玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合常規(guī)西藥治療兒童哮喘療效及安全性的Meta分析

馮雍， 劉欣， 尚云曉

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是兒童期最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，隨著工業(yè)化程度的提高和環(huán)境污染的加重，兒童哮喘的發(fā)病率以每十年10%的速度增長[1]，給個人、家庭和社會帶來了沉重負擔(dān)。哮喘是以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)為特征的異質(zhì)性疾病，發(fā)病機制十分復(fù)雜。急性發(fā)作期治療以維持正常血氧飽和度、吸入支氣管舒張劑、全身糖皮質(zhì)激素等為主，緩解期則以吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids，ICS)、白三烯受體調(diào)節(jié)劑(leukotriene receptor antagonists，LTRA)、長效β2受體激動劑(long-acting beta 2 agonists，LABA)等治療為主，雖然能夠控制慢性氣道炎癥，但難以治愈[2-5]。我國中醫(yī)藥在兒童哮喘防治方面具有悠久歷史，因中藥具有多靶點、多途徑作用的特點，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥治療逐漸成為研究熱點[5]。

玉屏風(fēng)顆粒由黃芪、白術(shù)和防風(fēng)三味藥組成，具有增強免疫功能和抗變態(tài)反應(yīng)的作用[6]。越來越多研究表明，玉屏風(fēng)聯(lián)合西藥治療兒童哮喘可顯著減低急性發(fā)作次數(shù)、緩解臨床癥狀、增強肺功能、改善免疫指標(biāo)，但均基于小樣本、單一研究[6]。雖然有關(guān)于玉屏風(fēng)治療兒童哮喘的Meta分析[7]，但其納入的部分研究的干預(yù)措施為玉屏風(fēng)加減方，不能有效評估玉屏風(fēng)本身的效應(yīng)。另外，該Meta分析僅評價了玉屏風(fēng)在兒童哮喘緩解期的療效，尚無玉屏風(fēng)治療急性發(fā)作期的Meta分析。本研究擬通過全面收集玉屏風(fēng)聯(lián)合西藥治療兒童哮喘的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)研究，系統(tǒng)評價玉屏風(fēng)治療兒童哮喘急性發(fā)作期和緩解期的有效性，以及對急性期癥狀緩解時間和緩解期復(fù)發(fā)率、肺功能、免疫功能和炎癥因子的影響，并對安全性進行評價，以期為玉屏風(fēng)兒童哮喘治療提供更為全面、精準(zhǔn)的循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn) (1)文獻類型：臨床RCT研究，語言為中文或英文，公開發(fā)表且可獲取全文的文獻。(2)研究對象：明確診斷兒童哮喘，符合我國兒童哮喘指南[2-5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，處于急性發(fā)作期或緩解期。(3)干預(yù)措施：①急性發(fā)作期：對照組根據(jù)病情給予常規(guī)治療，如吸氧、吸入支氣管舒張劑、ICS、全身性糖皮質(zhì)激素、硫酸鎂等，試驗組在對照組基礎(chǔ)上給予玉屏風(fēng)顆?？诜委?；②臨床緩解期：對照組根據(jù)指南給予長期控制治療，如ICS、LTRA、LABA等，試驗組在對照組基礎(chǔ)上給予玉屏風(fēng)顆粒口服治療。(4)描述了至少1項本次Meta分析設(shè)定的主要或次要結(jié)局指標(biāo)。

1.2 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)發(fā)表的文獻；(2)非臨床RCT研究；(3)研究對象為咳嗽變異性哮喘；(4)試驗組干預(yù)措施為玉屏風(fēng)口服液、玉屏風(fēng)加減方或聯(lián)合其他中藥；(5)未符合所選結(jié)局指標(biāo)；(6)信息不全、數(shù)據(jù)明顯錯誤或統(tǒng)計方法錯誤的文獻。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

