妊娠糖尿病臨床治療方法研究進(jìn)展

韓穎,石節(jié)麗,張琳 （天津市濱海新區(qū)海濱人民醫(yī)院,天津 300280）

妊娠糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）指的是在妊娠期首次出現(xiàn)或發(fā)生的特殊糖尿病[1]。女性處于妊娠期時(shí)，雌激素和孕激素的分泌量均會(huì)顯著增加，促進(jìn)胰島β細(xì)胞也發(fā)生過度增生，進(jìn)而形成高胰島素血癥，再加上胎盤生長激素、胎盤激素對胰島素有拮抗作用，使組織對胰島素的原有敏感度發(fā)生鈍化，最終導(dǎo)致血糖水平出現(xiàn)顯著升高。隨著人們生活水平的提高及生活方式的改變，再加上當(dāng)前生育政策的執(zhí)行，近年來國內(nèi)妊娠糖尿病發(fā)生率不斷增高[2]。GDM的主要特征是胰島素抵抗，表現(xiàn)為代償性高胰島素血癥、外周組織胰島素敏感降低。GDM不僅會(huì)增加妊娠不良生產(chǎn)結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還會(huì)對母體、子代的未來機(jī)體代謝性疾病的發(fā)生產(chǎn)生嚴(yán)重影響，提高2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。臨床數(shù)據(jù)顯示，GDM中有50%患者未來患有2型糖尿病[3]。因此，加強(qiáng)對GDM的有效、安全治療方式的深入研究具有重要的臨床價(jià)值。本文主要分析并簡要概述近年來臨床上關(guān)于GDM治療方案應(yīng)用研究狀況，旨在了解該領(lǐng)域目前取得的進(jìn)展，為GDM治療方案的優(yōu)化、治療效果及安全性進(jìn)一步提高提供更多有價(jià)值的參考依據(jù)，現(xiàn)綜述如下。

1 妊娠糖尿病病因

隨著居民生活習(xí)慣、膳食結(jié)構(gòu)的改變，近年來GDM的確診率明顯升高。GDM患者經(jīng)綜合治療后多數(shù)在分娩后數(shù)月內(nèi)血糖水平可恢復(fù)至正常范圍，但孕期血糖異常會(huì)對母體及胎兒的健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響。目前探索病因?qū)θ焉锾悄虿〉姆乐尉哂兄匾饬x。目前，臨床上尚未明確GDM的具體發(fā)病機(jī)制和病因。主要認(rèn)為GDM的發(fā)生與如下因素有關(guān)：①遺傳因素。GDM與2型糖尿病可能存在相同的遺傳易感基因，孕婦存在糖尿病家族史時(shí)，其GDM的發(fā)生也會(huì)明顯增加。與GDM發(fā)生相關(guān)的遺傳易感基因包含與胰島素抵抗、自身免疫、胰島β細(xì)胞、炎癥反應(yīng)等相關(guān)的基因。②胰島素抵抗及胰島素分泌受限。孕中晚期時(shí)，機(jī)體激素環(huán)境會(huì)出現(xiàn)顯著變化，拮抗胰島素物質(zhì)快速增加，隨著孕周的增加，孕婦對胰島素的敏感性逐漸降低。因此，為了維持機(jī)體中糖代謝的正常水平，孕婦對胰島素的需求量會(huì)明顯增加。GDM患者可能在孕前已經(jīng)存在胰島素抵抗，此時(shí)與孕中晚期生理性胰島素抵抗疊加，可引發(fā)失代償狀態(tài)，繼而導(dǎo)致血糖水平顯著升高，最終出現(xiàn)GDM。有研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者孕早期時(shí)，血清補(bǔ)體C1q-腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3水平均表現(xiàn)出明顯下降的趨勢，并通過間接或直接方式促進(jìn)胰島素抵抗水平增加，進(jìn)而引發(fā)GDM[4]。③慢性炎癥反應(yīng)。與正常孕婦相比，GDM患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)表現(xiàn)為顯著增加，且孕早期C-反應(yīng)蛋白水平與GDM的發(fā)生呈正相關(guān)關(guān)系。有文獻(xiàn)指出，GDM不僅是一種代謝性疾病，同時(shí)也是一種慢性炎癥反應(yīng)[5]。有研究結(jié)果顯示，GDM患者血清腫瘤壞死因子α、8-異前列腺素f2α的水平相比正常妊娠孕婦均顯著更高，且該兩項(xiàng)指標(biāo)水平會(huì)隨著GDM患者孕周的增加持續(xù)升高[6]。④代謝紊亂。GDM是一種以胰島素抵抗以及分泌受限為主要特征的糖、脂代謝紊亂疾病。因此，GDM的發(fā)生、進(jìn)展均與代謝紊亂存在密切關(guān)系。⑤個(gè)體因素。個(gè)體因素也是導(dǎo)致GDM發(fā)生的重要因素。高齡、超重等均可導(dǎo)致孕期女性GDM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。GDM發(fā)生機(jī)制與病因包含不可控和可控因素兩個(gè)方面。家族史、攜帶相關(guān)易感基因均是無法把控的不可控因素。同時(shí)通過保持合理飲食結(jié)構(gòu)、健康生活方式、合理運(yùn)動(dòng)鍛煉、藥物干預(yù)等，可有效防治GDM[7]。

