中藥飲片保質(zhì)期與有效期文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析

王 云 宋亞南,2 張 村

(1 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京，100700；2 山東第一醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)研究所，泰安，271016)

中藥飲片作為臨床處方藥品，在貯藏保管過(guò)程中易發(fā)生各種變化，應(yīng)當(dāng)以有效期進(jìn)行管理以確保中醫(yī)的臨床療效?！吨腥A人民共和國(guó)藥品管理法》第49條第3款第1項(xiàng)及第3項(xiàng)分別規(guī)定：未標(biāo)明有效期或者更改有效期的、超過(guò)有效期的按劣藥論處。但鑒于中藥飲片成分復(fù)雜、有效成分不明確，其有效期的制定存在較大的難度。國(guó)家至今尚未頒布中藥材及飲片實(shí)施有效期、保質(zhì)期管理的相關(guān)規(guī)定，給中藥飲片的生產(chǎn)、流通、使用及監(jiān)管帶來(lái)一定的困難。在此背景下，開(kāi)展中藥飲片保質(zhì)期或有效期研究對(duì)于確保中藥飲片質(zhì)量具有重要的意義。

本文以國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)為數(shù)據(jù)來(lái)源，通過(guò)調(diào)研中藥(中藥材和飲片)的保質(zhì)期或有效期的文獻(xiàn)，結(jié)合文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)研究方法，分析中藥(中藥材和飲片)保質(zhì)期與有效期的管理現(xiàn)狀、存在問(wèn)題、研究方法及評(píng)價(jià)指標(biāo)等，為藥品監(jiān)管部門(mén)制定中藥(中藥材和飲片)保質(zhì)期或有效期的相關(guān)法規(guī)提供文獻(xiàn)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來(lái)源 以國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)為數(shù)據(jù)來(lái)源，以“中藥(中藥材和飲片)and有效期”或“中藥(中藥材和飲片)and保質(zhì)期”或“中藥(中藥材和飲片)and效期”作為關(guān)鍵詞或者主題詞，所有數(shù)據(jù)的提取日期自1979年1月1日截止到2021年12月31日。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)明確記載中藥(中藥材和飲片)和保質(zhì)期的文獻(xiàn)；2)明確記載中藥(中藥材和飲片)和有效期的文獻(xiàn)；3)明確記載中藥(中藥材和飲片)和效期的文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)檢索到有效期和中成藥的文獻(xiàn)信息予以排除；2)檢索到保質(zhì)期和中成藥的文獻(xiàn)信息予以排除。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范 1)根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)檢索的相關(guān)文獻(xiàn)確認(rèn)后，納入合格文獻(xiàn)。建立文獻(xiàn)分析數(shù)據(jù)庫(kù)，所錄入的文獻(xiàn)以原文內(nèi)容為準(zhǔn)，原則上不做修改與轉(zhuǎn)換。2)按照規(guī)范設(shè)定格式錄入檢索到的中藥材、飲片保質(zhì)期或有效期或效期的相關(guān)信息，所提取的知識(shí)字段包括必要性、評(píng)價(jià)指標(biāo)、影響因素、研究方法、制定原則、有效期限、存在問(wèn)題及建議等信息。

1.4 文獻(xiàn)數(shù)量及分類 經(jīng)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索、篩選，獲取中藥(中藥材和飲片)保質(zhì)期或有效期或效期的相關(guān)有效文獻(xiàn)共85篇，其中關(guān)于保質(zhì)期的文獻(xiàn)26篇，有效期或效期的文獻(xiàn)59篇；文獻(xiàn)類型包括研究型論文、綜述性論文，以及報(bào)刊等論述性文章。本文將對(duì)以上檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行分類分析。

2 結(jié)果

涉及中藥(中藥材和飲片)質(zhì)量相關(guān)影響因素的文獻(xiàn)共10篇。包含中藥產(chǎn)地、栽培、采收相關(guān)的文獻(xiàn)4篇，中藥產(chǎn)地初加工和炮制相關(guān)的文獻(xiàn)4篇，貯藏條件相關(guān)的文獻(xiàn)6篇，包裝材料相關(guān)的文獻(xiàn)6篇。