1.3.1 主要結(jié)局指標(biāo) 總有效率計算方法為(顯效+有效)/總例數(shù)×100%，包括急性發(fā)作期總有效率和緩解期總有效率。(1)急性發(fā)作期評價標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀(咳嗽、喘息、胸悶、氣促)和肺部哮鳴音均消失為顯效；臨床癥狀和肺部哮鳴音減輕為有效；臨床癥狀及肺部哮鳴音無改善或有所加重為無效。(2)緩解期評價標(biāo)準(zhǔn)：急性發(fā)作次數(shù)顯著減少，達到臨床控制為顯效；急性發(fā)作次數(shù)減少，達到部分控制為有效；仍有反復(fù)急性發(fā)作，未達到臨床控制為無效。

1.3.2 次要結(jié)局指標(biāo) (1)急性發(fā)作期癥狀(咳嗽、喘息)和體征(肺部哮鳴音)消失時間；(2)緩解期急性發(fā)作次數(shù)、呼吸道感染次數(shù)和抗生素使用時間；(3)緩解期肺通氣功能第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)和呼氣峰值流量(peak expiratory flow，PEF)；(4)緩解期細胞免疫功能(CD4+T細胞、CD8+T細胞和CD4+/CD8+)；(5)緩解期體液免疫功能(IgA和IgG)；(6)緩解期炎癥因子[白細胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、IL-9、IL-17和γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)]；(7)緩解期不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 文獻檢索策略 檢索以下中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文期刊服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)(CMB)和中華醫(yī)學(xué)期刊全文數(shù)據(jù)庫。檢索式以萬方為例：(玉屏風(fēng))AND(兒童OR小兒OR幼兒OR未成年人)AND(哮喘OR喘息OR氣喘OR哮病)，其他中文數(shù)據(jù)庫以相同關(guān)鍵詞進行檢索。檢索以下英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Cochrane Library和Embase。檢索式以PubMed為例：(asthma OR bronchial asthma OR allergic asthma) AND (Yupingfeng OR Yu Ping Feng granules OR Jade-Screen granules) AND (children OR child OR kids OR teenager)，其他英文數(shù)據(jù)庫以相同關(guān)鍵詞進行檢索。檢索時間均為建庫至2022年3月10日。

1.5 文獻篩選及質(zhì)量評價 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩名研究者獨立進行文獻篩選和質(zhì)量評價，當(dāng)兩人的意見不一致時，由第三人參與討論共同決定。首先排除重復(fù)發(fā)表文獻，再閱讀文獻標(biāo)題和摘要進行篩選，進一步閱讀全文篩選。采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊提供的RCT偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)，進行文獻偏倚風(fēng)險評估，包括隨機分配方法、分配隱藏、受試者與實施者盲法、結(jié)果評估者盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報道和其他偏倚，評判標(biāo)準(zhǔn)包括“低偏倚風(fēng)險”“高偏倚風(fēng)險”和“不清楚”。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.4.1軟件對研究數(shù)據(jù)進行分析。以I2和Q檢驗評價納入文獻的異質(zhì)性，若I2≥50%或P≤0.1提示研究間存在顯著異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，若I2<50%且P>0.1提示研究間無顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。計數(shù)資料以相對危險度(relative risk，RR)為效應(yīng)指標(biāo)，并計算95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)，計量資料且單位相同以均數(shù)差(mean deviation，MD)為效應(yīng)指標(biāo)，若單位不同則以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)值(standard mean difference，SMD)為效應(yīng)指標(biāo)，并計算95%CI。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻基本特征 初步檢索到相關(guān)文獻568篇，其中萬方100篇、CNKI 186篇、維普110篇、CMB 161篇、中華醫(yī)學(xué)期刊網(wǎng)3篇、PubMed 3篇、Cochrane Library 2篇，Embase 3篇。最終納入23篇文獻進行分析[8-30]，13項研究[8-20]對象為哮喘急性發(fā)作患兒，共1 147例，其中8項研究[13-20]在急性期治療基礎(chǔ)上進一步對緩解期進行治療，10項研究[21-30]對象為哮喘緩解期患兒，共1 897例。文獻篩選流程圖見圖1，納入研究的基本特征見表1。

2.2 文獻偏倚評價 文獻質(zhì)量評價顯示(見圖2)，23項研究中10項[12,15-16,19,24-28,30]采用隨機數(shù)字表法進行隨機，1項[9]按照就診順序隨機，而12項[8,10-11,13-14,17-18,20-23,29]未描述具體隨機方法。所有研究均未描述隱藏隨機分配序列的方法以及是否對試驗結(jié)果評估者實施盲法，所有研究試驗組均在對照組基礎(chǔ)上加用玉屏風(fēng)顆粒，未描述是否實施雙盲。11項研究[9-12,14-16,19,26,28,30]未描述基線病情的一致性。

