乙型肝炎肝硬化中醫(yī)證候分布的單組率Meta分析

劉蕊潔 楊先照 張嘉鑫 曹 旭 葉永安

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)科，北京，100730；2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院脾胃病科，北京，100700)

乙型肝炎肝硬化(以下簡(jiǎn)稱“乙肝肝硬化”)是乙型肝炎病毒持續(xù)感染引起的慢性進(jìn)行性肝病，也是終末期肝病、肝癌發(fā)生的病理基礎(chǔ)，嚴(yán)重威脅人類健康[1]。對(duì)乙肝肝硬化進(jìn)行有效干預(yù)，將有助于延緩其病情進(jìn)展。中醫(yī)藥治療乙肝肝硬化具有較大優(yōu)勢(shì)，其優(yōu)勢(shì)之一體現(xiàn)為準(zhǔn)確的辨證論治，乙肝肝硬化具有獨(dú)特的中醫(yī)證候特征，目前并沒(méi)有針對(duì)本病的中醫(yī)辨證規(guī)范[2]。乙肝表面抗原由Blumberg于1963年首次發(fā)現(xiàn)[3]。已有多篇文獻(xiàn)通過(guò)臨床觀察探討乙肝肝硬化的中醫(yī)證候分布，但由于單個(gè)研究樣本量較少以及研究方法的局限，妨礙了對(duì)乙肝肝硬化中醫(yī)證候在普遍人群中分布特征的認(rèn)識(shí)。本文將采用單組率合并的Meta分析研究方法，探討乙肝肝硬化中醫(yī)常見(jiàn)證候的分布特點(diǎn)，以期為臨床辨證論治和相關(guān)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 采用計(jì)算機(jī)檢索1963年1月1日至2020年6月30日公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，以國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(China Biology Medicine Database，CBM)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(China Science Periodical Database，CSPD)及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(Chinese Citation Database，CCD)正式發(fā)表的中文文獻(xiàn)為主要來(lái)源；以PubMed、EMBASE、Web of knowledge及Cochrane library等數(shù)據(jù)庫(kù)作為英文文獻(xiàn)主要來(lái)源。中文檢索詞：肝硬化(或肝硬變)、中醫(yī)、證(或證候)；英文檢索詞：liver or hepatic、cirrhosis、syndrome、Chinese Medicine、traditional Chinese medicine、Chinese herbal medicine、Chinese herbal drug、Chinese plant drug、traditional herbal medicine、herbal medicine、TCM。以主題詞與自由詞相結(jié)合進(jìn)行檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 1)符合慢性乙型肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；2)具有明確中醫(yī)辨證分型，病例30例以上的臨床研究文獻(xiàn)；3)對(duì)于同一作者發(fā)表的臨床資料相同的文章，按出版日期，納入最新1篇。

1.2.2 研究對(duì)象 本研究納入的原始文獻(xiàn)均為橫斷面研究，以美國(guó)衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)(AHRQ)橫斷面研究量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[5]。以上工作由2名研究者進(jìn)行采集，交叉核對(duì)，如有分歧求教第三方專家。對(duì)于文獻(xiàn)中缺乏的資料，確有需要?jiǎng)t通過(guò)電話、郵件等方式與作者聯(lián)系補(bǔ)充。

1.2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 為減少偏倚，本研究盡量遵循MOOSE指南[6]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)未涉及證候分類及具體例數(shù)的研究；2)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)介紹；3)重疊感染其他肝炎病毒或其他因素引起的肝硬化，合并其他嚴(yán)重疾?。?)僅納入1種證候的文獻(xiàn)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照各版肝硬化中醫(yī)證候共識(shí)(及方案、標(biāo)準(zhǔn))[7-9]，結(jié)合專家咨詢，對(duì)匯總的證候名稱進(jìn)行相似證候合并，如將濕熱蘊(yùn)結(jié)、脾胃濕熱、濕熱困脾及肝膽濕熱歸為濕熱內(nèi)蘊(yùn)證；將含有兼夾證的證候歸納到相應(yīng)的主要證候，如將肝郁脾虛兼血瘀證歸納為肝郁脾虛證，將瘀血阻絡(luò)兼肝郁脾虛則歸納為瘀血阻絡(luò)證。

