靶向抗腫瘤抗體-藥物偶聯(lián)物研發(fā)進(jìn)展

謝 銘

靶向抗腫瘤抗體-藥物偶聯(lián)物研發(fā)進(jìn)展

謝 銘

（廣西民族大學(xué)預(yù)科教育學(xué)院，廣西 南寧 530006）

抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）是將細(xì)胞毒性小分子藥物與單克隆抗體偶聯(lián)的靶向抗腫瘤藥物，利用抗體的特異靶向性和細(xì)胞毒性小分子的高效抗腫瘤活性，達(dá)到高效低毒的目的，是當(dāng)前腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。文章主要從單克隆抗體的篩選和人源化改造、靶點(diǎn)抗原的選擇、細(xì)胞毒小分子的類型、連接子的偶聯(lián)策略等方面進(jìn)行綜述，對ADC研發(fā)趨勢進(jìn)行總結(jié)分析，為教學(xué)和科研提供參考。

抗體-藥物偶聯(lián)物；單克隆抗體；靶點(diǎn)抗原；細(xì)胞毒性小分子；連接子；發(fā)展趨勢

引言

抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）是單克隆抗體（monoclonal antibodies，mAbs）與細(xì)胞毒性小分子（cytotoxic small molecule）的偶聯(lián)產(chǎn)物。在腫瘤治療上，單克隆抗體雖靶向性良好但大多靶向于細(xì)胞外或細(xì)胞表面抗原，抗腫瘤活性較弱，對實(shí)體瘤的治療效果有限，且較易產(chǎn)生耐藥；常規(guī)抗腫瘤化療藥物，雖然具有高效的抗腫瘤細(xì)胞活性，但缺乏靶向性，常誤傷軀體正常細(xì)胞，毒副作用較嚴(yán)重?？贵w-藥物偶聯(lián)物正好使兩者互補(bǔ)，兼具抗體的高特異性和細(xì)胞毒性藥物對腫瘤的高毒性，達(dá)到專一殺死腫瘤細(xì)胞而不損傷正常組織細(xì)胞的作用，臨床上具有高效低毒的抗腫瘤效果[1]。

1 ADC的作用機(jī)制

ADC作為以單克隆抗體為載體的新型靶向給藥體系，由單克隆單抗、細(xì)胞毒性小分子藥物和抗體-藥物連接子3部分組成（圖1）。單克隆抗體的主要功能是藥物載體，控制ADC藥物靶向性，將“彈頭”——細(xì)胞毒小分子藥物靶向輸送、富集至腫瘤部位，其結(jié)合的靶點(diǎn)抗原必須是高特異性表達(dá)于腫瘤細(xì)胞或者腫瘤微環(huán)境。細(xì)胞毒性小分子藥物是ADC藥物設(shè)計(jì)中第二個關(guān)鍵性因素，ADC藥物抗腫瘤的效應(yīng)主要取決于所選細(xì)胞毒性小分子藥物的殺傷效應(yīng)。連接子主要起橋梁作用，將單抗與細(xì)胞毒性小分子穩(wěn)定的偶聯(lián)，它承載ADC的穩(wěn)定、水溶性和腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放等功能。ADC以靜脈注射的方式進(jìn)入血液循環(huán)，進(jìn)入腫瘤組織后與腫瘤細(xì)胞表面的抗原結(jié)合，隨后在受體介導(dǎo)下，大多通過網(wǎng)格蛋白（clathrin）的牽引發(fā)生細(xì)胞內(nèi)吞而進(jìn)入腫瘤細(xì)胞溶酶體，釋放的細(xì)胞毒性小分子與腫瘤細(xì)胞的DNA、RNA、微管蛋白等結(jié)合，影響其復(fù)制或有絲分裂，產(chǎn)生抗腫瘤作用。除細(xì)胞毒性小分子（有效載荷）的細(xì)胞毒作用外，單抗介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞受體信號通路抑制，以及抗體Fc域和有效載荷介導(dǎo)的免疫反應(yīng)均可輔助ADC的療效?？贵w、靶抗原、細(xì)胞毒素、連接子及偶聯(lián)方式的選擇均是影響ADC藥物開發(fā)成功的關(guān)鍵[2]。