2.1 與中藥(中藥材和飲片)質(zhì)量相關(guān)的影響因素

中藥(中藥材及飲片)保質(zhì)期的制定是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，影響飲片質(zhì)量的保質(zhì)期因素較多，如采收時(shí)間、初加工時(shí)間和方法、包裝、藥材本身質(zhì)地及品種特性等都會(huì)對(duì)藥品保質(zhì)期產(chǎn)生影響[1]。

2.1.1 中藥(中藥材和飲片)產(chǎn)地、栽培條件、采收時(shí)間對(duì)藥材保質(zhì)期的影響 中藥(中藥材和飲片)的初始質(zhì)量容易受到產(chǎn)地、栽培條件、采收時(shí)間等多種因素影響。同一中藥的不同品種、不同產(chǎn)地，其藥效成分的含量相差較大。如黃連主要包括味連、雅連、云連3個(gè)品種，其小檗堿含量在5.5%～7%之間，不同產(chǎn)地的味連，小檗堿含量差異達(dá)5倍以上。此外，采收時(shí)間也會(huì)影響藥效成分的含量，老中醫(yī)常用諺語(yǔ)表示茵陳的采收時(shí)間為3～6月，“三月茵陳四月蒿，五月六月當(dāng)柴燒”，這些均會(huì)影響中藥的保質(zhì)期[2]。

2.1.2 中藥飲片產(chǎn)地初加工和炮制等對(duì)保質(zhì)期的影響 中藥材產(chǎn)地加工是保證臨床療效的關(guān)鍵環(huán)節(jié),干燥是為了防止霉變、蟲(chóng)蛀、泛油等現(xiàn)象發(fā)生的重要方法，大部分新鮮的植物類中藥材都需要經(jīng)過(guò)干燥。適宜的干燥方法，會(huì)較好保存藥材的有效成分，防止有效成分降解、轉(zhuǎn)化。如當(dāng)歸的干燥方法主要包括晾干、曬干和陰干，陰干的當(dāng)歸在貯藏過(guò)程中易出現(xiàn)蟲(chóng)蛀現(xiàn)象，其保質(zhì)期較其他2種方法應(yīng)適當(dāng)縮短[3]。

中藥飲片加工分為凈制、切制和炮炙3個(gè)工序，在炮炙的過(guò)程中，由于添加輔料和生產(chǎn)工藝不同，飲片的穩(wěn)定性也有所區(qū)分，保質(zhì)期的長(zhǎng)短也不盡相同。常用的輔料包括液體輔料酒、醋、蜜等；固體輔料鹽、姜、伏龍肝、蛤粉等，炮制方法包括蒸、炒、炙、煅等。如黃芩藥材在炮制成黃芩片時(shí)，要置沸水中煮10 min，悶透，切薄片，或者蒸30 min，切薄片再干燥，這樣可避免黃芩苷水解，減少有效成分的流失，從而延長(zhǎng)黃芩的保質(zhì)期[4]。

加液體輔料炮制的飲片，如醋炙品、蜜炙品，易發(fā)霉、生蟲(chóng)，保質(zhì)期可較生品適當(dāng)縮短；酒炙品、鹽炙品，因本身輔料具一定防腐殺菌作用，保質(zhì)期可較生品適當(dāng)延長(zhǎng)；經(jīng)煅炭和炒炭的飲片，質(zhì)量相對(duì)穩(wěn)定，保質(zhì)期可較生品適當(dāng)延長(zhǎng)[5]。

2.1.3 中藥(中藥材和飲片)飲片的貯藏條件對(duì)保質(zhì)期的影響 貯藏條件是影響中藥(中藥材和飲片)質(zhì)量的重要因素之一，中藥保質(zhì)期的制定與貯藏條件密切相關(guān)，在標(biāo)示保質(zhì)期的同時(shí)須標(biāo)注飲片的貯藏條件，中藥飲片貯藏合適可延長(zhǎng)中藥的保質(zhì)期。有研究者考察了不同貯藏條件對(duì)淫羊藿藥材的影響，常溫貯藏2年后淫羊藿苷含量降幅達(dá)25%左右，總黃酮含量降幅達(dá)32%左右，常溫避光貯藏法和冷藏法變化較小，淫羊藿苷含有量降幅不超過(guò)15%，總黃酮含有量降幅為24%左右，綜合來(lái)看，淫羊藿的貯藏為常溫避光貯藏不超過(guò)18個(gè)月[6]。此外，還有研究者考察了醫(yī)院庫(kù)房不同貯藏條件下對(duì)石菖蒲質(zhì)量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)石菖蒲飲片貯藏時(shí)間越長(zhǎng)，周圍環(huán)境溫度越高，其揮發(fā)性成分降低越多。建議石菖蒲飲片貯藏在2～10 ℃的環(huán)境中，入庫(kù)后應(yīng)盡快使用[7]。