1.5 資料提取 應(yīng)用Excel 2007軟件對(duì)納入研究的文獻(xiàn)做基本信息采集，包括：作者、發(fā)表日期、地域(南方或北方)、病例總數(shù)、證候名稱及各證候病例數(shù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 以Review Manager 5進(jìn)行ARHQ(中文版)橫斷面調(diào)查質(zhì)量評(píng)價(jià)；對(duì)納入文獻(xiàn)數(shù)≥3篇的中醫(yī)證候采用Stata16.0軟件進(jìn)行Meta分析。以Homogeneity test(Q檢驗(yàn))進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，并結(jié)合I2定量判斷一致性的大小，若P>0.1且I2<50%，則各研究間存在的異質(zhì)性在可接受范圍之內(nèi)，以固定效應(yīng)模型進(jìn)行單組率合并的Meta分析；若P≤0.1或I2≥50%，則各研究間異質(zhì)性較大，以隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行單組率合并的Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按檢索條件進(jìn)行檢索，排除標(biāo)題重復(fù)及不涉及中醫(yī)證候分類者，共獲得中文文獻(xiàn)4 592篇，英文文獻(xiàn)77篇。以NoteExpress2導(dǎo)出摘要，依據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初篩，得到中文文獻(xiàn)4 077篇，英文文獻(xiàn)5篇；對(duì)初篩后文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，最終入選文獻(xiàn)35篇，包括中文文獻(xiàn)33篇，英文文獻(xiàn)2篇。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征與AHRQ質(zhì)量評(píng)價(jià) 共納入35篇文獻(xiàn)，時(shí)間跨度為1999—2020年，涉及乙肝肝硬化患者4 805例，包含主要證候11種[10-44]。其中5篇文獻(xiàn)以Child-Pugh進(jìn)行分級(jí)，1篇文獻(xiàn)僅納入失代償期的乙肝肝硬化患者，其余29篇文獻(xiàn)未提及納入的乙肝肝硬化患者所處疾病的分期或分級(jí)。所有納入研究文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。所納入的35篇文獻(xiàn)為橫斷面研究，應(yīng)用ARHQ橫斷面研究量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。見(jiàn)圖1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 35篇文獻(xiàn)ARHQ橫斷面調(diào)查質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 中醫(yī)證候分布Meta分析 對(duì)納入研究的35篇乙肝肝硬化文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，其中脾氣虛證出現(xiàn)在2篇文獻(xiàn)中，氣滯血瘀證、其他證候均出現(xiàn)在3篇文獻(xiàn)中，無(wú)法應(yīng)用Meta分析合并單組率，其余8種證候單組率分布情況如下。

2.3.1 濕熱蘊(yùn)結(jié)證 共有32篇文獻(xiàn)報(bào)告濕熱蘊(yùn)結(jié)證在乙肝肝硬化患者中的分布比例，根據(jù)P及I2值，各組研究差異較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，濕熱蘊(yùn)結(jié)證在乙肝肝硬化患者中的分布比例為0.22，95%CI為0.19～0.25，P=0.000。見(jiàn)圖2。

圖2 濕熱蘊(yùn)結(jié)證分布頻率的Meta分析

2.3.2 肝腎陰虛證 共有30篇文獻(xiàn)報(bào)告肝腎陰虛證在乙肝肝硬化患者中的分布比例，根據(jù)P及I2值，各組研究差異較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，肝腎陰虛證在乙肝肝硬化患者中的分布比例為0.19，95%CI為0.19～0.24,P=0.000。見(jiàn)圖3。

圖3 肝腎陰虛證分布頻率的Meta分析

2.3.3 瘀血阻絡(luò)證 共有20篇文獻(xiàn)報(bào)告瘀血阻絡(luò)證在乙肝肝硬化患者中的分布比例，根據(jù)P及I2值，各組研究差異較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，瘀血阻絡(luò)證在乙肝肝硬化患者中的分布比例為0.16，95%CI為0.12～0.21,P=0.000。見(jiàn)圖4。

圖4 瘀血阻絡(luò)證分布頻率的Meta分析

2.3.4 脾腎陽(yáng)虛證 共有20篇文獻(xiàn)報(bào)告脾腎陽(yáng)虛證在乙肝肝硬化患者中的分布比例，根據(jù)P及I2值，各組研究差異較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，脾腎陽(yáng)虛證在乙肝肝硬化患者中的分布比例為0.11,95%CI為0.09～0.14,P=0.000。見(jiàn)圖5。