圖1 ADC結(jié)構(gòu)模型

2 單克隆抗體

2.1 單克隆抗體選擇

ADC抗體部分既作為細(xì)胞毒素載體，又承擔(dān)靶向作用，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表面靶抗原介導(dǎo)的內(nèi)吞作用。單克隆抗體一般為針對腫瘤細(xì)胞表面靶點(diǎn)抗原設(shè)計(jì)的特異性單克隆抗體，由單一B細(xì)胞克隆產(chǎn)生，具有純度高、靈敏度高、特異性強(qiáng)、交叉反應(yīng)少、制備成本較低等特點(diǎn)，通常采用雜交瘤技術(shù)制備。理想的單克隆抗體除了應(yīng)具有較低的免疫原性外，還應(yīng)具有以下特點(diǎn)：高特異性即良好的靶向性，能與靶細(xì)胞特異性結(jié)合并且親和力高，經(jīng)靶細(xì)胞內(nèi)吞作用，導(dǎo)致攜帶的小細(xì)胞毒分子有效釋放；結(jié)合抗原后不會產(chǎn)生負(fù)反饋；與毒性藥物偶聯(lián)后自身特性不改變。目前單克隆抗體一般都選擇具有較長半衰期的IgG，多為IgG1、IgG2及IgG4。

2.2 單克隆抗體人源化改造

早期生產(chǎn)的單克隆抗體為鼠源性抗體，ADC使用的也是鼠源性單抗，易導(dǎo)致病患產(chǎn)生嚴(yán)重的免疫反應(yīng)副作用，而且鼠源抗體不能在人體內(nèi)有效地激活補(bǔ)體系統(tǒng)和Fc受體相關(guān)效應(yīng)，使其臨床應(yīng)用受到限制。為了解決異源抗體的缺陷，20世紀(jì)80年代后，研究人員對單抗進(jìn)行了人源化改造[3]?？贵w人源化的類型包括嵌合抗體、改型抗體以及通過噬菌體展示技術(shù)或轉(zhuǎn)基因鼠產(chǎn)生的全人源化抗體。全人源單抗完全用人類的遺傳信息來編碼抗體，人源化抗體在臨床上的成功運(yùn)用大大減少了異源抗體對病患造成的免疫副反應(yīng)。

2.3 靶點(diǎn)抗原選擇

ADC靶點(diǎn)主要針對癌細(xì)胞病理生理發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵靶點(diǎn)。單抗靶點(diǎn)一般選擇腫瘤細(xì)胞表面的抗原或者特定受體，這些抗原或受體在正常細(xì)胞沒有或很少表達(dá)，最好是腫瘤細(xì)胞表面特有，這樣才能保證ADC的靶向性。其次ADC與抗原結(jié)合后要能夠被內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞表面靶抗原的表達(dá)水平只需略高于正常細(xì)胞，就可成功誘導(dǎo)ADC藥物活性。已成功用于ADC靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞抗原有細(xì)胞分化簇抗原分子（cluster of differentiation，CD）中的CD30、CD33、CD22等，它們是細(xì)胞膜上的一類蛋白質(zhì)或糖蛋白；腫瘤細(xì)胞受體有表皮生長因子受體（HER）中的HER1（EGFR）和HER2等。靶點(diǎn)也可以擴(kuò)展為支持腫瘤生長、擴(kuò)散相關(guān)的組織，例如腫瘤新生血管組織中的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），或者腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)中的抗原等。靶點(diǎn)選擇與腫瘤基因分型密切相關(guān)[4]。目前以HER2、GPNMB等為靶點(diǎn)的ADC主要用于治療乳腺癌；目前治療肺癌的ADC多選擇EGFR、NaPi2b等抗原作為靶點(diǎn)；治療膠質(zhì)瘤的ADC多選擇PSMA、EGFR等抗原作為靶點(diǎn)；治療白血病、淋巴瘤的ADC主要以白細(xì)胞分化抗原CD分子作為靶點(diǎn)；此外又發(fā)現(xiàn)一些新型靶點(diǎn)可用于ADC藥物的研發(fā)，如PSMA、EPCAM、CEA等[5]。目前上市或臨床在研ADC的靶點(diǎn)有40多個。尋找新靶點(diǎn)是ADC研發(fā)中很重要的環(huán)節(jié)，靶點(diǎn)抗原的豐富能擴(kuò)大ADC的適用癥范圍，使一些原來無合適靶點(diǎn)的腫瘤可以有的放矢。