2 妊娠糖尿病治療

2.1 血糖監(jiān)測 GDM對母體及胎兒造成的影響程度主要取決于患者糖尿病病情以及血糖水平的情況。血糖水平得到良好控制能夠使母嬰結(jié)局獲得顯著改善。因此，在妊娠期加強(qiáng)對血糖的規(guī)律監(jiān)測，了解血糖水平變化情況，將血糖控制在相對穩(wěn)定的范圍內(nèi)對母嬰健康極為重要。GDM治療的關(guān)鍵在于使孕婦血糖水平能夠控制在相對良好的范圍內(nèi)，以保證母體健康及胎兒正常生長發(fā)育。在GDM患者的治療過程中，孕婦需要加強(qiáng)血糖水平監(jiān)測，通常每天檢查4-8次?；颊哌M(jìn)行血糖水平監(jiān)測的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)該為餐前、餐后、空腹時(shí)、夜間。血糖水平控制、并發(fā)癥控制均離不開有效的血糖監(jiān)測。付威[8]等人研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者接受動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測后，妊娠期高血壓綜合征、早產(chǎn)、胎膜早破、胎盤早剝、低體質(zhì)量兒等發(fā)生率均顯著降低。動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測能夠?qū)ρ撬竭M(jìn)行有效監(jiān)測，記錄患者血糖變化情況，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者高血糖、低血糖發(fā)生情況，有助于提高血糖控制效果。王麗娜[9]等人指出，動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)的應(yīng)用可對患者全天血糖變化情況進(jìn)行監(jiān)測，完整把握血糖變化，實(shí)現(xiàn)低、高血糖零忽略，信息反映更加清晰、準(zhǔn)確。有研究[10]表明，孕期增加血糖監(jiān)測次數(shù)能夠降低GDM高危孕婦的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且監(jiān)測頻率越高，風(fēng)險(xiǎn)越低，血糖監(jiān)測還可較好地督促孕婦進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉和飲食控制，進(jìn)而提高血糖控制效果。如經(jīng)過相關(guān)治療之后血糖水平已經(jīng)能夠維持在理想范圍之內(nèi)，且血糖波動(dòng)程度不大的情況下，可適當(dāng)?shù)貙⒈O(jiān)測的次數(shù)減少，但每周仍需至少檢測1次。