2.1.4 中藥飲片包裝材料對(duì)保質(zhì)期的影響 包裝材料的選擇，也是制定中藥飲片保質(zhì)期的一個(gè)重要因素。根據(jù)中藥飲片不同性質(zhì)選擇不同的包裝材料及方式，如易吸潮、返油、生蟲(chóng)、有揮發(fā)性的飲片宜選擇真空包裝機(jī)包裝，抽出包裝袋的空氣，可以延長(zhǎng)中藥飲片的貯存期，最大限度地保證中藥飲片的質(zhì)量。如黃芪可采用陰涼非真空塑包包裝[8]；熟地黃可采用藥用鋁箔袋包裝[9]；苦杏仁可采用鋁箔/聚乙烯復(fù)合膜袋，真空冷藏等[10]。

同時(shí)大小包裝對(duì)中藥飲片的質(zhì)量影響也很大，小包裝飲片受環(huán)境等人為因素影響相對(duì)較小，包裝材料一般采用PE塑料袋、鋁箔袋、聚丙烯塑料袋和牛皮凝膜紙袋等，但這些包裝材料并不都符合《小包裝中藥飲片醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用指南》的規(guī)定，并且該指南也未對(duì)包裝材料做具體的質(zhì)量要求，只能相對(duì)參考《國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》要求[11]。建議借鑒食品包裝材料的質(zhì)量要求，制定相應(yīng)的限定標(biāo)準(zhǔn)。大包裝由于開(kāi)封后供調(diào)配的時(shí)間可能會(huì)較長(zhǎng)，易受環(huán)境等人為因素影響[12-13]。

2.2 中藥(中藥材和飲片)保質(zhì)期的評(píng)價(jià)指標(biāo) 涉及中藥(中藥材和飲片)保質(zhì)期評(píng)價(jià)方法的文獻(xiàn)共20篇，其評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括含量指標(biāo)、感官指標(biāo)、水分，此外還包括藥效指標(biāo)、微生物等。其中含量指標(biāo)和感官指標(biāo)居多，相關(guān)文獻(xiàn)17篇，含量指標(biāo)主要采用高效液相色譜法、近紅外等方法檢測(cè)；感官指標(biāo)主要采用電子鼻、電子眼等方法檢測(cè)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道列舉部分飲片保質(zhì)期研究方法和保質(zhì)期范圍。見(jiàn)表1。此外，還有研究者在研究熟地黃飲片、了哥王飲片時(shí)對(duì)藥材外觀、水分、灰分、薄層、浸出物、含量進(jìn)行了測(cè)定，預(yù)測(cè)他們的保質(zhì)期；還有研究者結(jié)合微生物含量預(yù)測(cè)當(dāng)歸、酒炙大黃等飲片的保質(zhì)期[14-17]。

表1 中藥(中藥材和飲片)保質(zhì)期評(píng)價(jià)方法

2.3 中藥(中藥材及飲片)保質(zhì)期及有效期研究方法 在14篇研究中藥有效期的文獻(xiàn)中，采用加速試驗(yàn)的中藥有16種，包括采用經(jīng)典恒溫法8種，采用初勻速法4種，其他加速試驗(yàn)4種。川丹皮、五味子、當(dāng)歸、苦杏仁等也采用了多種實(shí)驗(yàn)方法相結(jié)合，以求提高有效期預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率。見(jiàn)圖1。

圖1 中藥有效期的研究方法

研究中藥保質(zhì)期的實(shí)驗(yàn)性論文共6篇，涉及當(dāng)歸、防風(fēng)、金銀花、黃芩4種中藥，采用的方法包括經(jīng)典恒溫法、留樣觀察法結(jié)合高壓液相色譜法，微生物限度檢查(評(píng)價(jià)湯劑包裝機(jī)小包裝中藥煎膏劑)和紅外光譜法結(jié)合高壓液相色譜法。

