33例抗生素相關(guān)性癲癇患者的臨床特點(diǎn)分析

范雪，胡金蓉 ，張斯亮

隨著臨床上抗生素使用的逐漸普遍化，抗生素相關(guān)副作用愈發(fā)受到重視，如胃腸道反應(yīng)、腎臟毒性、過敏反應(yīng)、神經(jīng)中樞系統(tǒng)反應(yīng)及軟骨毒性等，癇性發(fā)作作為抗生素各種副作用中不可小覷的一種，越來越受到關(guān)注。一直以來人們都認(rèn)為抗生素[尤其是氟喹諾酮類(FQ)藥物]可能與癇性發(fā)作有關(guān)，近幾十年學(xué)者們不斷的調(diào)查研究也愈發(fā)證實(shí)了這一點(diǎn)。有研究認(rèn)為，氧化應(yīng)激反應(yīng)可能是FQ毒副作用的一大原因，F(xiàn)Q的毒副作用可能與損害線粒體內(nèi)特殊物質(zhì)有關(guān)，其通過線粒體產(chǎn)生氧化損傷；FQ引起的細(xì)胞內(nèi)氧化氮合成酶活性增加、氧化應(yīng)激反應(yīng)是引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的重要因素。另有許多研究支持其與GABA受體被影響有關(guān)，F(xiàn)Q上的F原子具有脂溶性,通過人體血-腦脊液屏障進(jìn)入腦組織,抑制了腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)與受體激動(dòng)劑結(jié)合,從而反向地升高了中樞神經(jīng)興奮性,導(dǎo)致癲癇樣發(fā)作。還有一種理論認(rèn)為有些抗生素(如FQ)與谷氨酸受體(NMDA)的內(nèi)源性配體具有相似結(jié)構(gòu)，且能通過與Mg的螯合作用降低Mg對NMDA的阻斷作用，從而變相增加了谷氨酸與NMDA受體結(jié)合，提高細(xì)胞興奮性。目前抗生素相關(guān)性癇性發(fā)作機(jī)制尚不明確。癲癇和(或)癇性發(fā)作的治療、隨訪周期長，對患者身心影響嚴(yán)重。目前我國抗生素應(yīng)用愈發(fā)呈現(xiàn)出普遍性、復(fù)雜性及多樣性的特點(diǎn)，而臨床上就某單一抗生素與癇性發(fā)作的相關(guān)性分析數(shù)據(jù)較少，為此本研究針對抗生素與癲癇的相關(guān)性進(jìn)行更多的統(tǒng)計(jì)分析，以豐富相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，從而更好地服務(wù)于臨床。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本文選取2011年12月至2020年12月華西第四醫(yī)院與重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院被診斷為癲癇或癇性發(fā)作的患者617例，從中篩選出住院期間使用抗生素治療的患者70例，占所選癲癇患者的11%，再從這部分患者中篩選出可能由抗生素引起癇性發(fā)作的患者33例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(

1

)患者出院診斷含癲癇或癇性發(fā)作；(

2

)患者住院期間有抗生素使用史；(

3

)住院期間抗生素使用起始時(shí)間早于記錄的癇性發(fā)作時(shí)間，且兩個(gè)時(shí)間間隔≤7 d；(

4

)停用抗生素后，患者癇性發(fā)作明顯好轉(zhuǎn)；(

5

)如果患者診斷為(抗生素)藥物繼發(fā)性癲癇者，直接納入研究對象。排除標(biāo)準(zhǔn)：(

1

)患者出院診斷含癲癇或癇性發(fā)作，但查閱病歷患者在此次住院期間無癇性發(fā)作史；(

2

)符合納入標(biāo)準(zhǔn)但抗生素使用、癇性發(fā)作情況等數(shù)據(jù)嚴(yán)重缺失者；(

3

)已明確為其他非抗生素原因?qū)е碌陌B性發(fā)作患者。最終納入本研究的33例患者中，男性22例，女性11例，年齡16～80歲，≥60歲者23例(70%)，平均年齡63.4歲。本研究從納入患者的基礎(chǔ)疾病、抗癲癇藥物(AED)的使用情況、住院期間使用的抗生素、抗生素使用方式、患者住院期間合用的其他藥物、癇性發(fā)作情況、處理及預(yù)后等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線資料

