重癥急性胰腺炎復發(fā)風險因素分析及預測模型構(gòu)建

楊登碧，李維維，權(quán)明桃，肖 旋，詹煒麗,2，張 丹

(1.遵義醫(yī)科大學 護理學院,貴州 遵義 563099，2.遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學科，貴州省重癥急性胰腺炎診療中心，貴州 遵義 563099)

重癥急性胰腺炎 (SAP) 是急性胰腺炎的一種特殊類型，其特征是炎癥、休克和持續(xù)性器官衰竭的全身癥狀。臨床療效差，病死率高達20%[1]，10%～30%的患者在愈合后出現(xiàn)1次或多次復發(fā)，稱為復發(fā)性急性胰腺炎(RAP)[2]。既往研究表明[3-4]，任何導致AP的誘因在沒有徹底治療的情況下都有可能是復發(fā)潛在的危險因素，而且復發(fā)的危害遠大于第一次發(fā)作，50%的患者需要再次住院，32%的患者需要轉(zhuǎn)ICU。此外，反復發(fā)作可發(fā)展為慢性胰腺炎，最終對胰腺造成不可逆的損傷，給患者帶來身心痛苦，降低患者生活質(zhì)量，消耗大量醫(yī)療衛(wèi)生資源。對影響復發(fā)的高危因素能夠準確的識別并采取有針對性的預防措施，降低胰腺炎復發(fā)的可能性，這個方法是關(guān)鍵[3]，而目前臨床研究更多關(guān)注AP的嚴重性和預后評估，關(guān)于胰腺炎患者復發(fā)風險評估工具的報道較少[5]，且Bertilsson等[6]研究發(fā)現(xiàn)初診SAP患者AP復發(fā)率較高，所以本研究擬建立SAP復發(fā)風險預測模型，為醫(yī)務人員早期篩查SAP復發(fā)風險因素提供依據(jù)，并有針對性預防。

1 對象與方法

1.1 對象 本研究采用單中心、回顧性研究，收集2014年1月至2021年1月遵義市某三級醫(yī)院SAP患者的相關(guān)數(shù)據(jù)進行收集。納入標準：①年齡≥18歲，且符合《重癥急性胰腺炎中西醫(yī)結(jié)合診治指南》[7]和《急性胰腺炎診治指南》(2021)[8]中SAP診斷標準的患者；②患者初次住院時間≥24 h。排除標準：①妊娠及外傷誘發(fā)的胰腺炎患者；②首次住院期間停止治療并自動出院的患者；③資料不完整的患者。

1.2 資料收集 在本研究中，復發(fā)指患者初次治愈后再次發(fā)作，且再次發(fā)作需滿足AP診斷標準。通過對中外相關(guān)文獻的檢索閱讀，涵蓋專家共識和系統(tǒng)評價，臨床實踐指南及咨詢消化內(nèi)科專家，自行設(shè)計的問卷如下：①普通信息，如年齡、性別、飲酒(根據(jù)歐洲和美國肝病學會對飲酒的定義[9]：不論是白酒、啤酒、葡萄酒或黃酒等，只要在過去的1年中飲過1次酒即為飲酒，不包括逢年過節(jié)才飲用1次者)及吸煙史等。②臨床信息：如病因和糖尿病、還有高血壓等。③檢驗指標，如甘油三酯、血糖、膽固醇等，實驗室檢查指標收集患者初次入院后24 h內(nèi)最高值。本研究通過回顧性調(diào)查醫(yī)院電子病歷信息系統(tǒng)獲取所需資料，由3名研究者經(jīng)過統(tǒng)一培訓后，實行雙人錄入，若出現(xiàn)分歧，需第三方檢驗。

1.3 統(tǒng)計學處理 運用SPSS 18.0進行統(tǒng)計分析，非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)[M(P25，P75)]表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。通過多因素Logistic回歸分析SAP復發(fā)的危險因素，利用R3.5軟件構(gòu)建預測模型，利用受試者工作特征曲線(ROC)下面積(AUC)和Hosmer-Lemeshow(H-L)卡方檢驗驗證模型的預測效果。

2 結(jié)果

2.1 SAP患者一般資料及復發(fā)現(xiàn)狀

2.1.1 SAP患者一般資料 本研究共納入435例SAP患者，其中男243例(55.86%)，女192例(44.14%)，年齡19～78歲，平均年齡(47.12±12.74)歲，其中2014年1月至2018年10月的305例患者資料用于預測模型的構(gòu)建，2018年11月～2021年1月的130例患者用于模型的驗證。

