極低出生體重兒動脈導(dǎo)管未閉手術(shù)結(jié)扎時機的研究

劉太祥 馬曉路 陳正 施麗萍

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護室/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，浙江杭州 310052）

動脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）是極低出生體重兒（very low birth weight infant，VLBWI）在循環(huán)適應(yīng)過程中引起急性呼吸功能及血流動力學(xué)紊亂的重要原因［1］，在VLBWI 中的發(fā)病率為20%～70%［2］。持續(xù)經(jīng)動脈導(dǎo)管的左向右分流會引起肺循環(huán)充血和體循環(huán)缺血進而導(dǎo)致早產(chǎn)兒嚴(yán)重肺出血、腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、低血壓、急性腎損傷（acute kidney injury， AKI）、 支 氣 管 肺 發(fā) 育 不 良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）等并發(fā)癥及病死率的增加［3-5］。研究發(fā)現(xiàn)，35.7%的VLBWI住院期間接受了非甾體類抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drug，NSAID）和/或手術(shù)結(jié)扎來關(guān)閉PDA，其中約60%的患兒直接或最終選擇了手術(shù)治療［6］。然而，目前關(guān)于早產(chǎn)兒PDA 手術(shù)結(jié)扎的時機仍存在爭議［7］。主要是因為：（1）既往的研究認(rèn)為，過早手術(shù)結(jié)扎治療會增加BPD、嚴(yán)重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。╮etinopathy of prematurity，ROP）和遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育障礙 （neurodevelopmental impairment，NDI）的風(fēng)險［8-9］；（2）手術(shù)結(jié)扎前后心臟負(fù)荷及血流動力學(xué)狀態(tài)的改變亦可引起手術(shù)結(jié)扎后心臟綜合征（post-ligation cardiac syndrome，PLCS）、IVH、NEC 等多種并發(fā)癥［10-12］；（3）手術(shù)操作本身可能會引起左側(cè)喉返神經(jīng)損傷、出血、乳糜胸、氣胸及血管栓塞等［13］。因此，本研究擬通過對我院收治的72例行PDA手術(shù)結(jié)扎的VLBWI臨床資料進行回顧性研究，比較早期和晚期手術(shù)結(jié)扎患兒的臨床特點、并發(fā)癥及預(yù)后情況，旨在探討早產(chǎn)兒PDA手術(shù)結(jié)扎的時機及圍術(shù)期管理。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性納入2018 年6 月至2021 年5 月在我院新生兒重癥監(jiān)護室（neonatal intensive care unit，NICU）住院接受經(jīng)胸PDA 手術(shù)結(jié)扎治療的72 例VLBWI 作為研究對象。根據(jù)手術(shù)結(jié)扎時日齡分為早期結(jié)扎組（日齡≤21 d）和晚期結(jié)扎組（日齡＞21 d）。納入標(biāo)準(zhǔn)：出生體重＜1500 g 且接受PDA手術(shù)結(jié)扎的患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在除房間隔缺損（atrial septal defect，ASD）、卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）及小型室間隔缺損（ventricular septal defect，VSD）之外的復(fù)雜先天性心臟??；（2）嚴(yán)重先天畸形者；（3）臨床資料缺失。

本研究經(jīng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（2021-IRB-305）并獲得豁免知情同意。