3 細(xì)胞毒性小分子藥物

最早的ADC連接的細(xì)胞毒藥物是臨床上傳統(tǒng)常規(guī)的大分子化療藥物，諸如甲氨蝶呤、長春堿、絲裂霉素等，分子量過大，臨床抗癌效果較差。多數(shù)腫瘤細(xì)胞表面抗原的低表達(dá)和較弱的內(nèi)吞活性，易導(dǎo)致輸送至腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的ADC少之又少，因此抗體攜帶的毒素分子必須分子量小且具有極高的細(xì)胞毒性。毒性強(qiáng)的細(xì)胞毒小分子，在低于納摩爾濃度以至皮摩爾濃度就可殺傷癌細(xì)胞，毒性強(qiáng)烈但不適合直接給藥，而利用單克隆抗體攜帶進(jìn)入腫瘤細(xì)胞恰能充分發(fā)揮其抗腫瘤作用，成為目前ADC藥物的首選。

3.1 細(xì)胞毒性小分子類型

靶向遞送的細(xì)胞毒性小分子是ADC殺傷癌細(xì)胞最重要的武器，可通過抑制DNA、RNA、蛋白合成、細(xì)胞分裂等對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。與單抗連接的細(xì)胞毒性小分子作用機(jī)制要清楚，分子量要小、活性要高，同時要對多藥耐藥蛋白（MDR1）介導(dǎo)的外排低敏感性，化學(xué)修飾后與連接子結(jié)合良好，偶聯(lián)到單抗后不改其抗腫瘤活性。目前應(yīng)用于ADC的細(xì)胞毒小分子，依據(jù)不同的作用機(jī)理主要分為微管蛋白抑制劑和DNA 損傷劑。微管蛋白抑制劑主要有美登素（maytansines）和澳瑞他?。╝uristatins）等，DNA 損傷劑主要有卡奇霉素（calicheamicins）、倍癌霉素（duocarmycins）、阿霉素（doxorubicin）和吡咯開苯并吖庚三烯（pyrrolobenzodiazepines）等[6]。此外，美登素衍生物、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（如伊立替康等喜樹堿衍生物）和RNA聚合酶Ⅱ抑制劑（α-鵝膏蕈堿）等也被應(yīng)用于ADC的研發(fā)。這些高活性小分子細(xì)胞毒藥物其毒性比傳統(tǒng)常規(guī)化療藥物高出10倍以上，通常4～6個分子的劑量就能對靶向腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷，對腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的殺傷力。這些細(xì)胞毒素需要具有優(yōu)良的水溶性，才便于毒素分子與抗體在水溶液中進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。如果初選毒素分子的性質(zhì)并不適于在ADC中使用，可以對其進(jìn)行化學(xué)修飾改造，使之具備合適的物理化學(xué)性質(zhì)并且容易發(fā)生偶聯(lián)，在生產(chǎn)及儲存過程中保持穩(wěn)定性。開發(fā)新型細(xì)胞毒性小分子藥物是ADC研發(fā)過程中非常重要的環(huán)節(jié)。