目前，判別中藥(中藥材及其飲片)變質(zhì)與否及確定有效期的方法主要包括感官鑒別和以原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則開(kāi)展的藥物穩(wěn)定性方法，如留樣觀察法、初均速法、經(jīng)典恒溫法等，2種方法各有利弊，感官鑒別又稱經(jīng)驗(yàn)鑒別，主要憑借眼觀、手摸、鼻聞、口嘗等感官經(jīng)驗(yàn)，用最原始的方法判斷藥材、飲片的質(zhì)量，簡(jiǎn)單直接，不過(guò)只有當(dāng)出現(xiàn)明顯的霉變、蟲(chóng)蛀、走油、泛酸、變色、變味等現(xiàn)象時(shí)方視為變質(zhì)，對(duì)于較為微小的質(zhì)量變化或輕微的變質(zhì)現(xiàn)象較難鑒別。目前，針對(duì)此缺點(diǎn)，開(kāi)發(fā)了一種基于仿生技術(shù)(電子眼、電子鼻、電子舌等)的樣品檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)中藥是否變質(zhì)[33]。

2.3.1 長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn) 長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)是在接近藥物實(shí)際貯藏條件下考察藥物在一段時(shí)間內(nèi)的質(zhì)量變化，可為制定藥物的有效期提供依據(jù)，是藥品有效期測(cè)定的經(jīng)典方法，被廣泛用作中藥(中藥材及飲片)有效期的研究[34]。有學(xué)者研究采用長(zhǎng)期穩(wěn)定試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小包裝地黃飲片在溫度25 ℃、相對(duì)濕度60%條件下可儲(chǔ)存6個(gè)月以上，小包裝葛根飲片在相同條件下穩(wěn)定性超過(guò)12個(gè)月[35-36]。

2.3.2 恒溫加速試驗(yàn) 目前，恒溫加速法在薄荷、丁香、郁李仁、苦杏仁等藥材的相關(guān)研究中取得了一些成果。有研究者采用恒溫加速試驗(yàn)研究郁李仁和丁香的有效期，結(jié)果表明，郁李仁中苦杏仁苷和丁香中的丁香酚的含量符合一級(jí)反應(yīng)規(guī)律，在20 ℃貯存時(shí)，郁李仁的有效期為1 832 d，丁香的有效期為900 d[28,22]。

2.3.3 初均速法 初均速法是一種研究藥物穩(wěn)定性的常用方法。王金梅等[26]以揮發(fā)油和薄荷的主要揮發(fā)性成分胡薄荷酮及異薄荷酮為指標(biāo)，采用初勻速溫度加速試驗(yàn)法預(yù)測(cè)了薄荷的有效期，建議薄荷20 ℃以下貯藏，有效期為2.88年[6]。

2.3.4 留樣觀察法 留樣觀察法是長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的另一種形式，也被廣泛應(yīng)用。葛朝暉和張海娟[37]以綠原酸和木犀草苷為指標(biāo)，采用留樣觀察結(jié)合高壓液相色譜法預(yù)測(cè)了滾筒殺青、烤房烘干和自然晾干3種炮制方法制備所得金銀花的保質(zhì)期，建議金銀花的保質(zhì)期為1年[7]。

2.3.5 智能感官仿真技術(shù) 智能感官仿真是一項(xiàng)基于仿生技術(shù)(電子眼、電子鼻、電子舌等)的樣品檢測(cè)技術(shù)。其原理是通過(guò)模擬人類視覺(jué)、嗅覺(jué)、味覺(jué)等電子感官智能分析系統(tǒng)，建立樣品外觀性狀與內(nèi)在品質(zhì)的關(guān)系模型，對(duì)樣品進(jìn)行精確檢測(cè)和判斷[33]。目前，智能感官仿真技術(shù)已被廣泛用于食品儲(chǔ)藏時(shí)間的檢測(cè)。如有學(xué)者建立了瓜片茶儲(chǔ)存時(shí)間的電子鼻分類方法[38]；基于電子舌系統(tǒng)進(jìn)行雞蛋的新鮮度檢測(cè)[39]；基于電子鼻技術(shù)對(duì)芒果的儲(chǔ)存時(shí)間進(jìn)行了預(yù)測(cè)研究[40]。有研究者曾提出，嘗試將電子眼和電子鼻引入中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)領(lǐng)域，將主觀的傳統(tǒng)性狀描述客觀化、數(shù)字化，為科學(xué)有效制定中藥貯存有效期提供了新的方法[37]。目前，已有研究者將電子鼻技術(shù)引入中藥不同貯藏時(shí)間的研究中，可為中藥有效期的制定提供依據(jù)。如利用電子鼻技術(shù)結(jié)合人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立了判別模型對(duì)不同貯藏時(shí)間(1年、2年和3年)西洋參進(jìn)行了鑒別研究[41]。