1.2 研究方法

收集所有研究對象的臨床資料，主要包括：（1）母孕期情況：妊娠糖尿病、妊娠高血壓、胎膜早破≥18 h、絨毛膜羊膜腔炎；（2）早產(chǎn)兒一般情況：胎齡、出生體重、小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）、性別、分娩方式、生后5 min Apgar 評分、肺泡表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）應(yīng)用；（3）圍術(shù)期臨床資料，包括①術(shù)前資料：手術(shù)時體重、手術(shù)時日齡、Ⅲ°及以上IVH、肺出血、嚴(yán)重肺動脈高壓及一氧化氮吸入（nitric oxide inhalation，iNO）情況、呼吸支持情況、低血壓、AKI、喂養(yǎng)不耐受、NEC、自發(fā)性腸穿孔（spontaneous intestinal perforation，SIP），以及術(shù)前72 h 內(nèi)PDA 內(nèi)徑及PDA 內(nèi)徑/體重等心臟超聲指標(biāo)；②術(shù)中資料：PDA外徑及PDA外徑/體重；③術(shù)后資料：術(shù)后有創(chuàng)及無創(chuàng)機械通氣時間、PLCS、兒茶酚胺抵抗性PLCS、BPD、BPD 相關(guān)性肺動脈高壓（BPD associated pulmonary hypertension，BPD-PH）、Ⅲ°及以上IVH、腦室周圍白質(zhì)軟化（periventricular leukomalacia，PVL）、NEC、敗血癥、ROP、嚴(yán)重ROP、血管并發(fā)癥（動脈痙攣或血栓形成）及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥（乳糜胸、氣胸、左側(cè)聲帶麻痹等）；（4）預(yù)后：包括住院時間、總機械通氣時間、總吸氧時間、帶氧出院及死亡等。

1.3 PDA手術(shù)結(jié)扎標(biāo)準(zhǔn)

早期結(jié)扎標(biāo)準(zhǔn)［14］：嚴(yán)重的肺出血或頑固性低血壓經(jīng)正性肌力藥物治療效果不佳，經(jīng)心臟超聲檢查證實存在有血流動力學(xué)意義的PDA（hemodynamically significant PDA，hsPDA）。

晚期結(jié)扎標(biāo)準(zhǔn)［14］：心前區(qū)搏動明顯，可聞及收縮期雜音，心動過速；肺血流量增加的臨床癥狀，如氧需求或通氣需求增加，持續(xù)呼吸機依賴；體循環(huán)血流減少的臨床癥狀，如頑固性低血壓、脈壓差增大、喂養(yǎng)不耐受、NEC；心臟超聲檢查提示存在hsPDA。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 21.0 軟件對數(shù)據(jù)進行分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以例和率（%）表示，率的比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。影響因素分析采用二元logistic 回歸分析。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及母孕期情況

共有72 例VLBWI 符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中早期結(jié)扎組19 例（26%），晚期結(jié)扎組53 例（74%）；男性36 例（50%），女性36 例（50%）；平均胎齡（27.4±1.3）周，平均出生體重為（984±225）g。早期結(jié)扎組胎齡及出生體重均低于晚期結(jié)扎組（P＜0.05）。2 組間母孕期情況、男性比例、剖宮產(chǎn)比例、生后5 min Apgar 評分、PS 應(yīng)用及SGA 發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 早期結(jié)扎組和晚期結(jié)扎組患兒產(chǎn)前及圍生期特征

2.2 早期結(jié)扎組和晚期結(jié)扎組患兒術(shù)前特征比較

早期結(jié)扎組手術(shù)時日齡及手術(shù)時體重低于晚期結(jié)扎組（P＜0.05），早期結(jié)扎組術(shù)前有創(chuàng)機械通氣、肺出血及低血壓的發(fā)生率均高于晚期結(jié)扎組（P＜0.05），早期結(jié)扎組術(shù)前無創(chuàng)機械通氣發(fā)生率低于晚期結(jié)扎組（P＜0.05）。2 組間術(shù)前72 h PDA 內(nèi)徑差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但早期結(jié)扎組術(shù)前72 h PDA 內(nèi)徑/體重高于晚期結(jié)扎組（P＜0.05）。見表2。

表2 早期結(jié)扎組和晚期結(jié)扎組患兒術(shù)前特征比較

2.3 二元logistic回歸分析

以是否為PDA早期結(jié)扎作為因變量，以2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的項目作為自變量，即出生體重、胎齡、術(shù)前72 h 內(nèi)PDA 內(nèi)徑/體重、術(shù)前有創(chuàng)機械通氣、肺出血、低血壓等納入分析（因術(shù)前有創(chuàng)機械通氣和術(shù)前無創(chuàng)機械通氣2個變量之間存在關(guān)聯(lián)且變化趨勢相反，為了避免對分析結(jié)果造成干擾，故僅納入術(shù)前有創(chuàng)機械通氣），結(jié)果顯示，肺出血宜早期行PDA 手術(shù)結(jié)扎（P＜0.05），見表3。

