肝硬化再代償評(píng)估的研究進(jìn)展

商子夢(mèng) 李曉玲 孫鳳霞 張秋香

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院肝病科，北京 100010；2北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院，北京 101300

在病毒性肝炎肝硬化長(zhǎng)期治療過(guò)程中，越來(lái)越多的患者病情穩(wěn)步改善，肝硬化相關(guān)并發(fā)癥持續(xù)消失（如腹水、上消化道出血和肝性腦病等），肝臟組織學(xué)顯著改善，這一現(xiàn)象引起醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，肝硬化再代償?shù)母拍钣纱硕涠x及診斷標(biāo)準(zhǔn)等方面仍有爭(zhēng)議。本文對(duì)肝硬化再代償定義、發(fā)生機(jī)制、診斷和預(yù)測(cè)模型等方面進(jìn)行綜述。

一、肝硬化再代償?shù)亩x

關(guān)于肝硬化再代償?shù)亩x，不同地區(qū)或不同指南有所差異。2017年，加拿大的一項(xiàng)關(guān)于肝移植候選者再代償?shù)奶卣餮芯繉⒃俅鷥敹x為：未針對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行預(yù)防性治療且患者不再出現(xiàn)腹水、肝性胸水及周圍組織水腫、肝性腦病、消化道出血等、合并終末期肝病模型（MELD）評(píng)分降低至15分、且持續(xù)至少6個(gè)月。我國(guó)發(fā)布的《2019年肝硬化診治指南》中提到肝硬化患者出現(xiàn)失代償后，由于病因有效控制、并發(fā)癥有效治療或預(yù)防等，可在至少1年內(nèi)不再出現(xiàn)肝硬化失代償事件，但仍可存在代償期肝硬化的臨床與實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)，即為肝硬化再代償；《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》指出：失代償期乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)過(guò)有效的抗病毒治療，肝細(xì)胞功能改善，不再出現(xiàn)腹水、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，不需要肝移植也可長(zhǎng)期存活，這種逆轉(zhuǎn)為代償期肝硬化的現(xiàn)象稱為肝硬化再代償。其后，何志穎等提出失代償肝硬化患者由于病因控制或治療等原因，肝臟功能逐漸恢復(fù)并穩(wěn)定，在較長(zhǎng)時(shí)間不再出現(xiàn)肝硬化失代償事件，可定義為肝硬化再代償。

上述定義的共同點(diǎn)為：①?gòu)?qiáng)調(diào)了患者臨床癥狀的較長(zhǎng)時(shí)間段的改善/消失；②提及并發(fā)癥腹水和肝性腦病的消失；③未強(qiáng)調(diào)肝組織活檢中增生的肝纖維組織和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的消失。關(guān)于并發(fā)癥消失的持續(xù)時(shí)間認(rèn)為有至少6個(gè)月、至少1年、較長(zhǎng)時(shí)間不等，這種時(shí)間的不一致給臨床研究帶來(lái)困難，有待形成統(tǒng)一共識(shí)。

二、肝硬化再代償?shù)南嚓P(guān)機(jī)制

肝星狀細(xì)胞（HSCs）是肝纖維化進(jìn)程中最主要的促纖維化細(xì)胞，炎癥因子、細(xì)胞因子、活性氧等通過(guò)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞自噬、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞去分化途徑，直接或間接刺激活化HSCs轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，進(jìn)而分泌大量ECM，纖維瘢痕組織聚集，血管變形扭曲，進(jìn)展為門靜脈高壓和肝功能減退。肝硬化再代償機(jī)制就是控制炎癥、阻斷HSCs活化、清除活化的HSCs及抑制ECM的產(chǎn)生?？刂蒲装Y以逆轉(zhuǎn)失代償期肝硬化的主要途徑有3條：P2X7R反饋環(huán)、CCR/CCL軸和活性氧軸；抑制細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑、細(xì)胞因子干擾、阻斷HSCs的活化是目前研究較為活躍的抗纖維化藥物領(lǐng)域；清除活化的HSCs包括促進(jìn)活化HSCs的凋亡、滅活和直接減少肌成纖維細(xì)胞的數(shù)量。此外，肝硬化進(jìn)展還與腸道屏障受損、全身炎癥、膽汁酸譜改變有關(guān)?；谏鲜隼碚摚珹charya等提出口腔-腸道-肝臟軸，該軸的相關(guān)研究或可為肝硬化再代償研究提供新的思路。