3.2 細(xì)胞毒小分子作用機(jī)制

DNA損傷劑卡奇霉素與腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)合后產(chǎn)生自由基，切割DNA骨架導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂分離，從而達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的效果?？ㄆ婷顾貫樘烊幌┒差惪鼓[瘤抗生素，最早從稀有放線茵小單胞菌中分離獲得。微管蛋白抑制劑美登素為大環(huán)內(nèi)脂類化合物，最早從熱帶非洲的美登木中提取，通過與腫瘤細(xì)胞微管蛋白結(jié)合，抑制微管蛋白的聚集，引起細(xì)胞周期G2/M期的阻滯，從而抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂過程，達(dá)到抗腫瘤效果。澳瑞他汀是一種從印度洋截尾海兔（Dolabella auricularia）中分離出來的環(huán)肽衍生物，通過抑制分裂細(xì)胞的紡錘體形成，使腫瘤細(xì)胞有絲分裂停止于分裂中期，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。美登素的衍生物DM1和DM4為含巰基的有絲分裂抑制劑[7]。拓?fù)洚悩?gòu)酶是調(diào)控細(xì)胞內(nèi)DNA復(fù)制的一種酶，伊立替康等可使拓?fù)洚悩?gòu)酶受到抑制，造成DNA鏈發(fā)生斷裂，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

4 連接子

連接抗體和毒素的連接子必須在血液循環(huán)中保持長時間穩(wěn)定，以免毒性小分子提前釋放到血液中產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)及降低療效，而進(jìn)入癌細(xì)胞后又要確保“彈頭”細(xì)胞毒素分子的有效釋放。ADC一般使用肽鍵、二硫鍵、硫醚鍵等共價鍵進(jìn)行單抗和毒性小分子的連接。連接子分為不可裂解和可裂解兩類。不可裂解連接子穩(wěn)定性好，如硫醚連接子等。治療乳腺癌的Kadcyla用穩(wěn)定的硫醚連接子把美登素衍生物DM1連接到抗體上。根據(jù)裂解機(jī)制不同，可裂解連接子分為化學(xué)裂解連接子和酶裂解連接子，前者有腙類連接子等，后者有肽連接子等[8]。西雅圖遺傳研發(fā)上市治療霍奇金淋巴瘤的Adcetris用纈氨酸-瓜氨酸二肽連接子把微管抑制劑海兔毒素10的合成衍生物MMAE成功偶聯(lián)到單克隆抗體cAC10上。

連接子的連接方式分為非定點(diǎn)偶聯(lián)法和定點(diǎn)偶聯(lián)法。由于抗體分子上存在大量的功能基團(tuán)，使用非定點(diǎn)偶聯(lián)法，偶聯(lián)反應(yīng)可在多個位點(diǎn)進(jìn)行，偶聯(lián)ADC最終產(chǎn)物是混合物，具有不同藥物——抗體比（drug-antibody ratio，DAR），導(dǎo)致產(chǎn)品復(fù)雜的藥理學(xué)，不易調(diào)控的藥物動力學(xué)及藥物藥效學(xué)，且產(chǎn)品穩(wěn)定性欠佳，連接的細(xì)胞毒分子較易脫落產(chǎn)生毒副作用，對其分析鑒定和產(chǎn)品質(zhì)量控制都易出現(xiàn)問題。采用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)可以解決這些問題，該技術(shù)多通過對抗體進(jìn)行修飾、改造，把細(xì)胞毒分子連接在抗體特定位點(diǎn)上，大幅提高了ADC的均一性和純度，能有效控制藥物-抗體比以及載藥分布等關(guān)鍵質(zhì)量屬性，便于分析鑒定和質(zhì)量控制，減少了藥物毒副作用，增加了藥物治療窗口。2019年上市的Enhertu和2020年上市的Trodelvy，連接子的連接策略就是定點(diǎn)偶聯(lián)，定點(diǎn)偶聯(lián)成為新一代ADC研發(fā)和創(chuàng)新的趨勢。