表3 PDA早期手術(shù)結(jié)扎危險因素的logistic回歸分析

2.4 早期結(jié)扎組和晚期結(jié)扎組患兒術(shù)中PDA 外徑、術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后的比較

早期結(jié)扎組患兒術(shù)中PDA 外徑/體重、術(shù)后PLCS 發(fā)生率及術(shù)后有創(chuàng)機械通氣時間均大于晚期結(jié)扎組（P＜0.05）。2組間術(shù)中PDA外徑、術(shù)后IVH≥Ⅲ°、PVL、敗血癥、NEC≥Ⅱa 期、BPD（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級）、BPD-PH、ROP、嚴(yán)重ROP、兒茶酚胺抵抗性PLCS、血管及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率，以及總機械通氣時間、總吸氧時間、術(shù)后無創(chuàng)機械通氣時間、帶氧出院、住院時間、病死率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 （續(xù)）

表4 早期結(jié)扎組和晚期結(jié)扎組患兒術(shù)中PDA外徑、術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后的比較

3 討論

由于早產(chǎn)兒導(dǎo)管平滑肌發(fā)育不成熟，對生后的高氧環(huán)境刺激不敏感及血漿前列腺素水平較高等，導(dǎo)致其動脈導(dǎo)管往往延遲關(guān)閉，并容易進展為hsPDA，從而引起心、肺等多臟器功能損害［5，15］。對于存在藥物治療禁忌證或是藥物治療失敗且PDA 仍然具有血流動力學(xué)意義者，則考慮進行手術(shù)干預(yù)，但手術(shù)結(jié)扎的最佳時機及手術(shù)適應(yīng)證仍存在不少爭議［7］。研究發(fā)現(xiàn)，因為嘗試藥物治療而延遲手術(shù)結(jié)扎可能會導(dǎo)致各種并發(fā)癥，尤其是藥物治療失敗患兒的死亡風(fēng)險明顯增加［16］。因此，部分中心將手術(shù)結(jié)扎作為合并NEC、IVH、肺出血、血小板減少或嚴(yán)重少尿患兒的一線治療方案［14，17］。多倫多Sick 兒童醫(yī)院制定了嚴(yán)格的早產(chǎn)兒PDA 結(jié)扎的臨床標(biāo)準(zhǔn)和分類系統(tǒng)，只有當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重的肺出血伴氧合功能障礙及頑固性體循環(huán)低血壓需要2種或以上正性肌力藥物時方給予早期手術(shù)結(jié)扎，從而大大減少了PDA 的結(jié)扎數(shù)量［14］。本研究發(fā)現(xiàn)，早期結(jié)扎組患兒胎齡及出生體重明顯小于晚期結(jié)扎組，術(shù)前有創(chuàng)機械通氣、肺出血及低血壓的發(fā)生率明顯高于晚期結(jié)扎組，通過logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，肺出血宜早期行手術(shù)結(jié)扎，這與上述研究［14，17］一致。

PDA 直徑是最常用的評估hsPDA 且與手術(shù)結(jié)扎相關(guān)的心臟超聲指標(biāo)，是經(jīng)動脈導(dǎo)管分流量的重要影響因素，可通過二維或彩色多普勒成像測量肺動脈端最小值獲取，并常以PDA 直徑與體重之比來表示［18-19］。Kwinta 等［20］發(fā)現(xiàn)，生后48 h 內(nèi)的PDA 直徑/體重＞1.5 mm/kg 聯(lián)合FiO2＞0.3 可以作為手術(shù)結(jié)扎的預(yù)測指標(biāo)，其靈敏度和特異度均在80%以上。另外，我們之前的一項研究結(jié)果顯示PDA 直徑/體重來預(yù)測PDA 需要干預(yù)的截斷值為3.2 mm/kg［6］。本研究發(fā)現(xiàn)，2組間患兒術(shù)前72 h內(nèi)的PDA內(nèi)徑及術(shù)中PDA外徑差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但早期結(jié)扎組PDA內(nèi)徑/體重及PDA外徑/體重均顯著高于晚期結(jié)扎組，提示PDA 直徑/體重來評價其血流動力學(xué)改變可能優(yōu)于PDA 直徑的絕對值，但能否預(yù)測患兒是否需要早期結(jié)扎尚需進一步研究。

