，最高達91.4%，其中2/3的單位超過50.0%［17］。且已有不少研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒不規(guī)范的抗生素使用可增加早產(chǎn)兒BPD、LOS、NEC等不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險［4-5］，本研究結(jié)果也顯示調(diào)整抗生素使用策略可明顯縮短胎齡＜35周早產(chǎn)兒抗生素使用時間，且不增加其近期臨床不良結(jié)局的發(fā)生率。綜上，NICU中早產(chǎn)兒抗生素使用亟待規(guī)范。

本研究也發(fā)現(xiàn)，在抗生素使用策略調(diào)整前，本組病例中，超過90%的早產(chǎn)兒接受了抗生素治療，且使用時間超過7 d 者達73.6%。為此，對早產(chǎn)兒生后早期的抗生素使用策略進行調(diào)整，早產(chǎn)兒入院后首先進行EOS 發(fā)生風(fēng)險評估，結(jié)合孕母是否胎膜早破及早破時間、孕母發(fā)熱等孕母感染情況、早產(chǎn)的原因和生后早期臨床表現(xiàn)的變化判斷其是否為EOS 高風(fēng)險人群［1］，對EOS 高風(fēng)險早產(chǎn)兒在生后給予經(jīng)驗性抗生素治療。2018 年美國兒科學(xué)會發(fā)布的胎齡≤35周早產(chǎn)兒可疑或確診EOS的管理指南中，也強調(diào)對EOS 高風(fēng)險及低風(fēng)險人群進行分類［9］。由于早產(chǎn)本身就是EOS 最強預(yù)測因素，而新生兒EOS的臨床表現(xiàn)無特異性，且＜35周的早產(chǎn)兒有2/3可能與孕母胎膜早破或?qū)m內(nèi)感染有關(guān)［20］。因此，確定早產(chǎn)兒是否有EOS 高風(fēng)險，對于后期診治有重要的意義。但目前難以對＜35周早產(chǎn)兒EOS 風(fēng)險進行量化。因此，本研究結(jié)果顯示抗生素使用策略調(diào)整后，生后早期抗生素使用＞7 d的比例及生后早期抗生素使用時間較調(diào)整前組有明顯減少，但調(diào)整后Ⅰ組和Ⅱ組間并無明顯差異。

血培養(yǎng)是診斷敗血癥的金標(biāo)準(zhǔn)，也是指導(dǎo)抗生素合理使用的重要依據(jù)。Biondi 等［21］對采用現(xiàn)代化的血培養(yǎng)系統(tǒng)及兒科專用培養(yǎng)瓶培養(yǎng)陽性的392例血樣本進行多中心回顧性橫斷面研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在24 h、36 h 及48 h 血培養(yǎng)陽性率分別達91%、96%和99%，提示優(yōu)化富集培養(yǎng)基、連續(xù)讀取檢測的現(xiàn)代化血培養(yǎng)系統(tǒng)可明顯縮短陽性培養(yǎng)所需的時間。但要特別注意大部分新生兒敗血癥人群血液中的菌落數(shù)很低，≤10 CFU/mL和≤1 CFU/mL的人群分別可達68%和42%，若只抽0.5 mL 靜脈血進行培養(yǎng)，則60%會出現(xiàn)假陰性。因此，血培養(yǎng)采血量不能少于1 mL，且需使用兒科專用培養(yǎng)瓶，以保證血培養(yǎng)的真實可靠性［22］?，F(xiàn)代化血培養(yǎng)系統(tǒng)縮短血培養(yǎng)判讀時間，明顯縮短了EOS 高風(fēng)險但并未發(fā)生EOS 早產(chǎn)兒生后經(jīng)驗性抗生素的使用時間［23］。亦有研究報道建議將36 h 內(nèi)血培養(yǎng)陰性作為停用經(jīng)驗性抗生素治療的指征［24］。本研究也發(fā)現(xiàn)根據(jù)血培養(yǎng)3 d陰性及無臨床感染中毒癥狀等指標(biāo)停用抗生素，在顯著減少抗生素使用時間的同時并未增加臨床近期不良結(jié)局的發(fā)生，提示現(xiàn)代化血培養(yǎng)系統(tǒng)的結(jié)果判讀由5 d 縮短到3 d是可行的。有研究報道血培養(yǎng)陰性、有可疑臨床感染癥狀及非特異性感染指標(biāo)異常的早產(chǎn)兒常被診斷為新生兒肺炎、病毒感染等，而這些疾病的診斷目前尚無公認的金標(biāo)準(zhǔn)［25-26］。本研究也發(fā)現(xiàn)對此類早產(chǎn)兒抗生素使用7 d后停用，也并未增加其近期臨床不良結(jié)局的發(fā)生。

CRP 和降鈣素原為急性時相反應(yīng)蛋白，為非特異性感染指標(biāo)，在新生兒窒息、氣胸、胎糞吸入綜合征等疾病中可明顯增高［27-28］，因此，不能單憑這些指標(biāo)的增高即診斷細菌感染。本研究也發(fā)現(xiàn)在調(diào)整后Ⅱ組中CRP＞8 mg/L 例數(shù)最多，診斷敗血癥（臨床診斷為主）例數(shù)最少，同時減少抗生素使用也并未增加近期臨床不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險，這說明臨床上不能單憑CRP 增高來診斷敗血癥及延長經(jīng)驗性抗生素的使用時間。