5 ADC研發(fā)歷程和未來趨勢

ADC藥物是抗腫瘤創(chuàng)新藥，但起源可以追溯到一百多年前，曾獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎的德國醫(yī)學(xué)家保羅·歐立希（Paul Ehrlich）早在1897年就提出“魔術(shù)子彈”假說，設(shè)想通過腫瘤細(xì)胞表面抗原進(jìn)行細(xì)胞毒素的靶向運(yùn)輸。1958年Mathe首次將抗鼠白細(xì)胞免疫球蛋白與甲氨蝶呤偶聯(lián)用于白血病的治療，開啟了ADC研發(fā)的有益嘗試。但是ADC的發(fā)展困難重重，直到20世紀(jì)80年代后，隨著單克隆抗體臨床藥用成功，ADC的研發(fā)才逐步變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，并被寄予厚望。ADC研發(fā)應(yīng)用歷程大致可分為以下幾個發(fā)展階段：1975年Kohler和Milstein共同發(fā)明單克隆抗體雜交瘤技術(shù)；1986年第一個鼠源單克隆抗體藥物莫羅莫那-CD3獲準(zhǔn)上市；1994年第一個人-鼠嵌合抗體藥物上市，2002年完全人源單抗獲批上市；全球第一款抗體偶聯(lián)藥物Mylotarg于2000年上市，為第一代ADC；2013年第二代ADC—Kadcyla上市；第三代ADC研發(fā)取得重要進(jìn)展[9]。

第一代ADC Mylotarg由于該藥物的linker中含有在酸性環(huán)境下不穩(wěn)定的腙鍵而且靶點(diǎn)的特異性不強(qiáng)，上市后臨床療效有限和毒副作用嚴(yán)重，該藥于2010年被輝瑞主動撤市。經(jīng)過劑量調(diào)整/補(bǔ)充臨床數(shù)據(jù)后該藥物于2017年重新獲得美國美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。第二代ADC技術(shù)有所改進(jìn)，有較好的臨床療效和安全性。但上市的Kadcyla和Besponsa均利用非定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)高達(dá)百萬種，均一性不佳影響了藥物的有效性和安全性[10]。第二代ADC所采用的馬來酰亞胺類linker有在血清中早期解離的風(fēng)險，因而第三代ADC對該風(fēng)險進(jìn)行了改良。第三代ADC是國內(nèi)外研發(fā)趨勢熱點(diǎn)，目標(biāo)是進(jìn)一步優(yōu)化篩選單克隆抗體和細(xì)胞毒素，創(chuàng)新連接子，重點(diǎn)是使用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)進(jìn)行定點(diǎn)定量偶聯(lián)，降低產(chǎn)品的異質(zhì)性和毒副作用，提高藥物的穩(wěn)定性和改善藥代動力學(xué)效率，利于增大治療窗口期，也更適于大量生產(chǎn)ADC[11]。隨著強(qiáng)效毒素分子開發(fā)、定點(diǎn)偶聯(lián)、生物偶聯(lián)以及納米抗體、雙特異性抗體等新技術(shù)的發(fā)展，新型ADC研發(fā)勢頭高漲。由于單抗的分子質(zhì)量較大，有時難以透過毛細(xì)血管內(nèi)皮或由腫瘤細(xì)胞間隙到達(dá)實(shí)質(zhì)性腫瘤內(nèi)部，因此采用具有更強(qiáng)穿透能力的抗體片段如Fab、sc Fv 單鏈與小分子細(xì)胞毒藥物偶聯(lián)構(gòu)成ADC是目前的研究熱點(diǎn)之一[12]。