三、肝硬化再代償?shù)挠袆?chuàng)檢查

有創(chuàng)檢查即肝組織學(xué)活檢，是診斷肝硬化及逆轉(zhuǎn)的金標(biāo)準(zhǔn)。肝硬化逆轉(zhuǎn)特征表現(xiàn)被總結(jié)為肝臟修復(fù)復(fù)合體，即膠原降解、血管改變和肝細(xì)胞再生，根據(jù)肝臟活檢的結(jié)果可以評(píng)估肝硬化程度。肝硬化再代償?shù)脑u(píng)估方法包括病理半定量、病理定量和病理定性評(píng)估3大類。

1.病理半定量評(píng)估

目前病理半定量評(píng)分體系主要有Ishak評(píng)分體系和Metavir評(píng)分體系等。Ishak評(píng)分體系主要用于乙型肝炎肝硬化。在兩項(xiàng)臨床研究中，再代償?shù)脑\斷標(biāo)準(zhǔn)被定義為Knodell壞死炎癥評(píng)分降低≥2分或無(wú)惡化，和Ishak評(píng)分降低≥1分。Sun等提出肝硬化絕對(duì)逆轉(zhuǎn)的標(biāo)準(zhǔn)為：在滿足Ishak評(píng)分下降≥1分的條件同時(shí)，PIR評(píng)分同向降低。我國(guó)《肝硬化診治指南（2019年）》中規(guī)定肝硬化逆轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)為：Ishak評(píng)分纖維化分期降低≥1期，或通過(guò)治療后PIR分類下降。

丙型肝炎肝硬化的再代償評(píng)估主要采用Metavir評(píng)分系統(tǒng)，Ishak評(píng)分分期也有部分應(yīng)用。D'Ambrosio等將Metavir分期由4期降至4期以下作為丙型肝炎肝硬化逆轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)。丙型肝炎肝硬化再代償被定義為Metavir評(píng)分從4分降至2分或以下，或下降至少1分。對(duì)于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的肝硬化再代償，采用非酒精性脂肪肝（NAFLD）活動(dòng)性評(píng)分下降≥1分作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。自身免疫性肝炎肝硬化逆轉(zhuǎn)的標(biāo)準(zhǔn)是Desmet/Scheuer分期下降至少1期，或Ishak評(píng)分降低≥1分。血色素沉著癥引起的肝硬化再代償標(biāo)準(zhǔn)為Metavir或Scheuer評(píng)分下降≥1分。

以上各體系中的數(shù)字屬于分類標(biāo)簽，代表肝纖維結(jié)構(gòu)變化的各種模式，無(wú)法體現(xiàn)逆轉(zhuǎn)征象，且需兩次肝活檢前后比較，增加了患者有創(chuàng)檢查的風(fēng)險(xiǎn)，故有待完善。

2.病理定量評(píng)估

病理定量評(píng)估主要方法為膠原面積定量測(cè)定的全定量分析技術(shù)及其衍生的qFibrosis分析系統(tǒng)，其可更精確評(píng)估逆轉(zhuǎn)程度。膠原分析可分析數(shù)十個(gè)活檢樣本的子集，在治療前后Ishak評(píng)分無(wú)變化的患者中，qFibrosis可呈不同變化趨勢(shì)，提示這些患者同樣存在肝硬化逆轉(zhuǎn)。X射線相位襯度成像是另一種定量評(píng)估方法，有研究通過(guò)該技術(shù)發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)后肝表面粗糙程度、微血管形態(tài)和數(shù)量有所好轉(zhuǎn)，但未恢復(fù)正常狀態(tài)，然而該研究暫未形成逆轉(zhuǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)。Wang等將治療后二次諧波與雙光子激發(fā)熒光顯微成像技術(shù)測(cè)量的膠原比例面積下降2%作為肝硬化逆轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)。目前已有的逆轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)均尚未納入肝細(xì)胞再生和血管改變，仍待進(jìn)一步完善。