2.4 中藥(中藥材和飲片)有效期確定的原則及經(jīng)驗(yàn)分類

2.4.1 有效期確定的原則 涉及中藥(中藥材和飲片)有效期確定原則和經(jīng)驗(yàn)分類的文獻(xiàn)共11篇。分類原則相關(guān)的文獻(xiàn)9篇，經(jīng)驗(yàn)分類的相關(guān)文獻(xiàn)7篇。

依據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的相關(guān)規(guī)定，對(duì)所有的化學(xué)藥品、生物制品都已實(shí)行了有效期管理。確定藥物的有效期的一般原則可見(jiàn)《中華人民共和國(guó)藥典》(2020版)第二部附錄《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，其中規(guī)定藥物有效期一般根據(jù)藥物的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果確定。目前中藥新藥參照化學(xué)藥品執(zhí)行。但中藥飲片品種多、來(lái)源復(fù)雜、炮制規(guī)格講究，按藥品有效期的確定辦法去執(zhí)行不太現(xiàn)實(shí)。綜合文獻(xiàn)[42-44]，主要包括2類分類原則。見(jiàn)表2。

表2 有效期確定的原則

2.4.2 有效期的經(jīng)驗(yàn)分類 由表3可知，前2種方案類似，第3種與前2種的區(qū)別之處在于第3種將礦物類、化石類、貝殼類飲片，麻醉藥品、醫(yī)療用毒性飲片的保質(zhì)期定為5年。第4種方案將礦物類、動(dòng)物貝殼類飲片的保質(zhì)期定為8年。第5種方案，根據(jù)中藥來(lái)源類別制定；第6種方案，將特殊管理、礦物類等穩(wěn)定性較好的藥材保質(zhì)期定為6年，易生蟲(chóng)、霉變的藥材定為2年。6種方案共同之處在于都將易揮發(fā)、變色飲片的保質(zhì)期定為1年左右。在性質(zhì)較為穩(wěn)定的、特殊管理的藥材上分歧較大。經(jīng)驗(yàn)法確定的保質(zhì)期只能作為指導(dǎo)性意見(jiàn)，具體的藥材保質(zhì)期還須通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究確定。

含糖、淀粉多，易吸潮、蟲(chóng)蛀、霉變、易揮發(fā)、變色的中藥飲片，保質(zhì)期的期限一般可設(shè)定在1年左右；化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定、容易保存的飲片，保質(zhì)期的期限一般可設(shè)定在2～3年；礦物藥、貝殼類、化石類飲片，保質(zhì)期設(shè)置不超過(guò)10年。不可再生和稀有的中藥資源如龍骨、琥珀、麝香等，即使超了保質(zhì)期，應(yīng)對(duì)其有效成分重新測(cè)量，合格的應(yīng)延長(zhǎng)其保質(zhì)期[51]；對(duì)于一些藥物，如石斛、麥冬等藥材，為提高藥效甚至要用鮮草入藥。

3 討論

3.1 產(chǎn)品保質(zhì)期、有效期及效期介紹 目前，飲片生產(chǎn)企業(yè)常以有效期或保質(zhì)期規(guī)定飲片產(chǎn)品的質(zhì)量保證期限。

保質(zhì)期是指“產(chǎn)品在正常條件下的質(zhì)量保證期限”[21]；超出保質(zhì)期后，藥品不良反應(yīng)增加，甚至產(chǎn)生毒性反應(yīng)，藥物的半衰期變短，療效降低。

有效期是指藥品在規(guī)定的貯存條件下能夠符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，保證藥品質(zhì)量的期限，一般為藥效損失10%所需的時(shí)間，即藥物主要成分在室溫下降解10%所需的時(shí)間[52]。有效期是控制藥品質(zhì)量的重要指標(biāo)，能夠體現(xiàn)藥物內(nèi)在質(zhì)量的穩(wěn)定和安全的期限[53]。中藥、天然藥物的有效期主要通過(guò)穩(wěn)定性研究中的長(zhǎng)期試驗(yàn)來(lái)確定。