2.1.2 SAP患者復發(fā)現(xiàn)狀 本研究納入的435例SAP患者中98例初次治愈后再次復發(fā)，復發(fā)率為22.53%。其油膩飲食是患者復發(fā)最常見的病因。出院后的患者在3～6個月復發(fā)率是13.10%(57例)，7～12個月復發(fā)率為6.44%(28例)，出院1年后復發(fā)率為2.99%(13例)，見表1。

表1 SAP復發(fā)現(xiàn)狀(n=98)

2.2 影響SAP復發(fā)的危險因素

2.2.1 復發(fā)單因素分析 按照病例資料，將建模組分為復發(fā)和非復發(fā)兩組。對兩個組的數(shù)據(jù)集進行單因素分析，結(jié)果表明，兩組之間在性別、膽石癥、糖尿病、飲酒，血糖及甘油三酯比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

表2 SAP患者復發(fā)發(fā)生相關(guān)危險因素的單因素分析

2.2.2 復發(fā)多因素分析 以復發(fā)與否作為因變量，單因素分析中有統(tǒng)計學意義的作為自變量，采用多因素Logistic回歸分析。結(jié)果表明，合并糖尿病(OR=2.329)、膽石癥(OR=3.093)、飲酒(OR=2.540)、血糖(OR=1.101)、甘油三酯(OR=1.081)是SAP患者復發(fā)的獨立危險因素(P<0.05，見表3)。

表3 SAP患者復發(fā)危險因素的多因素Logistic回歸分析

2.3 SAP復發(fā)風險預測模型構(gòu)建與ROC分析

2.3.1 建模組和驗證組SAP患者特征分配 建模組305例，男171例，女134例，年齡17～80歲，平均年齡(51.03±14.20)歲，復發(fā)70例，復發(fā)率22.95%；驗證組共130例，其中男74例，女56例，年齡19～80歲，平均年齡(47.10±13.14)歲，復發(fā)的為28例，復發(fā)率是21.54%。建模組與驗證組患者臨床特征比較，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，存在可比性(見表4)。

表4 建模組和驗證組基本特征分析(n=305)

2.3.2 SAP復發(fā)風險預測模型構(gòu)建與ROC分析 根據(jù)多因素Logistic分析結(jié)果，繪制列線圖。如圖1所示：每個單項指標的峰值對應一個評分“分值”，每個單項指標對應的評分相加得到總分“總分”。 可以使用總分計算出院后復發(fā)的概率，對應下面的概率值“復發(fā)風險”。即可計算患者出院后再次復發(fā)的概率，當SAP患者血糖值≥26.0 mmol/L時為57.5分，合并膽石癥時為47.5分，合并糖尿病時為41.5分，飲酒為37.5分，甘油三脂值≥20.00 mmol/L時為100分。本研究共納入130例 SAP 患者進行驗證，對影響 SAP 復發(fā)的 5 個危險因素(糖尿病、膽石癥、飲酒、血糖、甘油三酯) 進行驗證，該模型通過AUC及H-L卡方檢驗結(jié)合校準曲線對預測模型進行評估，結(jié)果顯示，建模組的AUC為0.850(95%CI：0.806～0.895)，敏感性為84.1%，特異性為74.6%。驗證組的AUC為0.795(95%CI：0.731～0.858)，敏感性為80.4%，特異性為72.2%。說明該模型能較好的區(qū)分復發(fā)與非復發(fā)患者的能力。H-L卡方檢驗結(jié)合校準曲線結(jié)果顯示，建模組和驗證組的P值分別為0.868和0.782，驗證組的校準曲線與理想曲線基本接近。表明該模型具有較好的預測效果(見圖2～ 3)。

圖1 SAP復發(fā)風險的列線圖

圖2 SAP復發(fā)風險預測模型在建模組和驗證組中的ROC曲線

圖3 SAP復發(fā)風險預測模型在驗證組中的校準曲線

3 討論

本研究分析了SAP患者出院后3、6、12、>12個月的復發(fā)情況，結(jié)果顯示患者出院后復發(fā)率22.53%，患者出院后3～6個月復發(fā)率為13.10%，7～12個月復發(fā)率為6.44%，出院12個月后復發(fā)率為2.99%，其中出院后3～6個月是SAP復發(fā)的高風險期，其常見誘因為油膩飲食，因此，進行出院指導時，不僅要讓患者更多了解胰腺炎方面的知識，還需重視誘發(fā)胰腺炎的疾病與飲食習慣，定期電話隨訪，同時，相關(guān)衛(wèi)生部門可加大宣傳力度普及胰腺炎的相關(guān)知識。

