中藥保留灌腸法治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床研究現(xiàn)狀

田紫若,王文娟,遲莉,姜力元,王佳佳 （首都醫(yī)科大學中醫(yī)藥學院,北京 100069）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種慢性非特異性炎癥性疾病[1]。其臨床表現(xiàn)主要為腹痛、腹瀉、里急后重、便膿血等，病程較長，容易復發(fā)，較難根治[2]。近年來UC發(fā)病率逐漸上升，且男性高于女性[3]，UC的治療一直都是消化科疾病的難點問題。中醫(yī)根據(jù)其癥狀特點概括為“痢疾”“腸澼”“泄瀉”“滯下”等范疇。近年來研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療UC顯示出巨大的潛力，臨床上除了口服中藥湯藥，中藥保留灌腸療法的應用也愈發(fā)廣泛，成為治療UC的重要手段。中藥保留灌腸法是由《傷寒論》中的蜜煎導法逐步發(fā)展演變而來，是最常用的治療UC的外治法之一[4]。經(jīng)肛門直接把藥液注入結(jié)腸或直腸內(nèi)，可使藥物直達病所，具有不良反應少、復發(fā)率低、使用方便、患者易于接受等優(yōu)勢[5]。本文對近年來中藥保留灌腸法及聯(lián)合針灸、耳穴貼壓和穴位貼敷等中醫(yī)特色療法治療UC的臨床研究進行分析，以期為UC的中醫(yī)臨床治療提供依據(jù)。

1 經(jīng)方保留灌腸治療UC

1.1 白頭翁湯 白頭翁湯有清熱解毒，涼血止痢的功效。戴高中[6]等學者的研究中，對照組17例UC患者采用柳氮磺胺吡啶灌腸，治療組17例給予白頭翁湯加減灌腸方（白頭翁15g，秦皮、地榆、白及、煅石膏、黃柏、沒藥、兒茶、紅藤、五倍子、乳香、枯礬、人中白各10g，黃連、三七粉各3g，槐花5g，生黃芪20g）灌腸。治療45天后，治療組總有效率（94.11%）明顯高于對照組（76.47%），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），結(jié)腸黏膜病變評分兩組均下降，治療組下降更明顯，中醫(yī)證候評分比較，治療組對腹瀉、膿血便、腹痛的緩解更具優(yōu)勢（P＜0.05）。李敏[7]等學者的研究中，對照組47例UC患者口服美沙拉嗪緩釋顆粒，治療組47例加用白頭翁湯（白頭翁30g，黃連12g，秦皮、黃柏各15g）灌腸，治療2周后，治療組較對照組中醫(yī)證候評分、Mayo積分、Baron評分、Geboes指數(shù)降低明顯，腸道優(yōu)勢菌群數(shù)量增加，致病菌數(shù)量減少（P＜0.05）。吳愛玲[8]等學者應用加味白頭翁湯（白頭翁30g，黃柏、地榆、黃連各20g，益母草、炒芍藥、五倍子、當歸、秦皮、白花蛇舌草各15g，葛根12g，白術、炙甘草各6g。腹痛則加徐長卿、醋延胡索各12g；膿血便則加白及6g，敗醬草12g；腹瀉則加石榴皮12g，訶子肉6g）灌腸治療UC患者（辨證為大腸濕熱型）40例，對照組40例服用美沙拉嗪，治療8周后，治療組總有效率（95.00%）高于對照組（70.00%），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療組TNF-β、IL-8明顯降低，IL-10、IL-13明顯升高（P＜0.05），表明加味白頭翁湯灌腸治療UC患者可減輕炎性反應。

