熱毒寧治療小兒病毒性肺炎有效性與安全性的Meta分析

趙梅翔， 王雪峰， 王洪霞， 張秀英， 楊夢菲

肺炎是常見于兒童的主要疾病，其中嬰幼兒最為多見，也是嬰兒時期主要死亡原因。它經(jīng)常發(fā)生在冬季和春季，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、喘息、肺部啰音等癥狀和體征，病情遷延不愈。在嚴(yán)重情況下，可能會發(fā)生酸中毒、心力衰竭休克和呼吸衰竭，嚴(yán)重威脅患者的生命和健康[1-3]。兒童病毒性肺炎是病毒直接侵入肺部，引起間質(zhì)性炎癥和嚴(yán)重疾病,其中嬰兒死亡率最高[4]。病毒性肺炎主要由呼吸道合胞病毒、腺病毒或流感病毒感染引起，可對中樞神經(jīng)系統(tǒng)或循環(huán)系統(tǒng)造成損害，嚴(yán)重危害兒童健康[5-6]。目前尚無特效治療方法。一般以抗病毒治療為主，使用利巴貝林、阿糖腺苷、干擾素、阿昔洛爾等治療小兒病毒性肺炎。再加上病毒種類多，變異容易，容易產(chǎn)生耐藥性，副作用多，存在治療效果不好的缺點(diǎn)[7-9]。兒童病毒性肺炎屬于中醫(yī)“肺炎喘嗽”范疇[10]，主要由外感風(fēng)熱引起，以祛風(fēng)解毒為治法進(jìn)行治療[11]。熱毒寧注射液的有效成分包括青蒿、梔子和金銀花。它在抗菌和抗病毒方面具有良好的治療效果，具有清熱、祛風(fēng)、解毒的作用[12]。因此，熱毒寧常被用于臨床治療。Meta分析作為循證醫(yī)學(xué)評價的方法之一，能夠完成對獨(dú)立的研究結(jié)果進(jìn)行合并分析，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中已得到了廣泛應(yīng)用[13-14]，胡廷雪[4]已納入5項(xiàng)研究，以評估其有效性和安全性。為了實(shí)現(xiàn)深入研究，本研究制定了更嚴(yán)格的納排標(biāo)準(zhǔn)，并納入咽痛時間、胸片消失時間、住院時間等新的結(jié)果指標(biāo)進(jìn)行了更全面的分析，目的是通過薈萃分析的方法，系統(tǒng)評價熱毒寧治療兒童病毒性肺炎的臨床療效和安全性，以期為臨床應(yīng)用提供一定的參考意義。

1 材料與方法

本薈萃分析通過遵循系統(tǒng)審查和薈萃分析指南(PRISMA指南)的首選報告項(xiàng)目來實(shí)施。由于這些材料是已發(fā)表的研究報告，因此不需要倫理批準(zhǔn)。