2.2 飲食治療 飲食控制是GDM患者最基礎(chǔ)的治療方法。GDM是營養(yǎng)、基因等環(huán)境因素相互作用引發(fā)的一種結(jié)果，β-細(xì)胞功能損傷或胰島素抵抗導(dǎo)致血糖水平出現(xiàn)異常升高，而飲食是影響血糖的一個(gè)重要因素，因此飲食指導(dǎo)是控制血糖水平的一個(gè)有效手段[11]。GDM患者飲食治療應(yīng)堅(jiān)持營養(yǎng)充分且遵循搭配均衡、主食粗細(xì)搭配、合理攝入水果、減少高脂肪及高膽固醇食物攝入、定時(shí)定量且少食多餐等原則。目前，GDM患者飲食治療的目的主要是改變機(jī)體中碳水化合物的攝入量以及分布。張壯威[12]等人研究顯示，高膳食纖維干預(yù)用于GDM 患者，可良好控制血糖水平，促進(jìn)患者妊娠結(jié)局改善，且能夠有效避免患者產(chǎn)后糖耐量降低。鐘小芳[13]等人也指出，在GDM管理中，高纖維飲食是一個(gè)重要組成部分，可促進(jìn)患者血脂、血糖、體重等得到良好控制，提高患者的飽腹感，降低巨大兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。營養(yǎng)治療的最初方案是將碳水化合物的總攝入量下降至總能量的33%-40%，這樣可使患者餐后血糖水平有效降低，且避免胎兒過度生長。但目前國內(nèi)外均尚未明確GDM管理中飲食控制及體重管理的具體方案。何秀玲[14]等人基于WHO產(chǎn)時(shí)管理指南、GDM診療及GDM護(hù)理實(shí)踐指南構(gòu)建GDM患者的產(chǎn)程飲食管理方案，同時(shí)以患者綜合情況、實(shí)際需求為根據(jù)制定個(gè)體化的能量攝入模式，并應(yīng)用于飲食治療中，結(jié)果表明適宜的能量攝入有助于患者產(chǎn)程血糖水平維持在相對良好范圍內(nèi)，降低新生兒低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，良好的飲食習(xí)慣在血糖控制中也發(fā)揮重要作用，因此GDM管理中還應(yīng)加強(qiáng)健康宣教，指導(dǎo)并監(jiān)督患者養(yǎng)成并堅(jiān)持合理的飲食習(xí)慣，以提高血糖控制效果。

2.3 運(yùn)動(dòng)治療 目前，血糖監(jiān)測、健康宣教、飲食干預(yù)、運(yùn)動(dòng)干預(yù)等均是用于GDM患者的非藥物治療方法。運(yùn)動(dòng)在GDM預(yù)防及治療中均發(fā)揮重要作用?？棺柽\(yùn)動(dòng)、有氧運(yùn)動(dòng)均是有利于GDM病情控制的運(yùn)動(dòng)方式。通過合理運(yùn)動(dòng)鍛煉能夠促進(jìn)組織對葡萄糖攝取能力、運(yùn)輸能力明顯增強(qiáng)，進(jìn)而提高胰島素敏感性，使患者血糖水平降低，減少GDM相關(guān)不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。運(yùn)動(dòng)參與了妊娠期女性機(jī)體糖代謝的生理生化機(jī)制及變化機(jī)制，科學(xué)、有效、規(guī)律的運(yùn)動(dòng)可使胰島素抵抗明顯降低，改善血糖水平。杜磊[15]等人研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)處方干預(yù)可使孕婦合理控制體重，有助于維持血糖水平的穩(wěn)定性，且良好的運(yùn)動(dòng)習(xí)慣有助于改善患者生活方式，有助于身體健康。鐘鑫[16]等人研究結(jié)果顯示，抗阻運(yùn)動(dòng)聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)能夠使GDM患者餐后2h血糖、糖化血紅蛋白水平降低，且患者剖宮產(chǎn)發(fā)生率、巨大兒發(fā)生率等也明顯降低，產(chǎn)婦產(chǎn)后出血量明顯減少，因此推斷該種運(yùn)動(dòng)方案可用于GDM患者的治療。侯秀真[17]等人將運(yùn)動(dòng)聯(lián)合飲食干預(yù)綜合療法用于76例GDM伴妊高癥患者發(fā)現(xiàn)，患者胎盤缺血缺氧癥狀顯著改善，血管新生因子表達(dá)獲得良好調(diào)節(jié)，妊娠結(jié)局有效改善。有研究[18]表明，通過合理的鍛煉干預(yù)、體育運(yùn)動(dòng)干預(yù)等，能夠使GDM患者維生素D含量提高，有效控制新生兒體重，減輕疾病對新生兒造成的損傷。