本研究發(fā)現(xiàn)抗生素使用時間縮短的同時，腸外營養(yǎng)使用時間明顯縮短，提示明顯縮短了達到全腸內(nèi)營養(yǎng)所需的時間?？股嘏c腸內(nèi)營養(yǎng)的建立呈負相關(guān)，不少研究發(fā)現(xiàn)抗生素使用可破壞早產(chǎn)兒正常腸道菌群平衡的建立及腸道屏障發(fā)育成熟［29］。Saleem等［30］發(fā)現(xiàn)在腸道屏障發(fā)育不成熟的早產(chǎn)兒中，抗生素使用時間延長與喂養(yǎng)延遲呈正相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群失衡與NEC 發(fā)病率相關(guān)［31］。因此減少早產(chǎn)兒不必要的抗生素使用可能有利于腸道正常菌群的建立、腸內(nèi)營養(yǎng)的順利增加，縮短腸外營養(yǎng)使用時間，減少甚至避免NEC 的發(fā)生。本研究亦發(fā)現(xiàn)抗生素使用策略調(diào)整后，減少抗生素使用的同時，腸外營養(yǎng)使用時間減少，達全胃腸營養(yǎng)需要的時間縮短，進而縮短住院時間，減少住院費用，節(jié)約醫(yī)療資源。本研究中雖≥2 期NEC 的發(fā)生率在3 組間差異不大，而LOS發(fā)生率呈現(xiàn)較明顯的下降趨勢，且腸外營養(yǎng)時間及住院時間均縮短，這提示胎齡＜35周早產(chǎn)兒抗生素使用的減少在一定程度上對腸內(nèi)營養(yǎng)及正常腸道菌群建立有益。

近年來，隨著對新生兒領(lǐng)域抗生素使用的關(guān)注增加，不少研究發(fā)現(xiàn)生后早期不必要的抗生素使用增加早產(chǎn)兒的近期臨床不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險［5，32］。Ting 等［4］發(fā)現(xiàn)EOS 低風(fēng)險VLBW 兒抗生素使用每延長1 d，中重度BPD、Ⅲ度及以上的IVH 等不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險增加約7.3%。本研究結(jié)果也顯示，減少抗生素使用的同時，≥2期NEC、≥3 期ROP 及中重度BPD 等近期臨床不良結(jié)局的發(fā)生沒有增加，且≥Ⅲ度IVH及LOS發(fā)生率出現(xiàn)下降趨勢。本研究多因素logistic 回歸分析結(jié)果也發(fā)現(xiàn)抗生素使用＞7 d可增加胎齡＜35周早產(chǎn)兒近期臨床不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險，且抗生素使用策略改進后并未增加近期臨床不良結(jié)局的發(fā)生，進一步證實減少早產(chǎn)兒生后早期不必要的抗生素使用是可行且有利的。

本研究發(fā)現(xiàn)隨著抗生素使用策略的改進，抗生素使用時間進一步縮短，同時并未增加患兒臨床近期不良結(jié)局的發(fā)生，這證實在我國Ⅲ級NICU中規(guī)范抗生素使用是可行的。本研究結(jié)果也顯示，在抗生素使用減少的同時，明顯減少了腸外營養(yǎng)的使用，縮短了住院時間，極大地節(jié)約了醫(yī)療資源。本研究的病例資料來源于單中心三級甲等綜合性醫(yī)院Ⅲ級NICU，該NICU 收治的患兒主要是VLBW/ELBW早產(chǎn)兒及各種危重新生兒。因此，本研究中的抗生素使用策略對其他Ⅲ級NICU的抗生素使用可提供一定的借鑒，并為我國NICU中胎齡＜35周早產(chǎn)兒抗生素使用策略的制定提供一些臨床數(shù)據(jù)。

本研究為單中心回顧性研究，有一定的局限性，且基本資料在3組間分布不平衡，調(diào)整后Ⅱ組胎膜早破≥18 h、經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管及EOS（臨床診斷為主）比例低于調(diào)整前組，CRP＞8 mg/L 比例明顯高于調(diào)整前組，血培養(yǎng)陽性例數(shù)最多，但調(diào)整后Ⅱ組EOS 診斷更規(guī)范，不再單純以胎膜早破時間及CRP＞8 mg/L 作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。此外，調(diào)整后Ⅱ組5 min Apgar 評分≤7 分及臍血管置管比例最高，這也表明本組患兒的病情并不比調(diào)整前組輕，且各組間肺表面活性物質(zhì)使用比例無差異，這間接提示3 組患兒的病情程度基本一致，因此3組基本資料分析結(jié)果顯示仍具有可比性。同時本研究中的3組時間連續(xù)，整體診療觀念未發(fā)生較大變化，且本中心常用抗生素種類較為固定，故未對抗生素使用的種類進行分析，因此，抗生素使用策略改進所帶來的影響不可忽視。

本研究結(jié)果表明，在我國現(xiàn)有條件下，通過加強對EOS 高危人群的識別，改進抗生素使用策略，強調(diào)抗生素的合理應(yīng)用，減少NICU 中胎齡＜35周早產(chǎn)兒不必要抗生素的使用是可行的。在明顯減少抗生素使用的同時，可促進患兒的腸內(nèi)營養(yǎng)實施和建立，明顯縮短住院時間，且不增加臨床近期不良結(jié)局的發(fā)生，極大地節(jié)省了醫(yī)療成本和醫(yī)療負擔(dān)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。