1.2 葛根芩連湯 葛根芩連湯有解表清里的功效。魏琳玲[9]等學者采用葛根芩連湯（葛根15g，黃連、黃芩各9g，甘草6g）灌腸治療30例UC患者，對照組30例采用復方黃柏液灌腸。治療15天后，治療組總有效率（93.3%）高于對照組（73.3%），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組患者IL-8、CRP以及腸黏膜病變記分均降低，治療組低于對照組（P＜0.05）。李淑紅[10]等學者選取“濕熱內(nèi)蘊”型患者90例，A組30例葛根芩連湯加味白及（黃芩15g，白及、黃連各10g，葛根40g）灌腸治療；B組30例口服中藥湯劑（黃芩、黃連各9g，葛根15g，炙甘草6g）；C組30例口服整腸生膠囊。治療后三組UC患者血清中CRP、ESR水平及糞便中FCP、S100A12含量指標、不良反應發(fā)生率都有所降低，中醫(yī)證候有所改善，且都是A組優(yōu)于B組，B組優(yōu)于C組（P＜0.05），臨床有效率A組（96.7%）、B組（80.0%）、C組（53.3%），A組最優(yōu)（P＜0.05）。

1.3 芍藥甘草湯 芍藥甘草湯有調(diào)和肝脾、緩急止痛的功效。李道華[11]等學者應用芍藥甘草湯加減灌腸治療58例UC患者，在中醫(yī)辨證論治思想的指導下，將患者分為寒熱錯雜型、腸道瘀阻型、脾胃虛寒型、胃腸濕熱型、脾腎虛寒型、肺氣不足型、肝郁脾虛型七種證型，分別予以芍藥甘草湯合用半夏瀉心湯加減、少腹逐瘀湯、理中丸加減、白頭翁湯加減、四神丸及理中湯加減、補中益氣和苓桂術甘湯加減、痛瀉要方加減灌腸。對照組58例應用由地塞米松（5mg）和氯化鈉（0.9%）混合而成的100ml溶液保留灌腸。治療組和對照組臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但對照組出現(xiàn)較多的不良反應、禁忌證，提示芍藥甘草湯加減治療慢性UC療效確切，更值得臨床推廣應用。

1.4 烏梅丸 烏梅丸有溫臟安蛔的功效。王秋月[12]等學者采用烏梅丸湯（當歸、黨參各20g，黃柏12g，烏梅、花椒各15g，干姜、附子、桂枝各10g，黃連9g，細辛6g）灌腸治療UC患者20例，對照組20例患者用0.9%氯化鈉注射液50ml灌腸。治療組有效率明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。李兵劍[13]研究中治療組24例應用烏梅丸湯（烏梅30g，干姜9g，黃連、當歸、桂枝、人參、黃柏、炮附子各6g，蜀椒5g，細辛3g）灌腸治療，對照組24例采用美沙拉嗪混合生理鹽水灌腸。臨床癥狀、鏡下黏膜表現(xiàn)、不良反應發(fā)生率比較，治療組表現(xiàn)更優(yōu)（P＜0.05），總有效率方面，治療組（95.8%）高于對照組（91.7%），雖無統(tǒng)計學意義，但提示烏梅丸灌腸可以有效改善患者的臨床癥狀和黏膜鏡下表現(xiàn)。

1.5 芍藥湯 芍藥湯有調(diào)氣和血，清熱燥濕的功效。齊雪陽[14]等學者的研究中兩組均口服美沙拉嗪腸溶片，對照組83例加用氫化可的松琥珀酸鈉鹽溶液灌腸，治療組82例加用芍藥湯加減（赤芍、苦參各15g，當歸、黃連、木香、黃芩、檳榔、甘草、槐花各10g，大黃6g，肉桂5g）灌腸。治療8周后，疾病活動指數(shù)、Baron評分、Geboes指數(shù)和大腸濕熱證評分均下降，治療組下降更明顯（P＜0.01），炎癥因子比較，治療組MMP-1，IL-1β和TNF-α水平低于對照組，TGF-β，IL-4和IL-10水平高于對照組（P＜0.01），治療組總有效率（90.00%）高于對照組（76.25%），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。陳建林[15]等學者給予對照組36例UC患者服用美沙拉嗪，治療組36例加用芍藥湯（白芍30g，黃芩、檳榔各15g，大黃、當歸、生甘草、黃連、木香各10g，肉桂5g）灌腸治療。治療21天后，兩組比較，治療組血清hs-CRP、IL-6和TNF-α水平、腸道大腸桿菌均降低更明顯，乳酸菌、雙歧桿菌升高更明顯（P＜0.01），治療組總有效率（94.44%）高于對照組（80.56%），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