2.3 兒童哮喘急性發(fā)作期

2.3.1 總有效率 7項研究[10-12,16-17,19-20]的對象為哮喘急性發(fā)作期患兒，且符合急性期療效評價標(biāo)準(zhǔn)，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.98)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量(RR=1.24，95%CI：1.16～1.33，P<0.001)，提示玉屏風(fēng)治療可顯著提高兒童哮喘急性發(fā)作的有效率(圖3)。

圖1 文獻篩選流程圖

2.3.2 臨床癥狀及體征消失時間 7項研究[8-10,13-15,18]報道了玉屏風(fēng)治療后咳嗽、喘息和肺部哮鳴音的消失時間，各研究間存在顯著異質(zhì)性(I2=91%，87%，93%，P<0.001)，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量(圖4)。其中5項研究[8-10,13,18]表明玉屏風(fēng)治療顯著減少了兒童哮喘急性發(fā)作咳嗽、喘息和肺部哮鳴音的時間。匯總干預(yù)效果(MD)，玉屏風(fēng)治療縮短咳嗽1.25 d(95%CI：-1.80～-0.70，P<0.001)、喘息1.46 d(95%CI：-1.93～-0.99，P<0.001)和肺部哮鳴音1.39 d(95%CI：-1.98～-0.80，P<0.001)。

2.4 兒童哮喘緩解期

2.4.1 總有效率 7項[15,18,21-23,25,29]研究的對象為哮喘緩解期患兒且符合緩解期療效評價標(biāo)準(zhǔn)，各研究間無顯著異質(zhì)性(I2=18%，P=0.29)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量(RR=1.22，95%CI：1.14～1.31，P<0.001)，結(jié)果提示玉屏風(fēng)治療可顯著提高兒童哮喘緩解期的癥狀控制(圖5)。

2.4.2 急性發(fā)作、呼吸道感染及抗生素使用 4項研究[14-15,17,26]分析了玉屏風(fēng)治療對急性發(fā)作次數(shù)的影響，各研究間均存在顯著異質(zhì)性(I2=80%，P=0.002)，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量(圖6a)。與對照組相比，玉屏風(fēng)治療減少1.62次急性發(fā)作(95%CI：-2.28～-0.97，P<0.001)。3項研究[14-15,26]分析了玉屏風(fēng)治療期間呼吸道感染次數(shù)和抗生素使用時間，分別采用隨機(I2=98%，P<0.001)和固定(I2=0%，P=0.44)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量(圖6b、6c)。與對照組相比，玉屏風(fēng)治療減少3.19次呼吸道感染(95%CI：-5.93～-0.46，P<0.001)和1.09 d的抗生素使用(95%CI：-1.25～-0.93，P<0.001)。

表1 納入文獻的基本特征

圖2 納入研究的風(fēng)險偏倚評價

圖3 兒童哮喘急性發(fā)作期總有效率

圖4 兒童哮喘急性發(fā)作期癥狀和體征消失時間

圖5 兒童哮喘緩解期總有效率

圖6 兒童哮喘緩解期急性發(fā)作次數(shù)、呼吸道感染次數(shù)和抗生素使用時間

2.4.3 肺通氣功能 分別有6項研究[13,16-18,20,24]和7項研究[13,16-18,20,22,24]報道了玉屏風(fēng)治療對哮喘緩解期患兒FEV1和PEF的影響，各研究間存在顯著異質(zhì)性(I2=96%，97%，P<0.001)，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量(圖7)。與對照組相比，加用玉屏風(fēng)治療顯著改善了哮喘緩解期患兒FEV1(SMD=1.71，95%CI：0.72～2.70，P<0.001)和PEF(SMD=2.19，95%CI：1.00～3.38，P<0.001)。

