不明原因兒童嚴重急性肝炎診療指南（試行）

中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會

2022 年3 月31 日， 英國蘇格蘭地區(qū)首次報道不明原因兒童嚴重急性肝炎 （acute severe hepatitis of unknown aetiology in children，ASHep-UA）， 此后全球多個國家或地區(qū)出現(xiàn)此類病例，且重癥病例占比較高，引起廣泛關注。2022 年4 月12 日以來， 歐洲疾病預防控制中心和世界衛(wèi)生組織（WHO） 官方網(wǎng)站多次公布此病相關信息。 2022 年4 月23日，WHO 發(fā)布了診斷建議，但因病因不明，對治療方案尚無推薦意見。 我國尚無相關病例報告。 為切實強化該病的早期識別和規(guī)范診療，全力提升救治效果，我委根據(jù)相關報道和文獻，結(jié)合肝炎診療實踐，形成《不明原因兒童嚴重急性肝炎診療指南（試行）》。

一、流行概況

2022 年3 月31 日， 英國蘇格蘭地區(qū)報道 5 名兒童在 3周內(nèi)發(fā)生不明原因嚴重肝炎，患兒年齡為3～5 歲。 2022 年 4月5 日，英國向WHO 報告10 歲以下健康兒童中不明原因急性肝炎病例有所增加，患兒多有嘔吐、黃疸，伴轉(zhuǎn)氨酶升高等表現(xiàn)。 截至2022 年5 月20 日，歐洲監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，該病可見于各年齡段兒童，5 歲以下多見；住院患兒中14.1%需住重癥監(jiān)護病房。 2022 年 5 月 27 日，WHO 公布，33 個國家報告650 例疑似病例，至少38 例需肝移植，死亡9 例。

現(xiàn)有證據(jù)未發(fā)現(xiàn)各病例之間存在明顯的流行病學關聯(lián)，尚不支持其為傳染性疾病。

二、病因和發(fā)病機制

不明原因兒童嚴重急性肝炎的病因和發(fā)病機制尚在研究中。目前WHO 認為，盡管將腺病毒感染作為病因的假說有一定合理性，但腺病毒通常引起低齡兒童輕度、自限性的消化道或呼吸道感染，不能完全解釋該病一些較嚴重的臨床表現(xiàn)，故該病與腺病毒的關聯(lián)需進一步明確。 大部分患兒未接種過新冠病毒疫苗，不支持該病與新冠病毒疫苗副作用有關的假說。 其他致病因素尚在探索中，例如新冠肺炎流行期間，腺病毒流行水平較低致兒童易感性增加； 出現(xiàn)新型腺病毒；腺病毒合并新冠病毒感染；新冠病毒感染并發(fā)癥導致超級抗原介導的免疫細胞活化， 從而引起兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征等。 對其他病原體的探索也在進行中，非感染性因素也需進一步排除。

三、臨床表現(xiàn)

急性起病，多表現(xiàn)為乏力和納差、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等消化道癥狀，隨之出現(xiàn)尿色黃赤，皮膚、鞏膜黃染，部分患兒可有大便顏色變白、肝臟腫大、發(fā)熱和呼吸道癥狀，個別可有脾臟腫大。 少數(shù)病例可在短時間內(nèi)進展為急性肝衰竭，出現(xiàn)黃疸進行性加重、肝性腦病等表現(xiàn)。

四、病例定義

（一）疑似病例

自 2021 年 10 月 1 日起，患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎）且血清轉(zhuǎn)氨酶＞500 IU/L（ALT 或 AST），年齡在16 歲及以下。

（二）流行病學關聯(lián)病例

自2021 年10 月1 日起，與疑似病例密切接觸的任何年齡的急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎）患者。

