山東省中藥配方顆粒備案審查現(xiàn)狀及問題思考

侯瑾，張平，孫明偉，趙蘭婷，王峰，尹寧寧，武海軍

(山東省食品藥品審評查驗中心，山東 濟南 250014)

為傳承我國中醫(yī)藥精華，推進中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)守正創(chuàng)新，近幾年，中藥配方顆粒成了中藥制劑改革的新方向。中藥配方顆粒不僅使用方便、調配靈活，而且在一定程度上能夠改善中藥湯劑煎煮費時、攜帶不便等不足[1]，滿足現(xiàn)代人的習慣，有助于中醫(yī)藥實踐，具有良好的市場前景。山東省作為中藥材資源大省、中藥生產(chǎn)大省，積極鼓勵和支持省內(nèi)藥企參與中藥配方顆粒的研究和生產(chǎn)，全面推進山東省中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)傳承創(chuàng)新發(fā)展。

1 中藥配方顆粒發(fā)展歷程

1.1 國內(nèi)發(fā)展現(xiàn)狀 技術的前進離不開政策的推動和保駕護航。1993年，原國家科學技術委員會和國家中醫(yī)藥管理局將中藥配方顆粒列入“星火計劃”，并在1993年至2020年期間，國家中醫(yī)藥監(jiān)督管理部門出臺了《中藥配方顆粒研制指南》(國中醫(yī)藥科函〔1996〕78號)等12項中藥配方顆粒相關政策法規(guī)，積極探索建立符合中藥配方顆粒特點的審評審批體系[2]。經(jīng)過20多年的研究、試點生產(chǎn)及臨床使用，2021年2月，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《關于結束中藥配方顆粒試點工作的公告》(2021年第22號)，自2021年11月1日起，中藥配方顆粒品種實施備案管理，并發(fā)布了196個中藥配方顆粒國家藥品標準，進一步統(tǒng)一了中藥配方顆粒質量標準，加強了中藥配方顆粒的質量控制，有效解決了試點期間同品種質量標準專屬性不強、企業(yè)間工藝控制標準不統(tǒng)一等藥品標準問題[3]。

1.2 山東省發(fā)展現(xiàn)狀 2016年9月，原山東省食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關于印發(fā)〈中藥配方顆粒管理暫行規(guī)定〉的通知》(國藥監(jiān)注〔2001〕325號)等文件規(guī)定，發(fā)布了《山東省食品藥品監(jiān)督管理局關于加強中藥配方顆粒監(jiān)管的通知》，進一步規(guī)范山東省中藥配方顆粒試點使用工作。隨后，《“品質魯藥”建設工程實施方案》(魯市監(jiān)藥械風字〔2018〕101號)、《關于開展山東省中藥配方顆粒研究試點工作的通知》(魯工信消〔2019〕70號)等文件相繼發(fā)布，提出要鼓勵支持中藥配方顆粒研發(fā)，并擇優(yōu)選定3家中藥生產(chǎn)企業(yè)開展中藥配方顆粒研究試點，實行備案管理，全面加快山東省中藥配方顆粒規(guī)范化發(fā)展進程。2021年8月，山東省藥品監(jiān)督管理局印發(fā)了《山東省中藥配方顆粒生產(chǎn)質量管理指南(試行)》(魯藥監(jiān)規(guī)〔2021〕8號)，為加強中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)督管理提供依據(jù)。2021年10月，山東省藥品監(jiān)督管理局、山東省衛(wèi)生健康委員會、山東省醫(yī)療保障局聯(lián)合發(fā)布了《山東省中藥配方顆粒管理細則》(魯藥監(jiān)規(guī)〔2021〕9號)，涉及中藥配方顆粒標準管理、生產(chǎn)管理、備案管理、使用管理、監(jiān)督管理等內(nèi)容，對中藥配方顆粒質量實施全過程管理。目前，山東省已發(fā)布4批共238個省級中藥配方顆粒標準。對未列入省級藥品標準的品種，《山東省中藥配方顆粒管理細則》列明了山東省標準申請相關程序及申報資料要求。山東省中藥配方顆粒相關政策法規(guī)歷程建見表1。