3.病理定性評(píng)估

病理定性評(píng)估方法上，通常使用PIR分類標(biāo)準(zhǔn)和Ishak纖維化分期評(píng)估治療前后纖維化變化。目前已有的逆轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)是Ishak評(píng)分至少降低1分，或者當(dāng)治療前后Ishak評(píng)分相同時(shí)，表現(xiàn)是“PIR分級(jí)”中的“逆轉(zhuǎn)為主型”的相關(guān)表現(xiàn)。由于不同疾病肝硬化組織學(xué)表現(xiàn)相異，慢性病毒性肝炎的纖維化從門靜脈擴(kuò)散到周圍血管，脂肪性肝炎的ECM主要聚集在竇周和細(xì)胞周圍，且組織學(xué)表現(xiàn)隨病情改變，因此監(jiān)測(cè)肝纖維化結(jié)構(gòu)的改變以評(píng)估肝硬化再代償更具有特異性。

四、肝硬化再代償?shù)臒o(wú)創(chuàng)檢查

肝硬化再代償?shù)臒o(wú)創(chuàng)檢查主要分為影像學(xué)檢查和生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)。影像學(xué)檢查方法有瞬時(shí)彈性成像和磁共振彈性成像，但后者更具有參考價(jià)值。相對(duì)于單個(gè)血清學(xué)指標(biāo)，綜合多個(gè)血清學(xué)指標(biāo)的綜合評(píng)分模型可利用價(jià)值更高。

1.影像學(xué)評(píng)估

瞬時(shí)彈性成像在肝硬化再代償評(píng)估中較為常用，它既可通過(guò)肝臟硬度值(LSM)基線值預(yù)測(cè)再代償，也可用動(dòng)態(tài)變化值評(píng)估肝硬化逆轉(zhuǎn)。Chon等將肝硬化逆轉(zhuǎn)定義為第5年的LSM<7.2 kPa，以此為觀察終點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)基線LSM<12 kPa是5年肝硬化再代償?shù)闹匾A(yù)測(cè)指標(biāo)。瞬時(shí)彈性成像的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)在預(yù)測(cè)逆轉(zhuǎn)方面有較強(qiáng)說(shuō)服力。有研究分析認(rèn)為52周肝彈性較基線下降百分比與2年纖維化逆轉(zhuǎn)比例呈正相關(guān)；也有學(xué)者認(rèn)為26周肝彈性較基線下降百分比聯(lián)合常用的檢查指標(biāo)可預(yù)測(cè)抗病毒治療后78周的肝硬化逆轉(zhuǎn)情況，治療半年時(shí)LSM下降＞30%發(fā)生肝硬化逆轉(zhuǎn)的可能性更大。

Jayakumar等采用磁共振彈性成像發(fā)現(xiàn)NASH肝硬化逆轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)為L(zhǎng)SM相對(duì)值至少減少25%。丙型肝炎方面，肝硬化改善定義為與基線相比LSM降低值≥10%。另有研究認(rèn)為，絕對(duì)LSM的降低可反映炎癥的緩解，但不意味著肝硬化消退。Dong等認(rèn)為抗病毒治療78周的肝纖維化逆轉(zhuǎn)僅與基線纖維化分期獨(dú)立相關(guān)，是唯一的預(yù)測(cè)因子。

除上述兩種影像學(xué)檢查外，數(shù)字成像分析膠原面積被證實(shí)其觀察者間變異性較Ishak和NASH臨床研究評(píng)分系統(tǒng)更小，具有很好的應(yīng)用前景。

2.血清學(xué)評(píng)估

與肝硬化相關(guān)的血清學(xué)模型有MELD評(píng)分、Child-Pugh分 級(jí)、APRI評(píng) 分、Fibrotest/FibroSure、Hepa評(píng) 分、Acti Test、FIB-4指數(shù)等。已有部分研究利用相關(guān)模型研究肝硬化再代償。研究顯示當(dāng)滿足MELD評(píng)分＜20分、白蛋白≥32 g/L時(shí)，酒精性肝病肝硬化再代償概率為70%。兒童丙型肝炎肝硬化再代償診斷參考指標(biāo)為：Child-Pugh分級(jí)從B級(jí)下降至A級(jí)，結(jié)果2年內(nèi)61.8%的患者發(fā)生了逆轉(zhuǎn)。包含年齡、HA、PⅢP及金屬蛋白酶組織抑制因子的ELF模型被證實(shí)可預(yù)測(cè)治療結(jié)束時(shí)的肝硬化逆轉(zhuǎn)情況。