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)納入研究為中英文前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)；(2)文獻(xiàn)中的研究對象均為符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第8版中兒童病毒性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)的兒童；(3)試驗(yàn)組給予熱毒寧治療，對照組給予抗生素治療，療程充足；(4)結(jié)果指標(biāo)包括主要結(jié)果指標(biāo)：有效率、不良反應(yīng)、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間、解熱時間、咽痛消失時間、X線胸片陰影消失時間和住院時間。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)該研究沒有明確的診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)；(2)干預(yù)組不以熱毒寧作為對照；(3)藥理實(shí)驗(yàn)、動物實(shí)驗(yàn)、薈萃分析和純理論文獻(xiàn)；(4)統(tǒng)計(jì)分析不清的研究；(5)成人、新型冠狀病毒肺炎和其他疾病的研究；(6)隊(duì)列研究和病例對照研究等非隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.3 檢索策略 從中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫中檢索與熱毒寧和兒童病毒性肺炎相關(guān)的文獻(xiàn)。檢索時間限制均為從數(shù)據(jù)庫的建立到2021年9月。中文庫檢索關(guān)鍵詞為病毒性肺炎、呼吸道合胞病毒肺炎、腺病毒肺炎、流感病毒肺炎、熱毒寧、熱毒寧注射液、兒、小兒、兒童、患兒、嬰幼兒、幼兒、嬰兒；英文檢索詞為viral pneumonia,respiratory syncytial virus pneumonia,adenovirus pneumonia,influenza virus pneumonia,Reduning,Reduning injection,children,infants，采用主題詞合并自由詞的方式進(jìn)行檢索。中國知網(wǎng)搜索策略如下：(熱毒寧+熱毒寧注射液)和(病毒性肺炎+呼吸道合胞病毒肺炎+腺病毒肺炎+流感病毒肺炎)和(兒+嬰兒+幼兒+嬰幼兒+患兒+小兒+兒童)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 文件檢索完成后，使用Endnote X9軟件進(jìn)行管理，并使用該軟件的查重功能篩除重復(fù)文獻(xiàn)。由兩名評審員獨(dú)立完成篩選，通過閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初步篩選，排除不合格文獻(xiàn)后，對剩余文獻(xiàn)下載全文完成進(jìn)一步評審。當(dāng)兩位評審員的意見發(fā)生沖突時，應(yīng)通過與第三位研究人員討論解決意見分歧。兩名評審員獨(dú)立完成數(shù)據(jù)提取工作，提取內(nèi)容如下：(1)文獻(xiàn)基本信息：標(biāo)題、作者、聯(lián)系地址、國家、出版期刊名稱和出版時間；(2)研究特點(diǎn)：總樣本量、組數(shù)、每組樣本數(shù)、男性和女性樣本數(shù)；(3)參與者特征：年齡、性別、癥狀分類；(4)干預(yù)特點(diǎn)：試驗(yàn)組和對照組采用不同的干預(yù)方法；(5)主要觀察指標(biāo)：有效率、不良反應(yīng)、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間、退熱時間；(6)次要觀察指標(biāo)：咽痛消失時間、X線胸片陰影消失時間和住院時間。

1.5 文獻(xiàn)偏倚及評估分析 文獻(xiàn)質(zhì)量由兩名評估人員根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的偏倚風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估[15]。偏差風(fēng)險評估綜合考慮了7個方面，包括隨機(jī)序列的生成方法、分布隱藏方法、是否對參與者和實(shí)施者實(shí)施盲法、是否對結(jié)果評估者實(shí)施盲法、是否有選擇性報告、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整，是否存在其他偏差。文獻(xiàn)質(zhì)量評估由兩名研究人員獨(dú)立完成。如有分歧，將由第三方討論或仲裁。

1.6 出現(xiàn)數(shù)據(jù)丟失的處理方法 當(dāng)出現(xiàn)文獻(xiàn)中沒有提供可用數(shù)據(jù)的情況，如果可以通過計(jì)算獲得，則應(yīng)通過計(jì)算獲得數(shù)據(jù)；如果仍然不能獲取數(shù)據(jù)，則聯(lián)系作者獲取。如果數(shù)據(jù)仍然無法得到，則將其排除在外。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Stata 15.1軟件用森林圖分析合并結(jié)果，并用相對危險度(relative risk，RR)和95%CI評估二分類變量(有效率和不良反應(yīng))；采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%CI來評估連續(xù)變量(咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間、發(fā)熱緩解時間、咽痛消失時間、胸部X線陰影消失時間、住院時間)。采用I2檢驗(yàn)分析文獻(xiàn)異質(zhì)性。當(dāng)I2>50%時，提示結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,采用隨機(jī)效應(yīng)模型，敏感性分析異質(zhì)性來源。當(dāng)I2<50%時，采用固定效應(yīng)模型。漏斗圖用于分析是否存在發(fā)表偏倚。使用Stata 15.1軟件中的影響分析工具進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 在這次搜索中，最初發(fā)現(xiàn)了162篇文章。經(jīng)過對重復(fù)數(shù)據(jù)的篩選和排除，最終的薈萃分析共包括21篇文章。圖1顯示了文檔篩選過程和結(jié)果。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.1.1 納入文獻(xiàn)的基本特征 本研究共納入21篇文獻(xiàn)，涉及2 632例患者。文獻(xiàn)的基本信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征表

2.1.2 收錄文獻(xiàn)的質(zhì)量評價 根據(jù)薈萃分析中涉及的偏倚風(fēng)險，進(jìn)一步評估納入研究的質(zhì)量。如圖2所示，偏差可能來自選擇、性能、檢測、丟失和報告，這可能與隨機(jī)序列的生成方法、未分配隱藏、參與者的盲法和結(jié)果評估的盲法、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)和選擇性報告有關(guān)。在本研究中，所有文獻(xiàn)都提到了隨機(jī)化，但沒有明確解釋隨機(jī)化方法，也沒有提到分配隱藏和盲法。所有納入文獻(xiàn)均無數(shù)據(jù)丟失，結(jié)果數(shù)據(jù)完整，未發(fā)現(xiàn)選擇性報道或其他偏倚。