圖5 脾腎陽(yáng)虛證分布頻率的Meta分析

2.3.5 肝氣郁結(jié)證 共有19篇文獻(xiàn)報(bào)告肝氣郁結(jié)證在乙肝肝硬化患者中的分布比例，根據(jù)P及I2值，各組研究差異較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，肝氣郁結(jié)證在乙肝肝硬化患者中的分布比例為0.22,95%CI為0.18～0.26,P=0.000。見(jiàn)圖6。

圖6 19篇文獻(xiàn)肝氣郁結(jié)證分布頻率的Meta分析

2.3.6 脾虛濕盛證 共有14篇文獻(xiàn)報(bào)告脾虛濕盛證在乙肝肝硬化患者中的分布比例，根據(jù)P及I2值，各組研究差異較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，脾虛濕盛證在乙肝肝硬化患者中的分布比例為0.16，95%CI為0.13～0.19,P=0.000。見(jiàn)圖7。

圖7 14篇文脾虛濕盛證分布頻率的Meta分析

2.3.7 水濕內(nèi)阻證 共有11篇文獻(xiàn)報(bào)告水濕內(nèi)阻證在乙肝肝硬化患者中的分布比例，根據(jù)P及I2值，各組研究差異較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，水濕內(nèi)阻證在乙肝肝硬化患者中的分布比例為0.19，95%CI為0.14～0.24,P=0.000。見(jiàn)圖8。

圖8 11篇文獻(xiàn)水濕內(nèi)阻證分布頻率的Meta分析

2.3.8 肝郁脾虛證 共有11篇文獻(xiàn)報(bào)告肝郁脾虛證在乙肝肝硬化患者中的分布比例，根據(jù)P及I2值，各組研究差異較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，肝郁脾虛證在乙肝肝硬化患者中的分布比例為0.32，95%CI為0.14～0.50,P=0.000。見(jiàn)圖9。

圖9 11篇文獻(xiàn)肝郁脾虛證分布頻率的Meta分析

2.3.9 基于地區(qū)的8種常見(jiàn)證候分布頻率的亞組分析 由于8種常見(jiàn)證候不同文獻(xiàn)研究存在較大特異性，考慮與地域分布有關(guān)，為進(jìn)一步觀察不同研究地區(qū)對(duì)證候分布頻率的異質(zhì)性是否有影響，將文獻(xiàn)研究地區(qū)按照地域分為北方和南方，對(duì)納入文獻(xiàn)>3篇的各種中醫(yī)證型進(jìn)行分布頻率的Meta分析，結(jié)果顯示，濕熱蘊(yùn)結(jié)證、肝腎陰虛證、肝氣郁結(jié)證與水濕內(nèi)阻證南、北地域分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

3 討論

慢性乙型肝炎仍是引起我國(guó)肝硬化最常見(jiàn)的原因，乙肝肝硬化具有獨(dú)特發(fā)病機(jī)制，其病理特征與預(yù)后均有別于其他原因(如飲酒、血吸蟲感染等)引起的肝硬化[45]。其中醫(yī)證候特點(diǎn)與其他原因引起的肝硬化也有所不同，然而目前尚無(wú)乙肝肝硬化中醫(yī)辨證的共識(shí)與指南，在一定程度上限制了本病的中醫(yī)辨證論治[2]。本研究所納入的35篇文獻(xiàn)參考的辨證標(biāo)準(zhǔn)包括：《肝硬化臨床診斷、中醫(yī)辨證和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行方案)》《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診治方案(草案)》《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》，共涉及主要中醫(yī)證候11種(包含“其他證候”)[5-7]。

表2 不同地區(qū)8種常見(jiàn)證候分布頻率

由于各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)有3篇(包括3篇)以上文獻(xiàn)中的8個(gè)證候應(yīng)用Meta分析進(jìn)行單一證候分布率研究，各證候分布依次為：肝郁脾虛證0.32，肝氣郁結(jié)證0.22，濕熱蘊(yùn)結(jié)證0.22，水濕內(nèi)阻證0.19，肝腎陰虛證0.19，瘀血阻絡(luò)證0.16，脾虛濕盛證0.16，脾腎陽(yáng)虛證0.11。提示乙肝肝硬化中醫(yī)證候以肝郁脾虛證、肝氣郁結(jié)證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證比例最高，病位主要在肝、脾、腎，病性涉及氣虛、氣滯、濕、熱、陰虛及瘀血，反映出乙肝肝硬化以脾虛為發(fā)病基礎(chǔ)，外感濕熱為發(fā)病誘因。濕熱之邪首先犯脾，脾虛不運(yùn)，則土壅木郁，肝失疏泄，氣機(jī)不利，日久則氣滯血瘀，與濕熱相結(jié)聚；另一方面，肝脾同居中焦，肝失疏泄，又會(huì)影響脾之健運(yùn)，加重脾氣之虧虛，脾虛濕滯，則形成惡性循環(huán)，故諸因相加，導(dǎo)致本病纏綿難愈。