PDA 手術(shù)結(jié)扎瞬間會引起顯著的血流動力學(xué)變化，主要表現(xiàn)為體循環(huán)血量、外周血管阻力及左心室后負(fù)荷的突然增加，同時，肺順應(yīng)性在術(shù)后迅速改善使每分鐘通氣量增加及肺部過度擴張，進一步損害腔靜脈及肺靜脈回流，從而引起左心室前負(fù)荷下降，最終導(dǎo)致左心室心肌功能障礙及結(jié)扎后低血壓［21］。研究發(fā)現(xiàn)，10%～45%的早產(chǎn)兒在PDA結(jié)扎手術(shù)后6～24 h出現(xiàn)PLCS［22］。另外，手術(shù)時日齡被認(rèn)為是PDA術(shù)后發(fā)生PLCS的強烈預(yù)測因素［10，23］。Teixeira 等［24］發(fā)現(xiàn)PDA 早期結(jié)扎與術(shù)后8 h 收縮壓下降和正性肌力藥物需求增加有關(guān)。Harting等［25］研究進一步證實手術(shù)時日齡聯(lián)合胎齡及術(shù)前呼吸機依賴可以預(yù)測PDA 術(shù)后血流動力學(xué)紊亂。本研究結(jié)果顯示，早期結(jié)扎組術(shù)后PLCS 發(fā)生率明顯高于晚期結(jié)扎組，與上述研究［24-25］結(jié)果一致。

關(guān)于PDA 治療的時機與BPD 之間的關(guān)系尚未明確。過去幾十年的研究主要比較藥物治療和手術(shù)結(jié)扎關(guān)閉PDA 的差異，結(jié)果顯示手術(shù)結(jié)扎治療會增加BPD 的患病風(fēng)險［7，26］。但是隨著早產(chǎn)兒PDA 手術(shù)結(jié)扎量的減少，BPD 的發(fā)病率不降反增［27］。另外，也有研究認(rèn)為PDA 持續(xù)的左向右分流會增加肺循環(huán)血流量，可以引起肺毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，刺激炎癥級聯(lián)反應(yīng)，同時增加了肺毛細(xì)血管靜水壓，進一步加重肺水腫，從而造成呼吸機支持及BPD 患病風(fēng)險的增加［28］，而早期手術(shù)結(jié)扎可以減少hsPDA 的暴露時間，減輕肺水腫，促進早期氣管拔管［29-30］。最近的一項薈萃分析納入了6項回顧性研究來比較早產(chǎn)兒PDA早期結(jié)扎和晚期結(jié)扎的病死率及并發(fā)癥情況，結(jié)果表明早期結(jié)扎組術(shù)后24 h 吸入氧濃度及有創(chuàng)呼吸機支持時間明顯減少，但2組間的BPD發(fā)生率無顯著差異［26］。本研究結(jié)果顯示，早期結(jié)扎組術(shù)后有創(chuàng)機械通氣時間長于晚期結(jié)扎組，但2組間BPD，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級BPD及BPD-PH的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，與上述研究［26］結(jié)果一致。

本研究的局限性主要有：（1）該研究為回顧性研究，早期結(jié)扎組樣本量相對較少，且并未設(shè)計非手術(shù)結(jié)扎關(guān)閉hsPDA 作為對照組；（2）該研究并未對患兒遠(yuǎn)期神經(jīng)功能進行評估，后續(xù)需進一步隨訪2組患兒的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后情況。

綜上，當(dāng)VLBWI 生后出現(xiàn)嚴(yán)重肺出血并經(jīng)心臟超聲證實存在hsPDA 時，可行早期手術(shù)結(jié)扎關(guān)閉PDA，但應(yīng)警惕PLCS 的發(fā)生。另外，PDA 的早期手術(shù)結(jié)扎并未增加手術(shù)本身和遠(yuǎn)期并發(fā)癥及死亡的風(fēng)險，是一種安全、可行的治療方案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。