33例患者中有癲癇和(或)癇性發(fā)作史30例(91%)，慢性阻塞性肺病11例(33%)，哮喘1例(3%)，腦動(dòng)脈供血不足或TIA 20例(61%)，腔隙性腦梗死或腦梗死4例(12%)，腎癌1例(3%)，腎功能不全10例(30%)，肝功能異常4例(12%)，糖尿病22例(66%)，冠心病9例(27%)，高血壓20例(61%)。因有研究提出肝腎功能不全患者更可能被誘發(fā)癇性發(fā)作，故增加肝腎功能不全一項(xiàng)(查患者檢驗(yàn)報(bào)告)，其中心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病、肝腎功能不全及有癲癇病史的患者比例均較高。

2.2 AED使用情況

納入患者用藥指南中擁有A級或B級證據(jù)的藥物。在本組入選的33例患者中，既往院外診斷癲癇的患者中有癲癇和(或)癇性發(fā)作病史者有30例，均有AED服用史，主要使用的AED為丙戊酸(VPA)，其次為左乙拉西坦(LEV)，使用卡馬西平(CBZ)的患者僅1例。其中VPA 18例(60%)，LEV 15例(50%)，托吡酯2例(7%)，拉莫三嗪(LTG)1例(3%)，CBZ 1例(3%)。30例既往有癲癇和(或)癇性發(fā)作病史的患者中有24例僅在每次癇性發(fā)作時(shí)進(jìn)行相應(yīng)處理，平日未規(guī)律服用AED。

2.3 住院期間使用的抗生素種類

33例因各種感染情況而使用的抗生素中，青霉素、頭孢類藥物使用最多，達(dá)到21例(其對應(yīng)的患者多因上呼吸道感染、支氣管炎及肺炎等而使用，占到了青霉素、頭孢類藥物使用患者的76%)。其中青霉素類12例(分別為哌拉西林4例、阿莫西林2例、青霉素1例、哌拉西林舒巴坦5例)，頭孢類9例(分別為頭孢他啶2例、頭孢呋辛2例、頭孢哌酮2例、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3例)，使用方式以靜脈輸注為主。其次為FQ藥物共8例，以左氧氟沙星使用率最高(4例)，其次為環(huán)丙沙星3例，諾氟沙星1例，所有使用方式均為靜脈滴注。余為亞胺培南1例、美羅培南1例，磺胺類2例。

2.4 抗生素使用方式

臨床上抗生素給予方式、給藥速度與癇性發(fā)作相關(guān)，故本研究統(tǒng)計(jì)了各類抗生素藥物的使用方法，其中靜脈滴注者最多為31例，口服僅有5例，有3例患者同時(shí)使用了兩種給藥方法。

2.5 患者住院期間合用的其他藥物

33例患者中合用其他藥物最多的是各類降壓藥，其中Ca拮抗劑、ARBS類最多，分別有15例和8例。降糖藥物(阿卡波糖、二甲雙胍及胰島素等)使用率也很高，其中二甲雙胍最多為20例，其次為胰島素12例，阿卡波糖11例，其它藥物為磺脲類6例。茶堿類6例，非甾體類藥物6例。

2.6 癇性發(fā)作情況

33例抗生素相關(guān)性癲癇患者中，大發(fā)作患者8例，表現(xiàn)為患者雙目凝視或上翻，牙關(guān)緊閉，全身肌肉強(qiáng)直緊繃，四肢抽搐，或伴舌咬傷，或有大小便失禁，持續(xù)數(shù)分鐘，發(fā)作1次或數(shù)次，同時(shí)伴有意識(shí)喪失，發(fā)作結(jié)束后不能回憶；局灶性發(fā)作者14例，表現(xiàn)為患者兩眼凝視，身體局部抽搐，持續(xù)數(shù)秒或數(shù)十秒；余11例患者表現(xiàn)為非痙攣性癇性發(fā)作。

2.7 處理及預(yù)后

患者自首次使用抗生素到第1次癇性發(fā)作間隔時(shí)間從10 min到7 d不等，其中25例首次癇性發(fā)作集中于用藥后24 h內(nèi)，占所有病例的76%。所有患者在出現(xiàn)癇性發(fā)作后，醫(yī)務(wù)人員均當(dāng)即采取了措施，立即停用引起癇性發(fā)作的所有可疑藥物，積極對癥處理，給予防止患者舌咬傷、吸氧及靜推地西泮等處理，并在癇性發(fā)作后給予苯妥英鈉、VPA等AED治療至少2 d(其中23例一直服用到出院當(dāng)天)，部分已有AED服用史的患者在癇性發(fā)作后進(jìn)行了AED種類、劑量的調(diào)整，至出院時(shí)患者均病情平穩(wěn)。