值得注意的是，GDM在合理控制飲食的同時(shí)堅(jiān)持適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)鍛煉能夠提高血糖控制效果，但必須嚴(yán)格按照自身病情及總體狀況合理控制運(yùn)動(dòng)時(shí)間、頻率及強(qiáng)度，應(yīng)避免空腹運(yùn)動(dòng)及強(qiáng)度過大的運(yùn)動(dòng)?；颊邞?yīng)該在餐后進(jìn)行適度運(yùn)動(dòng)，且運(yùn)動(dòng)期間心率應(yīng)控制在不超過120次/min。

2.4 藥物治療 ①胰島素治療。GDM患者通過飲食控制、運(yùn)動(dòng)鍛煉等非藥物方式進(jìn)行治療后，血糖水平仍未能得到良好控制時(shí)，需使用藥物進(jìn)行控制。胰島素是對胎兒產(chǎn)生影響最小的降糖藥物。速效、短效、預(yù)混、中效、長效胰島素均可用于GDM患者治療。目前臨床上應(yīng)用最為普遍的是人胰島素，能防止動(dòng)物胰島素結(jié)合抗體產(chǎn)生。胰島素治療中，劑型及劑量的選擇應(yīng)體現(xiàn)個(gè)性化，通常短效、中效胰島素應(yīng)用最多。超短效胰島素類似物應(yīng)用過程中發(fā)揮作用速度快、餐后血糖控制效果好、可上調(diào)胰島素受體，成為目前GDM治療的新型手段。因患者及胎兒的生理學(xué)特點(diǎn)均存在特殊性，因此目前GDM胰島素注射治療尚未達(dá)成共識(shí)。選擇有效用藥方案進(jìn)行治療對GDM患者妊娠結(jié)局改善極為重要。梁麗娟[19]等人研究發(fā)現(xiàn)，選用門冬胰島素與地特胰島素聯(lián)合方式給予GDM患者治療，可使血糖控制效果顯著提高，母嬰低血糖發(fā)生率明顯降低，且母體及胎兒均未受明顯影響，表現(xiàn)出良好安全性。胰島素筆注射是現(xiàn)階段廣泛應(yīng)用的注射方法，但該種注射方式有明顯疼痛感，患者易出現(xiàn)緊張、煩躁、抗拒等負(fù)面情緒，增加患者的精神及心理負(fù)擔(dān)，不利于病情控制。戴莉敏[20]等人指出，胰島素?zé)o針注射用于GDM患者治療，在血糖控制、胰島素用量減少、疼痛減輕、妊娠結(jié)局改善等方面均明顯優(yōu)于胰島素筆注射，患者感受滿意度更高。但胰島素治療期間，必須以患者孕周、病情、體型、血糖值等為根據(jù)，精確計(jì)算胰島素的使用劑量，給予患者個(gè)體化治療，并根據(jù)血糖控制效果及時(shí)對治療方案進(jìn)行調(diào)整。同時(shí)，胰島素治療過程中，患者須保持穩(wěn)定情緒、良好睡眠、穩(wěn)定飲食，避免血糖水平出現(xiàn)大幅度波動(dòng)，且密切觀察患者不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)給予針對性處理，以確保治療的安全性。