1.6 薏苡附子敗醬散 薏苡附子敗醬散有排膿消腫的功效。胡建文[16]等學者給予治療組40例UC患者應用薏苡附子敗醬散加減（薏苡仁30g，白及、黃連、地榆各10g，敗醬草、白芍各15g，附子6g）灌腸，對照組40例服用美沙拉嗪。治療30天后，總有效率比較，治療組（92.5%）高于對照組（80.0%），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組血清SOD較治療前均升高，TNF-α、IL-1β水平均降低，但治療組效果更明顯（P＜0.05）。邱廬山[17]等學者給予對照組35例UC患者口服美沙拉嗪，治療組35例加用薏苡附子敗醬散灌腸，治療一個月后，治療組總有效率（94.29%）高于對照組（82.86%），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），臨床癥狀消失時間比較，治療組短于對照組（P＜0.05）。

1.7 參苓白術散 參苓白術散有益氣健脾、勝濕止瀉的功效。醫(yī)家徐大椿：“此為健脾強胃之劑，為土虛不能勝濕吐瀉之專方?！濒彘}濤[18]等學者應用柳氮磺吡啶栓劑塞肛治療30例UC患者，治療組30例加用參苓白術散方加減（腎陽不足則加肉豆蔻15g，脾虛濕盛則加澤瀉、補骨脂各10g，瘀阻腸絡則加紅花、當歸各10g）灌腸。治療組總有效率（90.0%）高于對照組（66.7%），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。安書卷[19]等學者應用100ml濃度為50%的參苓白術散溶液灌腸治療31例UC患者，對照組30例應用相同濃度的柳氮磺胺吡啶溶液100ml灌腸。治療組副作用發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），治療組總有效率（93.55%）高于對照組（93.33%），兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義，但是參苓白術散在黏液膿血便、形寒肢冷、腹痛腹瀉、腰膝酸軟等癥狀改善和減少副作用上有明顯優(yōu)勢。

2 自擬方保留灌腸治療UC

陳良金[20]給予對照組28例UC患者口服柳氮磺胺吡啶，治療組56例采用自擬愈瘍靈湯（苦參、白及、薏苡仁各30g，黃連、當歸、白術、白芍各10g，木香6g，云南白藥1g，錫類散0.6g）灌腸治療。治療60天后，治療組總有效率（89.29%）高于對照組（75.00%），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。于福德[21]給予對照組55例UC患者口服美沙拉嗪，治療組55例加用自擬方（白頭翁30g，黃連、地榆、當歸、黃柏、苦參、白蘞各20g，白及10g）灌腸。治療3周后，治療組Mayo評分、中醫(yī)證候積分降低更明顯（P＜0.05），治療組臨床有效率（96.36%）明顯高于對照組（85.45%），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。王凱[22]等學者給予對照組30例UC患者美沙拉嗪口服加納肛治療，治療組30例加用自擬愈潰湯（敗醬草20g，苦參、赤芍、椿皮、雞冠花、生地榆、五倍子各15g，當歸、黃連各10g，甘草6g）灌腸。治療30天后，炎癥因子比較，治療組TNF-α、IL-β改善程度優(yōu)于對照組（P＜0.05），治療組總有效率（93%）高于對照組（73%），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。王寶迎[23]等學者給予對照組51例UC患者口服美沙拉嗪緩釋顆粒，治療組51例加用自擬方（馬齒莧、白頭翁、地榆、葛根、蒲公英、連翹、車前子各20g，黃柏12g，秦皮15g，白及、防風、藿香各10g）灌腸。治療三個月后，治療組腹痛、腹瀉和膿血便的評分、DAI和Baron內(nèi)鏡評分均明顯低于對照組（P＜0.05）。