鑒于ADC藥物結(jié)構(gòu)和制造工藝的復(fù)雜性，各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對ADC藥物的審批一直持相對謹(jǐn)慎的態(tài)度。截至2020年12月底FDA批準(zhǔn)上市的ADC藥物共有9個（表1），主要治療惡性腫瘤特別是復(fù)發(fā)難治性惡性腫瘤，已在世界多國臨床應(yīng)用，正在進(jìn)行臨床研發(fā)的ADC有80多個[13]。2015年11月，我國首個ADC抗癌藥物RC48進(jìn)入臨床試驗(yàn)，填補(bǔ)了我國在該領(lǐng)域的空白。2021年6月，我國自主研發(fā)的創(chuàng)新抗體偶聯(lián)藥物新藥—維迪西妥單抗（商品名：愛地希，研究代號RC48）獲得中國藥監(jiān)局（NMPA）上市批準(zhǔn)，適用于治療至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者。該藥采用全新的、親和力更強(qiáng)、內(nèi)吞效果更好的人源化迪西妥單抗（Disitamab），使用先進(jìn)的連接子（MC-Val-Cit-PAB）和小分子細(xì)胞毒藥物單甲基澳瑞他汀E （Monomethyl Auristatin E，MMAE），該藥獲批上市打破了ADC藥物領(lǐng)域無我國原創(chuàng)新藥的局面，填補(bǔ)了全球HER2過表達(dá)晚期胃癌患者后線治療的空白。截至2021年上半年，我國藥企已經(jīng)累計(jì)申報30多款A(yù)DC的臨床試驗(yàn)。

表1 FDA批準(zhǔn)上市的ADC藥物

6 結(jié)束語

作為靶向抗腫瘤創(chuàng)新藥，ADC藥物在臨床“精準(zhǔn)醫(yī)療”上獲得了一系列振奮人心的成功，被比作對抗腫瘤的“特洛伊木馬”，展現(xiàn)了廣闊的應(yīng)用前景，21世紀(jì)以來特別是近10年掀起了研發(fā)應(yīng)用熱潮。隨著單克隆抗體技術(shù)的不斷發(fā)展，以及新型細(xì)胞毒素、連接子和腫瘤靶標(biāo)的開發(fā)，ADC研發(fā)進(jìn)展明顯加快。但ADC研發(fā)是非常復(fù)雜的系統(tǒng)工程，其化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、生物活性和工藝質(zhì)量控制都具有特殊性，涉及分子生物學(xué)、免疫藥理、基因工程、有機(jī)化學(xué)、藥代動力學(xué)等多種學(xué)科，技術(shù)門檻高，制備工藝復(fù)雜，目前獲批上市的ADC數(shù)量較少。減少脫靶毒性，在安全性和有效性之間達(dá)到最佳平衡，擴(kuò)大治療種類，擴(kuò)大治療窗，ADC研發(fā)創(chuàng)新仍面臨諸多挑戰(zhàn)，對ADC產(chǎn)品的臨床應(yīng)用研究也在不斷深入和完善?？梢云诖氖茿DC在癌癥靶向治療領(lǐng)域?qū)〉酶嗟某删?，會有更多的?yōu)質(zhì)ADC藥物獲批上市，惠及更多患者。

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Research and Development Progress of Targeted Antitumor Antibody-Drug Conjugate

Antibody-drug conjugate (ADC) is a targeted antitumor drug that couples cytotoxic small molecule drugs with monoclonal antibodies. Using the specific targeting of antibodies and the high antitumor activity of small cytotoxic molecules, achieve the purpose of high efficiency and low toxicity. It is a hot spot in the research and development of innovative cancer drugs. This paper reviews the screening and humanization of monoclonal antibodies, the selection of target antigens, the types of cytotoxic small molecules, and the coupling strategy of linkers, summarizes and analyzes the development trend of ADC, providing reference for teaching and scientific research.

antibody-drug conjugate; monoclonal antibody; target antigen; cytotoxic small molecule; linker; development trend

R73; R979.1

A

1008-1151(2022)10-0113-04

2022-08-15

謝銘（1965－），男，廣西民族大學(xué)預(yù)科教育學(xué)院講師，研究方向?yàn)樯飳W(xué)、組織學(xué)與胚胎學(xué)教學(xué)和科研。