“效期”的使用源于西藥，最早從生物制品開(kāi)始，如各種疫苗、白蛋白及血漿制品，發(fā)展至今臨床需要的自配制劑(制劑的效期不應(yīng)超過(guò)原料藥有效期的規(guī)定)。

中藥有效期或保質(zhì)期的制定，一般按照中藥材-中藥飲片-中成藥的順序確定有效期。原料藥是中藥材，首先必須制定出原料藥的有效期，然后根據(jù)各類藥材的不同炮制加工，再制定出中藥飲片的有效期，最后制定中成藥的有效期。

3.2 有效期發(fā)文數(shù)量及主要內(nèi)容 在59篇中藥有效期的文獻(xiàn)中，追溯到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的占8.47%，醫(yī)院占45.76%，學(xué)校以及其他機(jī)構(gòu)或平臺(tái)占45.76%。見(jiàn)圖2。74.58%的文獻(xiàn)針對(duì)中藥是否應(yīng)該制定有效期、如何制定有效期等展開(kāi)了討論，25.42%的文獻(xiàn)為研究中藥有效期的實(shí)驗(yàn)性文章。結(jié)果表明，醫(yī)院和學(xué)校及其他機(jī)構(gòu)作為中藥(中藥材和飲片)使用者對(duì)有效期的制定需求占比較大。

圖2 中藥有效期的研究主體

3.3 開(kāi)展中藥(中藥材和飲片)保質(zhì)期研究的必要性論述

涉及中藥(中藥材和飲片)保質(zhì)期研究必要性的相關(guān)文獻(xiàn)14篇，其中認(rèn)為中藥應(yīng)該制定保質(zhì)期的文獻(xiàn)13篇，1篇認(rèn)為中藥并不都適宜標(biāo)注有效期。

目前中成藥和西藥一般采用有效期評(píng)價(jià)藥物是否可以使用，組成中成藥的原材料-中藥飲片是否應(yīng)該也進(jìn)行有效期評(píng)價(jià)，中藥是否該制定保質(zhì)期，在14篇相關(guān)文獻(xiàn)中，約有93%學(xué)者認(rèn)為中藥應(yīng)該制定保質(zhì)期，原因在于。

3.3.1 制定中藥(中藥材和飲片)的保質(zhì)期是《藥品管理法》的要求 由于國(guó)家至今沒(méi)有頒布相關(guān)規(guī)定和標(biāo)準(zhǔn)，藥監(jiān)部門(mén)很難判定中藥是否過(guò)期失效，存在用藥不安全的隱患。中藥(中藥材和飲片)在流通、使用和監(jiān)管過(guò)程中始終存在盲點(diǎn)[1,46]。

3.3.2 制定中藥(中藥材和飲片)保質(zhì)期是提高中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要內(nèi)容 中藥(中藥材和飲片)應(yīng)借鑒國(guó)外對(duì)植物藥的管理，每種植物藥在出售時(shí)應(yīng)在標(biāo)簽上須包含詳細(xì)信息，如注冊(cè)/登記號(hào)碼、每種活性成分的名稱和含量、主治、用法、用量、注意事項(xiàng)、存放條件、批號(hào)、有效期、制造商或零售商的名稱、地址；每種植物藥均要提供穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)資料，測(cè)定有效期，提供建立有效期的理由，在質(zhì)量控制上和國(guó)際接軌[54]。藥材和飲片只有進(jìn)行有效期管理，才能保證臨床用藥質(zhì)量和療效，才能加快國(guó)際化進(jìn)程[52]。

3.3.3 制定中藥(中藥材和飲片)保質(zhì)期是改善中藥貯藏條件的重要依據(jù) 通過(guò)制定中藥的保質(zhì)期可明確藥物適宜的儲(chǔ)藏溫度和濕度，為其貯藏條件的改善提供依據(jù)，是保證患者用藥安全有效的重要舉措之一[55]。