表1 山東省中藥配方顆粒相關政策法規(guī)

2 山東省備案審查現(xiàn)狀

2.1 備案審查依據(jù) 2021年1月，國家藥監(jiān)局組織制定發(fā)布了《中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求》(下述簡稱《技術要求》)，內(nèi)容覆蓋了原料藥材、中藥飲片、標準湯劑、生產(chǎn)工藝、標準制定、穩(wěn)定性試驗等要求，進一步強化了中藥配方顆粒全過程質量控制的特點及方向?！渡綎|省中藥配方顆粒管理細則》(下述簡稱《管理細則》)中也明確了省內(nèi)中藥配方顆粒備案管理要求，提出中藥配方顆粒備案生產(chǎn)工藝，應當按照標準以出膏率、主要成分含量轉移率、指紋圖譜或者特征圖譜的一致性等為考察指標，對原料、中間體及成品制備過程中的量質傳遞和物料平衡進行全面研究，確定各項工藝參數(shù)，分別建立中藥材、中藥飲片、中間體和成品的質量標準，實現(xiàn)全過程質量控制。《技術要求》和《管理細則》為企業(yè)研究申報和省級藥品監(jiān)督管理部門備案審查提供了技術支持。

2.2 備案審查的特點 隨著《關于結束中藥配方顆粒試點工作的公告》(2021年第22號)的發(fā)布，中藥配方顆粒市場已全面放開，中藥配方顆粒試行備案管理。2021年10月，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《關于中藥配方顆粒備案工作有關事項的通知》中明確規(guī)定，各省級藥品監(jiān)督管理部門應當自備案號生成之日起5日內(nèi)在國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站上統(tǒng)一公布有關信息，供社會公眾查詢。審評時限縮短，備案申報更加便捷。同時，《山東省中藥配方顆粒管理實施細則》中規(guī)定了備案管理程序及要求，明確了備案審查要點，重點關注其生產(chǎn)中藥配方顆粒用中藥材信息(包括基原、產(chǎn)地等)、質量標準是否與國家或山東省公示的標準一致、各項工藝參數(shù)是否研究確定、輔料及包材在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心登記狀態(tài)是否為“A”等內(nèi)容，確保實現(xiàn)全過程質量可控。目前，中藥配方顆粒上市備案審查仍屬于新事項審查工作，具有新要求、任務量大、時限緊的特點，一旦申報企業(yè)數(shù)量增加，省級藥品監(jiān)督管理部門將面臨新挑戰(zhàn)。

3 備案審查發(fā)現(xiàn)的問題與思考

3.1 特殊中藥材制成配方顆粒的可行性

3.1.1 礦物貝殼類藥材 中藥配方顆粒雖然具有良好的配方靈活性，但是存在飲片單煎影響復方療效的爭議[4]。尤其是像龍骨、磁石、生石膏等礦物類，及瓦楞子、牡蠣等貝殼類中藥傳統(tǒng)飲片，大多數(shù)以鈣元素為主，并含有銅、鐵、錳等多種微量元素[5]，因此經(jīng)水加熱提取、分離、濃縮、干燥、制成顆粒后，其出膏率較低(一般低于2%)，一定程度上會影響有效成分的溶出和測定。在微量元素含量上，同品種的配方顆粒與其中藥飲片存在一定差異[6]，難以評價其與中藥飲片的等效性。