3.1 SAP復發(fā)風險危險因素分析

3.1.1 膽石癥可增加SAP復發(fā)風險 本研究結(jié)果顯示，膽石癥是SAP 患者復發(fā)的獨立危險因素。當患者有膽囊、膽管結(jié)石在遷移過程中易嵌頓于壺腹部造成一過性的阻塞，膽胰管開口同時被阻礙，若不能及時解除梗阻，將增加胰腺炎的復發(fā)概率[10]。此外，膽源性 SAP 的復發(fā)與患者的生活習性有關(guān)。Setiawan 對美國人群中 145 886 名受試者的研究[11]發(fā)現(xiàn)，飽和脂肪、膽固醇、紅肉、水果等飲食與外源性胰腺炎復發(fā)呈正相關(guān)。而部分膽源性胰腺炎患者可能會認為“膽囊切除后就不會再犯胰腺炎”，繼續(xù)不良的生活習慣，從而增加胰腺炎的復發(fā)風險。因此，對膽源性胰腺炎患者，術(shù)后要加強知識宣教、飲食指導，同時對膽胰管開口狹窄和壺腹部周圍憩室的患者，積極干預，密切隨訪，降低膽源性胰腺炎的復發(fā)率。

3.1.2 高血糖、糖尿病可增加SAP復發(fā)風險 本研究單因素分析結(jié)果顯示，非復發(fā)組合并糖尿病的患者為17.87%，復發(fā)組為31%，復發(fā)組SAP患者血糖普遍高于非復發(fā)組，根據(jù)多因素logistic 回歸分析可知，SAP患者合并高血糖或糖尿病時會增加復發(fā)風險，醫(yī)務人員應加強對高血糖及合并糖尿病的SAP患者復發(fā)風險評估。范國鑫[12]、田澤敏[13]對AP相關(guān)危險因素分析表明，高血糖及糖尿病是胰腺炎復發(fā)的獨立性危險因素，與本研究結(jié)果一致。此外，Maisam等[14]的研究報道，與胰腺炎初發(fā)者相比，RAP患者中更多存在血糖異常者，Pang等[15]一項針對中國5萬多名糖尿病患者的預后研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者胰腺疾病的發(fā)病率是非糖尿病患者的兩倍，且血糖變化與胰腺炎發(fā)病呈正相關(guān)?？赡茉蚴谴傺仔再|(zhì)的急性或持續(xù)性高血糖導致氧化應激，從而使機體和胰腺腺泡細胞嚴重萎縮，導致胰腺硬化。

3.1.3 高脂血癥可增加SAP復發(fā)風險 目前高脂血癥導致AP的發(fā)病機制主要是由于高水平甘油三酯分解的游離脂肪酸對胰腺本身的毒性作用及其引起的急性胰腺微循環(huán)障礙相關(guān)[16]。本研究顯示，患者甘油三酯越高復發(fā)的風險越大，而高脂飲食是SAP復發(fā)的主要病因，該結(jié)果提示患者出院后健康飲食的依從性及自我管理能力較差，因此，對SAP合并高脂血癥患者，出院時醫(yī)務人員應將血脂異常管理方式和復查時間告知給患者，加強隨訪，防止疾病的復發(fā)。

3.1.4 飲酒可增加SAP復發(fā)風險 本研究結(jié)果顯示，復發(fā)性SAP中飲酒患者占25.51%，是非飲酒患者復發(fā)風險的2.54倍。Arjula等[17]對1 173例酒精性胰腺炎長達10年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，酒精性胰腺炎患者復發(fā)再入院率為43.50%，非酒精性胰腺炎患者復發(fā)再入院率僅為22.10%。2018年，美國胃腸病學協(xié)會協(xié)會發(fā)布的急性胰腺炎初步治療指南[18]建議：酒精性胰腺炎患者入院后戒酒可降低AP的復發(fā)。因此，積極戒酒對預防SAP的發(fā)生和復發(fā)有重要意義。