3.3.4 制定中藥保質(zhì)期是由中藥自身物質(zhì)基礎(chǔ)決定 中藥按其來(lái)源可分為植物藥、動(dòng)物藥和礦物藥3類。植物藥因其含有苷類、萜類、內(nèi)酯類、酚類、揮發(fā)油等化合物，動(dòng)物藥因其含有脂肪油、氨基酸、蛋白質(zhì)等化合物，易受溫度、濕度、日光、空氣、霉菌、害蟲(chóng)、包裝容器等環(huán)境因素的影響產(chǎn)生蟲(chóng)蛀、霉變、泛油、變色、粘連、腐爛等現(xiàn)象。要避免類似質(zhì)量變異現(xiàn)象發(fā)生，很有必要制定中藥保質(zhì)期，對(duì)中藥的貯藏和存儲(chǔ)條件進(jìn)行限定[46,56-57]。

7%學(xué)者認(rèn)為中藥并不都適宜標(biāo)注保質(zhì)期[57]。原因在于：對(duì)于中藥飲片管理而言，保質(zhì)期并非主要手段。若管理不到位，標(biāo)注的保質(zhì)期可能僅僅停留在標(biāo)簽上。中藥在生產(chǎn)、使用、流通、貯藏、醫(yī)院調(diào)配任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題，都可能影響中藥飲片的質(zhì)量，只有加強(qiáng)每個(gè)環(huán)節(jié)的監(jiān)控才能保證中藥的質(zhì)量是可控的，一些中藥飲片需保存一定時(shí)間甚至很長(zhǎng)時(shí)間才會(huì)發(fā)揮應(yīng)有療效。

文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)外對(duì)中藥材和飲片等的保質(zhì)期的研究較少，并未引起足夠重視，因此系統(tǒng)地完善制定中藥材及飲片保質(zhì)期的標(biāo)準(zhǔn)和方法尤其重要。

3.4 中藥(中藥材和飲片)保質(zhì)期確定存在的問(wèn)題及建議

涉及中藥(中藥材和飲片)保質(zhì)期存在的問(wèn)題及建議的相關(guān)文獻(xiàn)5篇。

3.4.1 檢測(cè)指標(biāo)難以確定 傳統(tǒng)的藥品保質(zhì)期檢測(cè)方法，如恒溫加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，多以樣品濃度或藥品主要成分的含量作為檢測(cè)指標(biāo)，用于計(jì)算或確定藥品保質(zhì)期。但中藥(中藥材和飲片)不同于單體化學(xué)藥物，其成分復(fù)雜，藥效物質(zhì)不明確，中藥中的單一成分或單一組分不足以表征中藥的整體質(zhì)量，因此，很難確定用于中藥(中藥材和飲片)保質(zhì)期研究的指標(biāo)性成分。目前，研究者多沿用《中華人民共和國(guó)藥典》含量測(cè)定項(xiàng)下的成分作為檢測(cè)指標(biāo)，通過(guò)恒溫加速實(shí)驗(yàn)測(cè)算中藥的保質(zhì)期。

3.4.2 中藥(中藥材和飲片)生產(chǎn)日期不明確 中藥材大部分來(lái)源于動(dòng)、植物，種植(養(yǎng)殖)的周期較長(zhǎng)，產(chǎn)地加工很難都放在種植(養(yǎng)殖)基地完成，往往是分散在不同地方，這樣導(dǎo)致藥材的生產(chǎn)日期模糊不清，非常不利于保質(zhì)期的確定。

建議針對(duì)該情況，應(yīng)該首先明確生產(chǎn)日期，在此基礎(chǔ)上，再測(cè)算保質(zhì)期。建議相關(guān)部門(mén)明確界定中藥材的生產(chǎn)日期，具體可借鑒商品生產(chǎn)日期的操作。待明確生產(chǎn)日期后，即以生產(chǎn)日期下的藥材質(zhì)量作為初始質(zhì)量，進(jìn)行中藥保質(zhì)期的研究；其次是可避開(kāi)生產(chǎn)日期，直接研究中藥的保質(zhì)期。先對(duì)樣品進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)，以此作為初始質(zhì)量，基于此，開(kāi)展其保質(zhì)期研究。這也是大部分開(kāi)展中藥保質(zhì)期研究的做法。