3 中藥保留灌腸結(jié)合特色療法

中醫(yī)傳統(tǒng)療法，比如針灸、耳穴貼壓、穴位貼敷等，聯(lián)合中藥保留灌腸法可以更好地行氣血、營陰陽，祛邪而不傷正，臨床也證實中醫(yī)綜合療法（中藥湯劑口服、中藥保留灌腸、針灸）治療UC可有效緩解患者的病情[24]。

3.1 中藥保留灌腸結(jié)合針灸療法 針灸為中醫(yī)療法中的重要治療手段，治療UC效果明顯[25-26]，與中藥保留灌腸法聯(lián)用后，療效更優(yōu)，值得臨床推廣使用。郭曉原[27]等學者給予對照組11例UC患者灌腸（偏濕熱型：白頭翁、甘草、生地榆、五倍子、仙鶴草各20g，苦參10g，白及15g；偏寒濕型：蒼術15g，黃柏、炮姜各10g，地榆炭、烏梅、甘草各20g）治療，治療組22例UC患者在此基礎上，以合谷、天樞、上巨虛、脾俞和章門為主穴施加針刺療法，治療30天后，治療組總有效率（100%）明顯高于對照組（81.8%）（P＜0.05）。荊志強[28]等學者在常規(guī)西藥治療UC的基礎上，針灸組（30例）采用溫針灸治療（取中脘、氣海、關元、雙側(cè)足三里、陰陵泉及天樞為針刺腧穴，將艾條中心穿入針柄，燃盡3min后拔針）；灌腸組（30例）采用灌腸（紫草、黃柏、黃芪、苦參、白及各30g，艾葉、當歸各20g，木香12g，肉桂10g，黃連9g）治療；聯(lián)合組（30例）采用中藥灌腸結(jié)合溫針灸的方法。治療30天后，聯(lián)合組WBC、PLT、TNF-α、IL-8水平明顯低于其他兩組（P＜0.05），總有效率比較，聯(lián)合組顯著高于其他兩組（P＜0.05）。張琴[29]等學者采用中藥灌腸（辨證施以灌腸方）輔以針灸（天樞、脾俞、合谷、巨虛）療法治療25例UC患者，對照組25例UC患者單用中藥湯劑灌腸治療。結(jié)果顯示治療組總有效率（93%）高于對照組（60%），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義，隨訪發(fā)現(xiàn)治療組復發(fā)率低于對照組（P＜0.05）。

3.2 中藥保留灌腸結(jié)合耳穴貼壓法 耳穴貼壓是通過按壓耳廓上的各個穴位，對應人體的相應部位，從而達到調(diào)臟腑、平陰陽、通經(jīng)絡的一種中醫(yī)外治法。研究表明耳穴貼壓配合中藥保留灌腸可以延長灌腸后的保留時間，促進藥液吸收[30-31]。趙健杰[32]等學者予對照組30例UC患者口服美沙拉嗪腸溶片，治療組32例加用中藥灌腸（白頭翁、仙鶴草、薏苡仁、地榆各15g，穿山甲、敗醬草各12g，徐長卿、檳榔各9g），同時加用耳穴貼壓，取一側(cè)耳廓穴位（大腸、脾、肝、直腸、交感）貼敷王不留行籽膠布，14天后，治療組總有效率（96.9%）高于對照組（70.0%）（P＜0.05）。張愛軍[33]等學者給予對照組40例UC患者口服美沙拉嗪腸溶片，治療組44例加用中藥灌腸（白頭翁、仙鶴草、薏苡仁、地榆各15g，穿山甲、敗醬草各12g，徐長卿、檳榔各9g）聯(lián)合耳穴貼壓（大腸、脾、肝、直腸、交感），結(jié)果顯示治療組療效更好（P＜0.01）。