3.2 SAP復發(fā)風險預測模型分析 目前，國內(nèi)風險預測模型首先應用于心血管疾病研究領(lǐng)域。最常用的方法是列線圖，也稱為諾莫圖(Nomogram 圖)。該模型把疾病的多風險作為依據(jù)，并根據(jù)影響程度對分數(shù)進行細分。這是對未來特定疾病事件發(fā)生概率的評估方法進行計算。通過風險預測模型的構(gòu)建，既能夠盡早識別高危影響因素，提前實施針對性的防控措施；還可以消除醫(yī)務人員對高危因素掌握的盲目性[19]。作為評估結(jié)果事件未來概率的測量工具，操作的時候更加便捷，在臨床中逐漸得到應用[20]。張曄等[21]以 SAP 以預警創(chuàng)建疾病預測模型為例，結(jié)果表明該模型的準確率為70.37%。

本研究是通過多因素logistic篩選出SAP患者復發(fā)的5個危險因素進行分析，并構(gòu)建風險預測模型。包括膽石癥、糖尿病、甘油三酯、血糖、飲酒，該預測模型通過AUC和H-L卡方檢驗結(jié)合校準曲線進行驗證。 其中AUC的取值為0.5～1。如果AUC > 0.8則說明判別能力很好，如果是0.71～0.79表示預測能力好[22]。本研究H-L卡方檢驗結(jié)合校準曲線中建模組與驗證組P值分別為0.868和0.782，說明該預測模型具有較好的預測能力，可應用于臨床實踐、個人或社會。

3.3 SAP復發(fā)風險預測模型的臨床應用 使用列線圖評分計算每個SAP患者的復發(fā)風險概率，并進行個體化評估，通過復發(fā)概率可以準確識別復發(fā)風險高的患者，實施針對性的預防策略，避免評價方法繁瑣、預防措施落實等以前的評分系統(tǒng)存在的片面性問題。若計算SAP患者入院后24 h內(nèi)，糖尿病、膽石癥、飲酒、血糖峰值和甘油三酯對應的數(shù)值，將對應數(shù)值相加即可得到總值到每個索引。如：當SAP患者合并膽石癥(得分為47.5分)和糖尿病(得分為41.5分)，入院時血糖為9.22 mmol/L(得分為13.3分)，飲酒(得分為37.5分)，甘油三酯為3.62 mmol/L(得分為17.5分)，總分157.5分，復發(fā)率為0.61。其中甘油三脂、血糖與SAP復發(fā)風險呈正相關(guān)，甘油三酯權(quán)重占比最大，可高達100分，其次為血糖，權(quán)重可達57.5分，因此住院期間、出院后3～6月嚴格控制SAP患者甘油三脂及血糖對防止復發(fā)至關(guān)重要；飲酒為SAP復發(fā)的可控因素，占37.5分的權(quán)重，戒酒可降低18.00%的復發(fā)率；而針對存在基礎(chǔ)疾病膽石癥、糖尿病的SAP患者，應積極治療基礎(chǔ)疾病，將血脂、血糖控制在最佳范圍內(nèi)并按時復查、體檢。

3.4 本研究的創(chuàng)新性及局限性 本研究在臨床上缺少 SAP 復發(fā)風險預測模型的基礎(chǔ)上，構(gòu)建 SAP 復發(fā)風險預測模型并進行驗證，以便為臨床醫(yī)務人員早期精準篩選復發(fā)高危人群提供測量工具，為個性化預防措施的實施提供理論依據(jù)。但本研究存在一定的局限性，如建模組和驗證組是根據(jù)住院時間的先后分組，未按每年70%樣本建模，30%驗證；在分析血糖對SAP復發(fā)的影響時未排除合并糖尿病患者，可能會存在一定偏倚。將來可采用多中心前瞻性研究方法驗證其實用性并進行危險分層。

本研究表明，合并膽石癥、糖尿病、飲酒、入院后高血糖及高甘油三酯是SAP患者復發(fā)的獨立危險因素，按照SAP復發(fā)因素構(gòu)建的風險預測列線圖可視化模型，通過數(shù)學準確預測復發(fā)概率的轉(zhuǎn)換，操作更加方便簡單，可為臨床早期準確篩選高危復發(fā)人群及采取針對性的預防措施提供參考。