②口服降糖藥物治療。目前，通過口服降糖藥物的方式給予GDM患者治療仍存在爭議，妊娠期患者通常不推薦選擇該種方式進(jìn)行治療。但近年來，越來越多研究發(fā)現(xiàn)妊娠中晚期GDM患者口服降糖藥物進(jìn)行治療能夠獲得與胰島素治療相似的效果，且藥物應(yīng)用未對胎兒健康造成明顯影響。近年來，臨床上關(guān)于二甲雙胍治療GDM的研究不斷增多。GDM患者在接受飲食及運(yùn)動(dòng)治療后，如血糖控制效果不理想，首選推薦接受胰島素治療，在患者知情同意基礎(chǔ)上，部分患者可口服二甲雙胍進(jìn)行治療。拒絕應(yīng)用胰島素或者胰島素用量較大的GDM患者，在充分告知風(fēng)險(xiǎn)且知情同意前提下，可使用二甲雙胍進(jìn)行治療。潘兆萍[21]等人研究發(fā)現(xiàn)，給予GDM患者二甲雙胍治療時(shí)，在新生兒體重控制、糖脂代謝調(diào)節(jié)方面的效果與胰島素治療相似，二甲雙胍治療在患者孕期體重控制方面的效果相比胰島素治療顯著更優(yōu)，且二甲雙胍的應(yīng)用未對母血、臍血中長鏈脂肪酸含量產(chǎn)生明顯影響，表明二甲雙胍用于GDM治療具備良好安全性。格列本脲屬于第二代磺酰脲類口服降糖藥，是促胰島素分泌劑，目前在臨床上應(yīng)用廣泛，是2型糖尿病治療的一線備選藥物或二線用藥，且療效確切。目前，格列本脲用于GDM患者治療也可獲得一定臨床效果。有研究發(fā)現(xiàn)，選用格列本脲+諾和銳特充方案給予GDM患者治療，可有效降低患者血脂代謝，胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)均可獲得有效改善[22]。但格列本脲應(yīng)用時(shí)可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，可能會(huì)引發(fā)低血糖，導(dǎo)致新生兒窒息。因此目前不建議將格列本脲作為GDM治療的一線藥物。近年來，臨床上出現(xiàn)一種用于GDM防治的新藥，如以益生菌為主要成分的益生菌膠囊、益生菌補(bǔ)充劑等。體內(nèi)腸道菌群嚴(yán)重紊亂可將炎癥反應(yīng)激活，引發(fā)GDM或加重患者病情。因此，腸道菌群調(diào)整在GDM防治中發(fā)揮重要作用。益生菌是對宿主健康有益的一種活著的微生物，多數(shù)存在于膠囊補(bǔ)品、發(fā)酵食品、酸奶等食物中。胎兒、孕期女性攝入益生菌均是安全的，且能夠促進(jìn)消化道中有益微生物的豐度獲得有效平衡和增加。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群調(diào)控，能夠促進(jìn)GDM小鼠Treg、Tfr、Breg細(xì)胞比例明顯增加，且可對機(jī)體炎癥反應(yīng)產(chǎn)生有效抑制，有助于正常妊娠維持[23]。孕期適當(dāng)補(bǔ)充益生菌，能夠使產(chǎn)婦胰島素抵抗增加顯著減少，提高空腹血糖水平、胰島素水平的控制效果。張新艷[24]等人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，飲食控制型GDM患者在孕中晚期補(bǔ)服益生菌補(bǔ)充劑后，胰島素抵抗、空腹血糖水平均獲得明顯改善，且未出現(xiàn)明顯不良影響。益生菌補(bǔ)充劑可作為輔助手段用于GDM患者治療[25]。GDM的病因具有復(fù)雜性，其發(fā)生、發(fā)展與糖脂代謝紊亂存在密切關(guān)系。維生素D屬于一種脂溶性維生素，對機(jī)體中的鈣、磷代謝有調(diào)節(jié)作用，且參與骨骼、牙齒的發(fā)育生長，對機(jī)體中激素分泌、免疫應(yīng)答等均產(chǎn)生一定影響。有研究顯示，選擇門冬胰島素+維生素D方案給予GDM患者治療，可顯著提高血糖水平控制效果，促進(jìn)患者臨床癥狀有效改善，且藥物不良反應(yīng)較少，表現(xiàn)出良好安全性[26]。

3 小結(jié)

GDM是女性妊娠期常見嚴(yán)重并發(fā)癥，可對母嬰健康造成嚴(yán)重影響。GDM一旦確診須立即接受多學(xué)科聯(lián)合診療，盡快改善患者臨床癥狀，嚴(yán)格控制血糖水平，只有這樣才能有效降低并發(fā)癥、不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前，GDM治療的常規(guī)手段主要為飲食控制、運(yùn)動(dòng)干預(yù)、胰島素治療、口服降糖藥物治療等。近年來，GDM防治臨床研究不斷增加，并已取得一定進(jìn)展。但此類患者發(fā)病率逐年遞增，且血糖控制標(biāo)準(zhǔn)趨于嚴(yán)格化，因此仍需加強(qiáng)研究，探索更多有效、安全的治療手段、治療藥物，以進(jìn)一步保證GDM患者可獲得良好妊娠結(jié)局。