3.3 中藥保留灌腸結(jié)合穴位貼敷 穴位貼敷可使藥物的有效成分由經(jīng)絡作用于臟腑，與中藥保留灌腸法聯(lián)用后，能夠有效調(diào)節(jié)腸道免疫機能，促進潰瘍面愈合修復[34]。許璐[35]等學者給予對照組30例UC患者應用西藥美沙拉嗪口服并用紫芨灌腸液灌腸，治療組30例加用白頭翁方藥（白頭翁、秦皮、黃連、黃柏各15g，研末、配合紫草膏調(diào)成膏狀）穴位貼敷神闕穴。治療28天后，治療組總有效率（100.0%）高于對照組（83.3%）（P＜0.05），且腹痛、腹瀉、黏液膿血便癥狀緩解情況也優(yōu)于對照組（P＜0.05）。張偉[36]等學者給予對照組43例UC患者常規(guī)西藥口服治療，治療組43例給予榆莧方灌腸治療，同時進行穴位貼敷（大腸俞、上巨虛、天樞）。治療1個月后，治療組血清TGF-β、IL-10水平均顯著高于對照組（P＜0.05），總有效率比較，治療組（93.02%）高于對照組（76.74%），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

4 小結(jié)

中藥保留灌腸法治療UC常用經(jīng)方有白頭翁湯、葛根芩連湯、芍藥甘草湯、烏梅丸、芍藥湯、薏苡附子敗醬散、參苓白術散等，臨床上加減配伍，是UC治療中的優(yōu)選方劑。近年來有不少學者從分子機制水平研究中藥復方的作用機制，發(fā)現(xiàn)加味白頭翁湯可通過抑制p38MAPK/MLCK的激活，恢復occludin、claudin-1、ZO-1蛋白的表達水平，降低內(nèi)毒素含量，促進腸黏膜修復，降低腸黏膜的通透性從而起到對UC的治療作用[37-38]；葛根芩連湯通過作用于JUN、IL-6、NF-κB等炎癥反應相關靶點，協(xié)同調(diào)控Toll樣受體、TNF、MAPK、HIF-1、VEGF等信號通路來干預UC的病程[39]，也有研究表明其通過抑制JAK2/STAT3信號通路來恢復結(jié)腸組織中Treg和Th17細胞的穩(wěn)態(tài)，從而緩解DSS誘導的UC[40]；芍藥甘草湯則可能通過控制炎性反應，刺激免疫細胞分泌，抑制NF-kBp65激活來改善UC患者癥狀[41]；烏梅丸能通過抑制Notch-1的過度活化，平衡Hath-1和Math-1基因，促進腸上皮向分泌細胞系轉(zhuǎn)化，促進腸黏膜修復和腸上皮再生，從而對UC起到治療作用[42]；芍藥湯可能通過下調(diào)TXNIP表達，抑制NLRP3介導的炎癥反應，減輕腸黏膜損傷來發(fā)揮治療作用[43]；薏苡附子敗醬散可能通過PI3K/Akt信號通路靶點作用Caspase3及EGFR，對UC有改善作用[44]；參苓白術散可能是通過抑制NF-κB信號通路上游激酶的活化，阻止NF-κB核移位，下調(diào)其轉(zhuǎn)錄調(diào)控的炎性因子表達來發(fā)揮對UC的治療作用[45]。

不少學者根據(jù)患者癥狀結(jié)合自身經(jīng)驗采用自擬方劑保留灌腸在臨床中也取得了顯著的療效。此外，針灸、穴位貼敷、耳穴貼壓等中醫(yī)特色療法配合中藥保留灌腸法治療UC同樣取得了良好的療效，顯示出了廣闊的應用前景。但是目前的研究中也存在了一些問題：①臨床實驗中對照組單一、樣本數(shù)量少，治療的UC患者未進行嚴格分型；②關于中藥復方保留灌腸治療UC的分子作用機制的研究較少，尤其自擬方的作用機制尚不明確；③中藥保留灌腸聯(lián)合針灸、穴位貼敷、耳穴貼壓等中醫(yī)特色療法的臨床研究較少，缺少新的臨床實證，此外，多種療法如何進行最優(yōu)選擇，這類問題仍有待學者們研究總結(jié)。因此，今后應加強中藥保留灌腸法與中醫(yī)特色療法在治療UC作用機制的研究與推廣應用。