圖7 兒童哮喘緩解期肺功能

2.4.4 免疫功能 6項研究[13-16,18,23]報道了玉屏風(fēng)治療對哮喘緩解期患兒細胞免疫功能的影響，采用隨機(圖8a、8c)或固定(圖8b)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量(圖8)。與對照組相比，加用玉屏風(fēng)治療顯著提高了CD4+T細胞(MD=3.99，95%CI：1.73～6.25，P<0.001)和CD4+/CD8+比值(MD=0.24，95%CI：0.09～0.40，P=0.002)，但對CD8+T細胞無顯著影響(P=0.12)。

圖8 兒童哮喘緩解期細胞免疫功能

2項研究[14,26]報道了玉屏風(fēng)治療對哮喘緩解期患兒體液免疫功能的影響，采用隨機或固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量(圖9)。與對照組相比，加用玉屏風(fēng)治療顯著提高了IgA(MD=0.44，95%CI：0.39～0.49，P<0.001)和IgG(MD=1.72，95%CI：0.48～2.96，P=0.007)水平。

圖9 兒童哮喘緩解期體液免疫功能

2.4.5 炎癥因子 6項研究[16,19-20,27-28,30]分析了玉屏風(fēng)治療對哮喘緩解期患兒外周血炎癥因子的影響。采用固定或隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量(圖10)，與對照組相比，加用玉屏風(fēng)治療顯著下調(diào)了IL-4(MD=-41.24，95%CI：-44.67～-37.87，P<0.001)、IL-9(MD=-0.79，95%CI：-0.89～-0.70，P<0.001)和IL-17(MD=-0.41，95%CI：-0.46～-0.34，P<0.001)水平，同時顯著提高了IFN-γ水平(MD=2.77，95%CI：0.77～4.78，P<0.001)。

2.4.6 不良反應(yīng) 9項[13,17-19,23-26,28]研究報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中3項研究[18,24,28]中兩組均無不良反應(yīng)發(fā)生，有報道玉屏風(fēng)治療組患兒出現(xiàn)頭暈頭痛[13,19]、惡心嘔吐[13,17,19,26]、腹瀉[13,17,26]、皮疹[17,19]和過敏反應(yīng)[25]，癥狀輕微且呈一過性。6項報道有不良反應(yīng)的研究[13,17,19,23,25-26]間無顯著異質(zhì)性(I2=43%，P=0.12)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果提示玉屏風(fēng)組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異(P=0.19)(圖11)。

圖10 兒童哮喘緩解期炎癥因子水平

圖11 不良反應(yīng)發(fā)生率

3 討論

兒童哮喘是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)為特征的異質(zhì)性疾病，病因及發(fā)病機制十分復(fù)雜。兒童哮喘的治療目標(biāo)是有效控制哮喘癥狀、減少哮喘發(fā)作的風(fēng)險、減少肺損傷及藥物不良反應(yīng)[3]。急性發(fā)作期治療以緩解氣道痙攣、控制癥狀為主，緩解期則以控制氣道慢性炎癥、減少急性發(fā)作為主。西醫(yī)治療仍不能完全治愈哮喘，然而近年來中西醫(yī)結(jié)合治療在兒童哮喘管理中體現(xiàn)了突出優(yōu)勢，受到廣泛關(guān)注。玉屏風(fēng)顆粒因具有增強免疫功能和抗變態(tài)反應(yīng)的作用，已被推薦用于兒童哮喘緩解期治療，但是僅基于小樣本、單中心的研究結(jié)果，證據(jù)級別不足[5-6]。本研究系統(tǒng)、全面地分析了玉屏風(fēng)顆粒在治療兒童哮喘急性發(fā)作期和緩解期的療效和安全性，以及其對免疫功能的影響。

本Meta分析結(jié)果顯示，玉屏風(fēng)顆粒治療可顯著縮短兒童哮喘急性發(fā)作期咳嗽、喘息和肺部哮鳴音時間，從而提高治療有效性。哮喘急性發(fā)作是在變應(yīng)原等誘因的刺激下，氣道內(nèi)大量炎癥因子釋放，導(dǎo)致氣道平滑肌痙攣、氣道黏膜水腫、黏液高分泌，從而阻塞氣道，引起咳嗽、喘息、胸悶和氣促等癥狀。中醫(yī)認(rèn)為，哮喘急性發(fā)作時患兒以邪實為主，肺氣虛弱，治療上以驅(qū)邪為主[5]。玉屏風(fēng)顆粒的君藥黃芪可補肺益氣、固表止汗，臣藥白術(shù)可補益脾胃、調(diào)整胃腸運動功能，佐藥防風(fēng)可祛風(fēng)邪，藥理上具有抗過敏、鎮(zhèn)靜解痙的作用。因此，玉屏風(fēng)顆?？勺鳛閮和毙园l(fā)作期的治療藥物。