（三）目前暫無確診病例診斷標準

疑似病例和流行病學關聯(lián)病例須注意排除藥物、常見非肝炎病毒感染（如EB 病毒、巨細胞病毒等）、自身免疫性疾病、遺傳代謝病等所致肝炎。

五、急性肝衰竭的診斷

疑似病例或流行病學關聯(lián)病例同時符合以下3 條標準：

1.急性發(fā)作的肝臟疾病，沒有慢性肝病的證據(jù)；

2.有嚴重肝損傷的生化證據(jù)；

3. 維生素K 不能糾正的凝血異常， 且滿足以下2 條之一：（1）凝血酶原時間（PT）≥15 s 或國際標準比值（INR）≥1.5，伴肝性腦??；（2）PT≥20 s 或 INR≥2，伴或不伴肝性腦病。

六、實驗室檢查

根據(jù)病情需要進行以下實驗室檢查，以輔助明確病因和判斷病情等。

（一）常規(guī)檢查

血常規(guī)和網(wǎng)織紅細胞、C 反應蛋白、降鈣素原及尿、便常規(guī)等指標。

（二）血生化檢查

1.肝功能

丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素和直接膽紅素、白蛋白、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、膽汁酸等。

2.其他

血電解質(zhì)、血糖、乳酸、血氨、腎功能、心肌酶譜等。

(三)凝血功能檢查

PT、凝血酶原活動度、INR 和活化部分凝血活酶時間等。

(四)病原學檢查

在除外甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒感染的情況下，應盡可能留取多種樣本以便進行病因?qū)W調(diào)查，包括血液（全血和血漿）、呼吸道（鼻咽或口咽拭子、鼻咽吸取物等）、糞便和尿樣本等。若臨床需要穿刺檢查，可保存組織樣本。建議優(yōu)先進行下列病原學檢查。 無條件檢測時，應積極收集標本并妥善保存?zhèn)錂z。

1.核酸檢測

合適標本為血液、呼吸道或組織樣本，有條件者盡量完成新冠病毒、巨細胞病毒、EB 病毒、人皰疹病毒6 型、人腸道病毒（腸道病毒通用型）、單純皰疹病毒、腺病毒（注意試劑可檢測的腺病毒型別，應盡量包括腺病毒40/41 型）、細小病毒B19 型等病毒核酸檢測；有吐瀉等胃腸道癥狀者，可用大便標本進行人腺病毒、輪狀病毒及諾如病毒等核酸檢測。

2.抗原檢測

有吐瀉等胃腸道癥狀者， 可在大便標本中進行腺病毒、輪狀病毒、諾如病毒等抗原檢測。

3.血清特異性抗體檢測

有條件者盡量完成新冠病毒、EB 病毒、 巨細胞病毒、細小病毒B19 型和單純皰疹病毒等病毒特異性IgM 和IgG 檢測。

4.上述病原學檢查陰性，臨床高度疑似的感染者，可對血、肝穿刺組織等樣本進行宏基因組二代測序。

（五）其他檢查

根據(jù)臨床診治需要可進行毒物篩查、藥物檢測、免疫功能檢查、自身免疫性抗體檢查及遺傳代謝病篩查等。

（六）肝穿刺活檢

根據(jù)病情診治需要確定是否進行肝穿刺活檢，活檢組織可進行病理和病原學等檢查。

七、影像學表現(xiàn)

（一）腹部超聲

建議首選。 超聲檢查可用于評估肝臟大小、輪廓、硬度、肝實質(zhì)回聲、膽囊膽道及腹水等情況，還可作為肝移植前的評估手段。

（二）腹部核磁共振成像

可根據(jù)患兒情況酌情選擇。

八、治療措施

應采取對癥和支持治療為主的綜合救治措施，要密切觀察病情變化，評估精神狀態(tài)，監(jiān)測實驗室指標，預防并發(fā)癥。肝衰竭患者應及時轉(zhuǎn)診至有救治能力的醫(yī)院。