3.1.2 毒性藥材 全蝎、蜈蚣等毒性藥材，大多尚未在法定標準中建立所含毒性成分的含量測定或限量檢測項，并且含毒性藥材的中成藥毒性的大小受毒性成分含量、制備工藝、給用途徑、處方配伍解毒、可能影響藥物成分吸收利用的輔料等多種因素影響[7]。這些毒性藥材在傳統(tǒng)中藥煎煮過程能夠通過發(fā)生化學反應起到減毒作用[8]，但制成單味配方顆粒后，其用藥安全性有待評估。

3.1.3 打粉藥材 三七、川貝母、珍珠母等藥材，傳統(tǒng)使用方法為打粉沖服或打粉外敷[9]，若采用打粉中藥飲片直接加輔料制成配方顆粒，一方面這種制備方法與《技術要求》中提出的“中藥配方顆粒的制備，除成型工藝外，其余應與傳統(tǒng)湯劑基本一致，即以水為溶媒加熱提取，采用以物理方法進行固液分離、濃縮、干燥、顆粒成型等工藝生產(chǎn)”不相一致，其制成配方顆粒的可行性還需要進一步評估；另一方面目前市面上銷售的打粉中藥仍存在貯存易吸潮霉變、標準混淆、粉末等級不明確、有效成分和毒性物質的溶出量同時增大等問題[10]，大大影響配方顆粒的質量可控性。

3.2 輔料用量影響 目前，國家及各省公布的藥品標準中，因規(guī)定了干浸膏出膏率要求，因此對輔料用量的要求為“適量”，暫未對輔料具體用量做其他相關要求。試點期間，企業(yè)將沒藥、血竭等中藥材制成配方顆粒時，出現(xiàn)了飲片投料量較少、輔料加入量過多的問題。一些出膏率低的中藥材，如礦物貝殼類，同樣存在輔料用量過大的問題?，F(xiàn)代藥物制劑正在不斷向劑量小、高效、長效、毒副作用小的方向發(fā)展，而藥用輔料加入量過多，可能導致患者服藥劑量增加，對藥物溶出度、藥物穩(wěn)定性及生物利用度等也會產(chǎn)生影響[11]。對于一些干浸膏出膏率低或臨床用法用量較少的中藥材在研究其制成配方顆粒時，應考慮輔料用量帶來的影響。

3.3 多劑量包裝開啟后穩(wěn)定性 多劑量包裝的中藥配方顆粒，在臨床使用過程中大多是以重新包裝的方式進行調劑，即從原包裝中移出并置于另一個包裝(通常是一個更小的包裝)中。現(xiàn)常用的調配方法有手工調配和機械調配兩種方式。機械調配由智能化調配柜完成，在調配過程中需要中藥師取下藥罐插入調配機的接口中，調配好后，還需再將藥罐插回到藥柜[12]。這一環(huán)節(jié)使得藥罐中的顆粒劑不能一直處于完全密閉的狀態(tài)，與手工調配同樣存在多次的開啟和關閉的問題。因此，兩種調配方式均有可能會增加多劑量包裝的中藥配方顆粒污染、物理化學降解、變質等風險，尤其是對于一些臨床使用頻率較低的品種風險更大。

4 貫徹全過程監(jiān)管的展望

雖然中藥配方顆粒備案資質開放，但并不代表配方顆粒行業(yè)門檻降低，《關于結束中藥配方顆粒試點工作的公告》中明確規(guī)定了嚴格的上市條件、生產(chǎn)企業(yè)準入要求等。中藥配方顆粒生產(chǎn)備案對原輔料來源、生產(chǎn)過程控制、質量標準、直接接觸藥品的包裝材料等可影響產(chǎn)品質量的全過程提出了明確的要求，對影響中藥配方顆粒質量的關鍵因素如藥材的來源和執(zhí)行的質量標準提出了具體要求，充分體現(xiàn)了全過程監(jiān)管的質量監(jiān)管理念。如對于藥材來源部分，要求明確所用藥材的基原和產(chǎn)地，從原材料的進入環(huán)節(jié)盡量保障中藥配方顆粒物質基礎的一致性；對于執(zhí)行的質量標準，明確規(guī)定需要執(zhí)行國家標準或地方標準。但是，除了質量標準外，中藥配方顆粒的標準化仍然存在一些障礙，包括安全性、穩(wěn)定性、功能主治、不良反應等尚未明確，實現(xiàn)中藥配方顆粒全過程質量監(jiān)管仍存在很大的改進空間。