本研究結(jié)果顯示，玉屏風(fēng)顆粒治療可顯著減少兒童哮喘緩解期急性發(fā)作次數(shù)、呼吸道感染次數(shù)和抗生素使用時間，同時改善肺功能，提高治療有效率。哮喘患兒在緩解期雖然無臨床癥狀，但仍有慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)，存在Th1/Th2細胞失衡。本研究顯示，玉屏風(fēng)顆?？娠@著下調(diào)Th2細胞因子IL-4、2型固有淋巴細胞因子IL-9和Th17細胞因子IL-17[31]，從而減輕氣道炎癥。呼吸道感染是兒童哮喘急性發(fā)作的重要誘因，也是哮喘控制不佳的主要因素。本研究顯示，玉屏風(fēng)顆粒治療可顯著提高CD4+T細胞和CD4+/CD8+比例，CD4+T細胞可增強對病原體吞噬，并分泌IFN-γ，同時能夠促進B細胞增殖、活化，進而提高了IgA和IgG水平，增強了機體抗感染能力，減少了呼吸道感染和哮喘急性發(fā)作。趙珊珊等[32]通過Meta分析證實，玉屏風(fēng)顆粒對兒童反復(fù)呼吸道感染具有治療作用，可顯著提高細胞及體液免疫功能，減少呼吸道感染次數(shù)，與本研究結(jié)果一致。中醫(yī)認(rèn)為玉屏風(fēng)顆粒適用于肺脾氣虛的哮喘緩解期患兒，表現(xiàn)為肺氣耗傷、表虛不固、平素多汗易感，常因感冒而引發(fā)哮喘[5]，與本研究的結(jié)果一致。

本研究對玉屏風(fēng)顆粒治療兒童哮喘的安全性進行了系統(tǒng)評價，4項研究[18,23-24,28]報道玉屏風(fēng)治療組無不良反應(yīng)發(fā)生，而5項研究[13,17,19,25-26]報道了輕微、一過性不良反應(yīng)，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。Meta分析結(jié)果顯示，玉屏風(fēng)顆粒治療組與對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。遠穎等[33]和汪李琴等[34]的Meta分析結(jié)果均顯示，玉屏風(fēng)治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。因此，玉屏風(fēng)顆粒作為兒童哮喘急性期和緩解期的治療，安全性良好。

本Meta分析存在一定局限性。納入研究均非雙盲，超過半數(shù)未描述隨機方法，部分研究未評價兩組基線病情是否一致性，為描述分配序列的隱藏和結(jié)果評估實施者的盲法，導(dǎo)致部分文獻質(zhì)量難以評估。另外，不同研究中玉屏風(fēng)的使用時間存在一定差異，可能會導(dǎo)致研究可比性下降。以上局限性也反映了玉屏風(fēng)顆粒治療兒童哮喘的研究現(xiàn)狀，尚需多中心、良好設(shè)計的臨床RCT研究，從而為兒童哮喘的中西醫(yī)結(jié)合治療提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上所述，基于現(xiàn)有的研究證據(jù)，本研究表明玉屏風(fēng)顆粒聯(lián)合常規(guī)西藥治療可顯著減少兒童哮喘急性發(fā)作期癥狀和體征時間，提高治療有效率。同時，玉屏風(fēng)顆粒治療可顯著減輕哮喘緩解期患兒氣道炎癥，改善肺功能，并增強細胞免疫和體液免疫功能，減少呼吸道感染和急性發(fā)作次數(shù)，從而提高哮喘緩解期治療有效率，且安全性良好。但還有待多中心、良好設(shè)計的臨床RCT研究，從而為兒童哮喘的中西醫(yī)結(jié)合治療提供更有力證據(jù)。