3.4.3 同種中藥的初始質(zhì)量差異較大，無(wú)法制定統(tǒng)一的保質(zhì)期 中藥材的初始質(zhì)量容易受產(chǎn)地、栽培(養(yǎng)殖)、采收時(shí)間、產(chǎn)地加工等諸多因素的影響，任一因素或多或少都會(huì)對(duì)藥材的質(zhì)量產(chǎn)生影響。如白及栽培品不同采收期葡萄糖苷類和芐酯類成分含量差異顯著[58]。目前的保質(zhì)期研究只能停留在“批次”范圍內(nèi)，要從根本上控制藥材質(zhì)量差異，必須規(guī)范藥材生產(chǎn)。

3.4.4 貯藏條件和包裝材料影響保質(zhì)期制定 研究中藥(中藥材和飲片)的保質(zhì)期，首先要確定其貯藏條件和包裝材料。不同的貯藏條件和包裝材料直接影響中藥(中藥材和飲片)的保質(zhì)期。目前研究多以室溫作為保質(zhì)期的背景溫度，建議參考《中華人民共和國(guó)藥典》各藥“貯藏”項(xiàng)下要求作為保質(zhì)期研究的實(shí)際環(huán)境。包裝方面要明確每種中藥適宜的包裝材料和包裝方法，在此基礎(chǔ)上，開(kāi)展相應(yīng)的保質(zhì)期研究。

3.5 中藥飲片制定保質(zhì)期的原則

綜上所述，中藥飲片質(zhì)量易受原料藥材、生產(chǎn)工藝、包裝貯藏、流通、使用等多種因素的影響，直接影響中藥的臨床療效。中藥飲片設(shè)定保質(zhì)期能夠反映飲片內(nèi)在質(zhì)量的穩(wěn)定和安全期限，是增強(qiáng)飲片質(zhì)量可控性的重要指標(biāo)。保質(zhì)期制定主要應(yīng)該圍繞以下幾個(gè)原則執(zhí)行。

3.5.1 堅(jiān)持傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)鑒別與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相融合的飲片保質(zhì)期研究特色 中藥飲片成分復(fù)雜，大多以傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)為依據(jù)對(duì)飲片質(zhì)量進(jìn)行評(píng)判。飲片保質(zhì)期研究應(yīng)遵循中醫(yī)藥理論，體現(xiàn)飲片特色；重視傳統(tǒng)鑒別方法，鼓勵(lì)開(kāi)展傳統(tǒng)方法的客觀化和數(shù)據(jù)化研究；結(jié)合現(xiàn)代科技手段，圍繞飲片安全性和有效性選擇研究方法和質(zhì)量控制指標(biāo)，盡可能整體反映飲片的質(zhì)量，為綜合評(píng)判、制定中藥飲片保質(zhì)期提供可靠的技術(shù)保障。

3.5.2 堅(jiān)持圍繞影響飲片質(zhì)量因素、因藥而異的飲片保質(zhì)期研究原則 中藥飲片的原料藥材來(lái)源于植物、動(dòng)物、礦物等，在藥用部位、藥材質(zhì)地、化學(xué)成分、包裝、儲(chǔ)存條件等方面存在較大的差異；中藥飲片保質(zhì)期的制定應(yīng)依據(jù)中藥飲片品種特性，充分考慮影響飲片質(zhì)量的因素，通過(guò)生產(chǎn)、流通、使用調(diào)研，并結(jié)合飲片的炮制方法、儲(chǔ)存條件、包裝材料、包裝方式等綜合因素，依據(jù)飲片的類別、品種等制定飲片保質(zhì)期。并注意體現(xiàn)中藥飲片與原料藥材保質(zhì)期的關(guān)聯(lián)性，生制飲片保質(zhì)期差異性。

3.5.3 堅(jiān)持以生產(chǎn)企業(yè)為主體的保質(zhì)期制定原則 飲片保質(zhì)期不僅與飲片的內(nèi)在質(zhì)量、包裝貯存方式有關(guān)，同時(shí)還可根據(jù)飲片銷售區(qū)域和使用單位的不同，自主制定不同的保質(zhì)期。因此鼓勵(lì)飲片生產(chǎn)企業(yè)以飲片質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)和飲片實(shí)際保質(zhì)期限為依據(jù)，開(kāi)展有利于保證中藥飲片質(zhì)量新技術(shù)的研究和應(yīng)用，綜合分析數(shù)據(jù)制定飲片保質(zhì)期，不同廠家對(duì)于同一飲片可制定差異化的保質(zhì)期限。