3 討論

隨著耐藥菌越來越多，臨床上抗生素使用已經(jīng)愈加廣泛，癇性發(fā)作作為一種嚴(yán)重且不少見的副作用更是受到人們廣泛關(guān)注。本研究納入的抗生素相關(guān)性癇性發(fā)作患者所使用的抗生素中，β-內(nèi)酰類及其相關(guān)藥物使用最多，其中青霉素、頭孢類達(dá)到總樣本量的75%，其次為FQ，進(jìn)一步印證了抗生素可誘發(fā)癲癇的相關(guān)理論。

有研究表明，抗生素類藥物(尤其是FQ)所致癲癇的機(jī)制可能與其影響機(jī)體內(nèi)GABA、NMDA受體從而影響了興奮、抑制性氨基酸代謝有關(guān),同時(shí)抗生素類藥物也可通過細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)引起神經(jīng)損害。臨床上許多其他種類藥物也有相應(yīng)類似的機(jī)制，因此抗生素與某些藥物合用時(shí)可能影響癇性發(fā)作的幾率及發(fā)作程度，有研究表明茶堿類、非甾體類藥物與抗生素(尤其是FQ)合用時(shí)癲癇發(fā)生率較高；有研究報(bào)道，在老年患者中，茶堿制劑與諾氟沙星或環(huán)丙沙星同時(shí)使用時(shí)癲癇樣發(fā)作的概率>33%。本研究納入的患者中茶堿類藥物、非甾體類藥物使用率均達(dá)到18%，也支持了茶堿類、非甾體類藥物與抗生素合用可影響癇性發(fā)作的幾率、癇性發(fā)作程度這一說法。這可能是由于抗生素可以影響細(xì)胞中的NADPH、細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)等，從而進(jìn)一步影響了茶堿類藥物在體內(nèi)的代謝。

本研究33例抗生素相關(guān)性癲癇患者中年齡≥60歲者占70%，比例較高，原因可能為老年患者常伴有肝腎功能不全，肝臟代謝功能較差，腎清除率降低從而導(dǎo)致藥物清除延遲，使血藥濃度升高，同時(shí)老年人血漿蛋白含量低，血漿蛋白與藥物結(jié)合力下降，藥物進(jìn)入中樞的量比較高。有研究顯示在FQ所致癇性發(fā)作患者中，既往有腦動(dòng)脈硬化、腦梗死、癲癇病史的患者比例較高，且在給藥途徑中，靜脈給予的患者抗生素誘發(fā)癇性發(fā)作可能性較高?？股叵嚓P(guān)性癲癇患者中，非痙攣性癇性發(fā)作患者占據(jù)了很大比例。本組基礎(chǔ)疾病按患病例數(shù)多少依次為糖尿病、腦動(dòng)脈供血不足、高血壓、肝腎功能不全、慢性阻塞性肺病及冠心病。本研究中抗生素藥物的給藥方法以靜脈滴注者最多，口服患者較少。因此在使用抗生素治療存在相關(guān)危險(xiǎn)因素的患者中，應(yīng)密切監(jiān)測其血清藥物濃度；口服藥物安全性高于靜脈給藥。

由于抗生素使用逐漸多樣化、復(fù)雜化，癲癇患者本身也存在區(qū)別性、復(fù)雜性，抗生素藥物與癲癇和(或)癇性發(fā)作之間存在確定關(guān)聯(lián)的證據(jù)(Ⅲ-Ⅳ類證據(jù))非常少，F(xiàn)Q與癲癇可能并非因果關(guān)系，而是由其余多種因素(如老齡、腎功能不全及感染等)綜合導(dǎo)致了癇性發(fā)作，這些新觀點(diǎn)也需要進(jìn)一步研究探討。

總之，隨著臨床上抗生素的普遍使用，癇性發(fā)作作為一種嚴(yán)重的副作用，必須引起醫(yī)師的重視，一旦發(fā)生應(yīng)立即停藥并對癥處理。