由于8個(gè)常見(jiàn)證候均I2>50%，提示存在較大異質(zhì)性。我們按照不同研究地區(qū)分為北方或南方，對(duì)其中可以進(jìn)行證候分布單組率Meta分析的7個(gè)證候進(jìn)行亞組分析，其中南方地區(qū)肝氣郁結(jié)證、脾虛濕盛證及水濕內(nèi)阻證分布頻率I2<75%，提示按照地區(qū)進(jìn)行證候亞組分類可降低異質(zhì)性，但并不一定是異質(zhì)性的主要來(lái)源。上述7個(gè)證候中，濕熱蘊(yùn)結(jié)證、肝腎陰虛證、肝郁氣滯證及水濕內(nèi)阻證在南北兩地的分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，可能與不同地域氣候、遺傳、體質(zhì)等因素對(duì)患者中醫(yī)證候的影響有一定關(guān)系，然而7個(gè)證候的分布并非都與地域有關(guān)，有待擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步探討。

根據(jù)ARHQ(中文版)中關(guān)于橫斷面研究質(zhì)量評(píng)價(jià)條目對(duì)35篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，0～3分為低質(zhì)量，4～7分為中等質(zhì)量，8～11分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，所納入的文獻(xiàn)均為4～7分，屬于中等質(zhì)量的研究。首先，由于中醫(yī)辨證研究的特殊性，所以在ARHQ量表中涉及客觀指標(biāo)的驗(yàn)證及隨訪等項(xiàng)目失分明顯，因此存在一些難以避免的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。再者，值得注意的是多數(shù)研究未考慮乙肝肝硬化病情分期[2]。我們之前的研究發(fā)現(xiàn)，乙肝肝硬化在代償期與失代償期的中醫(yī)證候分布有一定差異，而多數(shù)文獻(xiàn)未將不同時(shí)期(級(jí)別)的病例分別進(jìn)行中醫(yī)證候統(tǒng)計(jì)，無(wú)法對(duì)這8個(gè)證候進(jìn)行亞組分析，這也是在Meta分析納入研究的8個(gè)主要證候存在異質(zhì)性的原因之一。同時(shí)，由于乙肝肝硬化病情進(jìn)展時(shí)間長(zhǎng)，形成的證候復(fù)雜，單一的辨證也不能全面概括其證候特征，如張錚錚等[16]提出濕熱蘊(yùn)結(jié)兼血瘀證，吳嘉庚和張立煌[17]提出瘀血阻絡(luò)兼熱郁證，為便于統(tǒng)計(jì)，分別并入濕熱蘊(yùn)結(jié)與瘀血阻絡(luò)證；而將僅有1～2篇文獻(xiàn)提到的證候，如滕立春等[23]提出的氣滯濕阻證、正虛邪戀證，胡翀蔚[33]提出的肝腎陽(yáng)虛證、瘀熱內(nèi)蘊(yùn)證，歸為“其他證候”中，這些辨證方面的局限，也可能是引起異質(zhì)性的另一個(gè)原因。

綜上所述，本研究通過(guò)單組率Meta分析的方法，總結(jié)了乙肝肝硬化患者4 805例的中醫(yī)證候發(fā)生率，以肝郁脾虛證、肝氣郁結(jié)證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證比例最高，在一定程度上為闡明乙肝肝硬化中醫(yī)證候分布特點(diǎn)提供了參考。本研究存在的不足：1)大部分文獻(xiàn)未對(duì)疾病進(jìn)行分期，因而不能進(jìn)行分期辨證，導(dǎo)致無(wú)法進(jìn)行亞組分析；2)受研究數(shù)量的限制，使部分證候的發(fā)生數(shù)較少而發(fā)生率相對(duì)偏高；3)僅檢索了期刊類型數(shù)據(jù)庫(kù)公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，未檢索灰色文獻(xiàn)，檢索語(yǔ)言為中、英文，未檢索其他語(yǔ)種。今后應(yīng)更加全面地收集文獻(xiàn)，擴(kuò)大樣本量，對(duì)乙型肝炎肝硬化的中醫(yī)證候分布進(jìn)行更加深入的研究。