2.2 主要結(jié)局指標(biāo)結(jié)果分析

2.2.1 熱毒寧治療小兒病毒性肺炎有效率的結(jié)果合并分析 共有17篇文獻(xiàn)報道了熱毒寧治療小兒病毒性肺炎的有效率。Meta分析結(jié)果顯示，I2=0.0%<50%，故選用固定效應(yīng)模型，試驗(yàn)組的有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.13,95%CI(1.05,1.21),P=0.001<0.05]。見圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險評價表

圖3 有效率結(jié)果合并森林圖

2.2.2 熱毒寧治療小兒病毒性肺炎退熱時間結(jié)果合并Meta分析 12篇文獻(xiàn)報道了退熱時間，Meta分析結(jié)果顯示，I2=97.0%>50%，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型，試驗(yàn)組退熱時間明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-2.14，95%CI(-2.85，-1.43)，P<0.001]。見圖4。

圖4 退熱時間結(jié)果合并森林圖

2.2.3 熱毒寧治療小兒病毒性肺炎不良反應(yīng)的結(jié)果合并Meta分析 12篇文獻(xiàn)報道了不良反應(yīng)，Meta分析合并結(jié)果顯示，I2=5.7%<50%，因此選用固定效應(yīng)模型，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.43，95%CI(0.29，0.64)，P<0.001]。見圖5。

圖5 不良反應(yīng)結(jié)果合并森林圖

2.2.4 熱毒寧治療小兒病毒性肺炎咳嗽消失時間結(jié)果合并Meta分析 13篇文獻(xiàn)報道了咳嗽消失時間，Meta分析結(jié)果顯示，I2=97.1%>50%，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型，試驗(yàn)組的咳嗽消失時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-2.73，95%CI(-3.45，-2.00)，P<0.001]。

2.2.5 熱毒寧治療小兒病毒性肺炎肺部啰音消失時間結(jié)果合并Meta分析 9篇文獻(xiàn)報道了肺部啰音消失時間，Meta分析結(jié)果顯示，I2=23.8%<50%，故選用固定效應(yīng)模型，試驗(yàn)組的肺部啰音消失時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.28，95%CI(-1.40，-1.13)，P<0.001]。

2.3 次要結(jié)局指標(biāo)結(jié)果分析

2.3.1 熱毒寧治療小兒病毒性肺炎咽痛消失時間結(jié)果合并Meta分析 4篇文獻(xiàn)報道了咽痛消失時間，Meta分析結(jié)果顯示，I2=94.2%>50%，因此選用隨機(jī)效應(yīng)模型，試驗(yàn)組咽痛消失時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.26，95%CI(-2.00，-0.52)，P=0.001<0.05]。

2.3.2 熱毒寧治療小兒病毒性肺炎X線胸片陰影消失時間結(jié)果合并Meta分析 4篇文獻(xiàn)報道了X線胸片陰影消失時間，Meta分析結(jié)果顯示，I2=94.2%>50%，因此選用隨機(jī)效應(yīng)模型，試驗(yàn)組X線胸片消失時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-2.38，95%CI(-3.38，-0.88)，P=0.02<0.05]。

2.3.3 熱毒寧治療小兒病毒性肺炎住院時間結(jié)果合并Meta分析 6篇文獻(xiàn)報道了住院時間，Meta分析結(jié)果顯示，I2=95.5%>50%，故選取隨機(jī)效應(yīng)模型，試驗(yàn)組住院時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.97，95%CI(-2.79，-1.14)，P<0.001]。

2.4 敏感性分析 對退熱時間結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示王燦東等[23]的研究明顯偏離中軸，分析王燦東等的研究可能是異質(zhì)性的來源。見圖6。排除后對結(jié)果進(jìn)行合并試驗(yàn)組退熱時間仍小于對照組，提示結(jié)果可靠。同時對咽痛消失時間，X線胸片陰影消失時間以及住院時間進(jìn)行敏感性分析，分析其可能的異質(zhì)性來源，考慮到研究有一定的臨床同質(zhì)性，我們使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行研究，并認(rèn)為結(jié)果可靠。