4.1 應用新方法、新技術，保證安全有效 在研究中藥配方顆粒時，可選擇高靈敏度、高選擇性的新方法、新技術、新設備來提升中藥配方顆粒全方位、多角度的質量控制，如信號增強法、雜質排除法、多相分離機理、代謝組學技術等[13]，充分研究評估中藥飲片或藥材，尤其是礦物類、貝殼類、毒性藥材、珍貴藥材、打粉中藥等特殊藥材制成中藥配方顆粒的可行性，以及藥用輔料的種類選擇、用量和質量控制。通過持續(xù)開展質量控制研究和臨床療效研究，進一步關注其配伍、藥效、毒性、吸收與代謝等研究，以確認其能夠與傳統(tǒng)中藥材或中藥飲片相比具有同等或更好的療效[14]，為制定國家或省級藥品標準、建立科學的技術審查體系提供依據(jù)。

4.2 探討穩(wěn)定性研究，消除隱藏風險 對于制劑開啟后的穩(wěn)定性研究，我國已出臺的指導原則已有相關規(guī)定，比如《中國藥典》2020年版通則“原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導原則”規(guī)定“有些藥物制劑應考慮考察臨用時配制和使用過程中的穩(wěn)定性”[15]。國際上對于多劑量包裝藥品在首次開啟后、臨用現(xiàn)配藥品、重新包裝藥品、藥物配制后的使用期限也作出了比較系統(tǒng)的規(guī)定，如根據(jù)《美國藥典》(USP)藥品經(jīng)重新包裝后，穩(wěn)定性不同于原包裝藥品，不能使用原包裝有效期，要求應根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)和藥典凡例提供的信息確定適宜的使用期限[16]。建議根據(jù)中藥配方顆粒藥材特性及臨床使用情況，制定合理的包裝劑量，并針對大劑量包裝進行開啟后穩(wěn)定性試驗研究，確定開啟后使用期限、貯藏條件等，全面保障中藥配方顆粒多劑量包裝規(guī)格的安全性、有效性及質量可控性。

4.3 建立藥材種植基地，實現(xiàn)源頭把控 中藥材資源評估有助于促進中藥工業(yè)原料藥固定產(chǎn)地和全程可追溯[17]，《管理細則》中明確提出應當優(yōu)先使用來源于中藥材種植養(yǎng)殖基地的中藥材，提倡使用道地藥材。因此，建議從種植源頭把控中藥材質量，進行充分的中藥材資源評估，在條件允許的情況下，可建立企業(yè)自己的中藥材種植基地，從而保證本企業(yè)生產(chǎn)中藥配方顆粒所使用的中藥材資源產(chǎn)量和質量。

5 結語

隨著健康中國戰(zhàn)略的實施，中醫(yī)藥在治未病中的主導作用、重大疾病防治中的協(xié)同作用、疾病康復中的核心作用不斷彰顯。尤其是在抗擊新冠疫情中，中醫(yī)藥發(fā)揮了重要作用，使得中醫(yī)藥在疾病防治中的療效日益得到國際社會的接受。中藥配方顆粒實施備案管理，是我國中藥改革發(fā)展的重要趨勢和方向?；诂F(xiàn)階段所取得的成績，我們?nèi)匀恍枰^續(xù)完善相關標準及法律法規(guī)，不斷加強中藥配方顆粒新工藝、新技術、新輔料、新裝備的研究，特別是質量保障關鍵技術研究以及智能制造產(chǎn)業(yè)化，全面提升中藥配方顆粒的產(chǎn)品質量。