單一血清學(xué)標(biāo)志物被證明與肝硬化再代償有相關(guān)關(guān)系。Russo等發(fā)現(xiàn)Child A分級(jí)的患者經(jīng)抗病毒治療后，凝血因子Ⅷ顯著降低及血漿蛋白C水平升高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)低水平Pro-C5與患者肝硬化自發(fā)逆轉(zhuǎn)相關(guān)；有學(xué)者認(rèn)為M2BP糖基化異構(gòu)體反映HSCs的活化，M2BP與核苷類似物治療期間的LSM及肝活檢變化一致，以上血清學(xué)指標(biāo)或可納入評(píng)分系統(tǒng)。Fung等發(fā)現(xiàn)與LSM下降超過(guò)1 kPa相關(guān)的獨(dú)立因素包括抗病毒治療和隨訪時(shí)間點(diǎn)的ALT水平，提示炎癥可能影響LSM變化，故肝硬度和血清生物標(biāo)記物水平的降低可能不僅是纖維化消退的結(jié)果，也可能是水腫和炎癥消退的結(jié)果，有待進(jìn)一步研究其評(píng)估價(jià)值。

五、肝硬化再代償預(yù)測(cè)模型

Liu等用Ishak評(píng)分下降至少1分作為標(biāo)準(zhǔn)鑒定肝纖硬化逆轉(zhuǎn)，發(fā)現(xiàn)第52周較第26周的M2BP變化百分比（δ%M2BPGi）預(yù)測(cè)肝纖維化消退，特異性為78.7%，敏感性為60.0%。以Ishak加P-I-R評(píng)分評(píng)級(jí)為標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)測(cè)模型是0.896×M2BPGi+0.363×壞死性炎癥評(píng)分+2.051×Ishak分?jǐn)?shù)－4.489，預(yù)測(cè)肝纖維化消退的AUC為0.888，特異性為93.5%，敏感性為70.7%。Wu等基于LSM、血小板、白蛋白、Fibrosis-4及Ishak評(píng)分或P-I-R評(píng)級(jí)的基線及隨診數(shù)值建立了有創(chuàng)及無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)模型，與Ishak標(biāo)準(zhǔn)相比，Reg-Model和NReg-Model用于預(yù)測(cè)慢性乙型肝炎患者治療后Ishak/P-I-R標(biāo)準(zhǔn)定義的肝硬化逆轉(zhuǎn)的表現(xiàn)更好，尤其是NReg-Model（-0.208 7×LSM(kPa)-0.21×△LSM(kPa)+0.614 9×FIB-4+0.014 4×PLT(10/L)。

六、結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，肝硬化再代償作為目前肝硬化相對(duì)樂(lè)觀的臨床終點(diǎn)事件，有較大的研究?jī)r(jià)值，目前問(wèn)題主要集中于再代償?shù)脑u(píng)估時(shí)間、評(píng)價(jià)指標(biāo)、相關(guān)影響因素、再代償?shù)臋C(jī)制以及再代償患者的預(yù)后等方面。由于大多數(shù)失代償期肝硬化患者不能在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成肝穿刺活檢，病理結(jié)果這一金標(biāo)準(zhǔn)并未被用于中國(guó)肝硬化指南中的再代償定義中，故目前診斷標(biāo)準(zhǔn)僅代表病情得到有效控制?，F(xiàn)有再代償預(yù)測(cè)評(píng)估的時(shí)間節(jié)點(diǎn)有16周、24周及52周之分，預(yù)測(cè)的再代償發(fā)生時(shí)間也各不相同，在診斷或預(yù)測(cè)評(píng)估時(shí)參考的指標(biāo)及數(shù)值范圍也有待統(tǒng)一。再代償首要標(biāo)準(zhǔn)是腹水等失代償事件長(zhǎng)期消失，而該事件是肝功能好轉(zhuǎn)還是干預(yù)措施所致，還需消除干擾因素后進(jìn)行分析。由于肝硬化的發(fā)生需15~20年的時(shí)間，遺傳、環(huán)境等因素將長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)地影響肝臟活動(dòng)，今后有待開發(fā)各種監(jiān)測(cè)、預(yù)測(cè)肝纖維化和肝硬化逆轉(zhuǎn)的替代標(biāo)志物，甚至可以用連續(xù)變量來(lái)取代分類變量，建立肝硬化再代償模型，以便早期識(shí)別難以實(shí)現(xiàn)肝硬化再代償?shù)母呶Ｈ巳海e極探索有效治療策略促使患者實(shí)現(xiàn)再代償。

利益沖突