圖6 退熱時間敏感性分析

2.5 發(fā)表偏倚檢測 對所有結(jié)果進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測，漏斗圖分析結(jié)果顯示，漏斗圖散點(diǎn)左右基本對稱，表明發(fā)表偏倚的可能性很小。有效率漏斗圖見圖7。

3 討論

兒童由于身體發(fā)育不全、對外界的抵抗力低、對致病因素的預(yù)防能力差以及環(huán)境中各種細(xì)菌的感染，容易患呼吸道疾病[37]。本病的發(fā)病具有季節(jié)性流行的特點(diǎn)，因此我們應(yīng)密切關(guān)注本病的預(yù)防和控制[38-39]。病毒的毒力、感染途徑、宿主的年齡和宿主的免疫狀態(tài)與病毒性肺炎的發(fā)生密切相關(guān)，兒童更容易感染病毒性肺炎。此種肺炎是吸入性感染，可通過飛沫傳播，在人群中引起感染。兒童的發(fā)病率高于成人[40]。目前，臨床醫(yī)生通常選擇抗病毒藥物、糖皮質(zhì)激素和支氣管擴(kuò)張劑來對抗感染。然而，由于嬰兒體型小，呼吸道發(fā)育不成熟，相關(guān)耐受性不均衡，臨床治療效果并沒有達(dá)到理想的程度[41-43]。

圖7 有效率發(fā)表偏倚檢測漏斗圖

本研究系統(tǒng)評價了熱毒寧治療兒童病毒性肺炎的療效和安全性。Meta分析顯示，在總有效率、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間、發(fā)熱緩解時間、咽痛消失時間、X線胸片陰影消失時間和住院時間方面，熱毒寧組明顯優(yōu)于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在對咳嗽消失時間、發(fā)熱緩解時間、咽痛消失時間、X線胸片陰影消失時間以及住院時間的分析中，存在很大的異質(zhì)性，敏感性分析后，排除了部分文獻(xiàn)，效應(yīng)量變化不明顯，表明結(jié)果穩(wěn)定，分析可能是由于納入研究的質(zhì)量不同，以及研究患者的原始數(shù)據(jù)不完整，如疾病的嚴(yán)重程度、病程和其他導(dǎo)致異質(zhì)性的差異。盡管王霜[36]的研究表明，在治療小兒肺炎時使用熱毒寧并不能顯著降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，但更多的研究表明，使用熱毒寧可以顯著降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。正是因?yàn)槲覀儾捎昧怂C萃分析的方法，擴(kuò)大了研究樣本量，得出了更可靠的結(jié)論，為臨床醫(yī)生提供了更可靠的理論依據(jù)。趙志勇等[22]還指出，熱毒寧注射液在治療兒童病毒性肺炎中能更好地調(diào)節(jié)兒童免疫功能，改善兒童癥狀，提高兒童病毒性肺炎治愈率，并肯定了熱毒寧注射液在治療兒童病毒性肺炎方面的優(yōu)勢。漏斗圖的結(jié)果基本上是對稱的，這表明發(fā)表偏倚的可能性很小，充分說明結(jié)論是可靠的。

本研究仍有以下局限性：(1)文獻(xiàn)的質(zhì)量參差不齊；(2)納入研究的樣本量不均；(3)沒有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的英文文獻(xiàn)，這可能本身就存在一定的偏倚；(4)沒有試驗(yàn)清楚地描述了盲法和分配隱藏，因此容易導(dǎo)致偏倚的產(chǎn)生；(5)本研究中包含的大多數(shù)文章都與積極結(jié)果有關(guān)，這可能高估實(shí)際治療效果。

綜上所述，熱毒寧注射液治療小兒病毒性肺炎療效顯著。能有效緩解患者臨床癥狀，提高療效，安全性高，可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率降，為兒科醫(yī)生在面對小兒病毒性肺炎時提供了治療手段以及理論依據(jù)。本研究納入的21篇文獻(xiàn)均符合納入標(biāo)準(zhǔn)，但總體質(zhì)量較低，可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚。期望以后能夠產(chǎn)生更多高質(zhì)量的原始研究和國外相關(guān)研究，以佐證相關(guān)結(jié)論。