（一）肝炎期治療

1.一般治療及護理

（1）休息：減少體力消耗，避免劇烈運動；出現(xiàn)黃疸、嘔吐、乏力、納差時，應適當臥床休息。

（2）營養(yǎng)支持：保證熱量攝入，對能進食的患兒給予高碳水化合物、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，并補充多種維生素。 進食不足者需靜脈補充。

（3）監(jiān)測病情變化，積極糾正低白蛋白血癥、低血糖、水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，警惕肝衰竭等并發(fā)癥。

2.對癥治療

酌情選用護肝藥物， 有膽汁淤積者可使用熊去氧膽酸等；注意保持大便通暢，便秘者可使用乳果糖，以減少毒物吸收。

（二）肝衰竭治療

可轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護病房， 在嚴密監(jiān)護下給予生命支持治療。 多學科團隊的密切協(xié)作有助于提高患者存活率。

1.液體治療

應限制靜脈輸液總量，避免使用含乳酸的液體，根據(jù)血糖水平調(diào)整葡萄糖輸注速率，維持電解質(zhì)平衡，注意糾正低白蛋白血癥。 如出現(xiàn)循環(huán)不穩(wěn)定，應予液體復蘇。

2.肝性腦病和顱內(nèi)高壓

保持環(huán)境安靜；減少不必要的刺激；謹慎使用鎮(zhèn)靜藥物；及時發(fā)現(xiàn)并治療可能使病情加重的因素，包括感染、休克、消化道出血、急性腎損傷和水電解質(zhì)紊亂等；有腦水腫、顱內(nèi)高壓者，可予甘露醇、高滲鹽水和利尿劑等。

3.高氨血癥

血氨明顯升高或伴有肝性腦病時，應將蛋白攝入量降至1 g·kg·d；給予乳果糖等口服或高位灌腸促進排便，減少腸道內(nèi)氨的吸收；靜脈輸注精氨酸、門冬氨酸-鳥氨酸等促進氨的排泄；酌情使用支鏈氨基酸。 若仍無效或血氨嚴重增高，應考慮血液凈化治療。

4.凝血功能障礙

靜脈補充維生素K1； 有活動性出血或侵入性操作時補充新鮮冰凍血漿和/或血小板，纖維蛋白原降低（＜1 g/L）可予冷沉淀物等；若無活動性出血或侵入性操作，不建議常規(guī)給予血液制品糾正凝血異常，以避免液體超載等輸血相關不良反應。

5.呼吸衰竭

出現(xiàn)缺氧時予鼻導管吸氧，仍不緩解或加重者，酌情予無創(chuàng)或有創(chuàng)通氣。

6.心血管功能障礙

維持有效循環(huán)血容量；出現(xiàn)血壓降低、心功能障礙者可予升壓和強心藥物維持適當血壓，改善心肌收縮力。

7.急性腎損傷

減少或停用利尿劑，避免使用腎毒性藥物，維持有效血容量。伴低血壓者可選用特利加壓素或去甲腎上腺素聯(lián)合白蛋白輸注。藥物治療后仍有嚴重少尿或無尿、液量超載、血清肌酐進行性升高、嚴重電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂者可予腎替代治療。

8.控制繼發(fā)感染

疑有繼發(fā)感染時應在留取相關病原學標本后開始抗菌藥物治療，病原明確后根據(jù)培養(yǎng)和藥敏結(jié)果及時調(diào)整，感染控制后盡早停用。

9.體外肝臟支持治療

主要用于常規(guī)治療不能緩解的嚴重凝血異常、肝性腦病等，或作為肝移植前的過渡治療。 可酌情選用血漿置換、血液灌流及血漿吸附等。

10.肝移植

對內(nèi)科治療無效的嚴重肝衰竭患者，應盡早組織多學科團隊評估，決定是否行肝移植。

九、防控措施

（一）加強手衛(wèi)生，注意佩戴口罩和飲食衛(wèi)生等。

（二）在臨床工作中，醫(yī)務人員需采取標準預防措施，一旦發(fā)現(xiàn)疑似病例，應按照要求及時上報。