12種口服中成藥聯(lián)合多奈哌齊治療癡呆的貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析

任甫卿 陳 路 程苗苗 郝慧霏 陳志剛 韓 剛

(北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京，100078)

癡呆是指任何足以嚴重干擾獨立的日常功能的認知能力下降。癡呆被描述為一種綜合征，而不是一種特定的疾病。癡呆的原因多種多樣，包括原發(fā)性神經(jīng)病，神經(jīng)精神病和全身性疾病[1]。一項流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國65歲以上人群中癡呆癥患病率高達5.14%[2]。傳統(tǒng)的治療方法主要包括藥物與非藥物干預，非藥物干預需要專門的臨床醫(yī)師對患者和家人進行縱向護理、持續(xù)咨詢和心理社會支持，消耗較高的醫(yī)療成本，使許多家庭甚至社會均受其累[3]。目前認為膽堿酯酶抑制劑是治療輕度、中度癡呆的一線藥物，其中以多奈哌齊的臨床試驗證據(jù)最充分，但遠不能滿足臨床需求[4-5]。近年來研究表明，中醫(yī)藥能從多途徑、多靶點綜合治療該疾病[6-7]。口服中成藥以其簡便、效著、安全、不良反應小的獨特優(yōu)勢在臨床上被廣泛應用，但因其種類繁多，且缺乏藥物之間比較的隨機對照試驗，給臨床醫(yī)師的用藥選擇帶來不便。網(wǎng)狀Meta分析能為多種干預措施的比較提供可能，并對不同干預措施療效及安全性進行排序，從而給出最佳的治療方案[8]。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 在國家知識基礎設施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database，CSPD)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database，CCD)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(China Biology Medicine，CBM)，EMbase、Pubmed、Cochrane Library、Web of Science數(shù)據(jù)庫中進行系統(tǒng)搜索，并查詢ClinicalTrials.gov臨床注冊系統(tǒng)，本研究搜索1976年6月至2020年9月文獻。

1.2 檢索策略 使用了主題詞與自由詞結(jié)合的方式，中文檢索詞采用中成藥、中藥、片、丸、散、顆粒、膠囊、口服液、多奈哌齊、安理申、老年癡呆、血管性癡呆、阿爾茨海默病；英文檢索詞采用“Senile dementia”“Alzheimer′s disease”“Vascular dementia”“Chinese patent medicine”“Traditional Chinese medicine”“Donepezil”等。

1.3 納入標準 研究類型為隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial，RCT)。研究對象為明確診斷為癡呆的患者，其診斷主要參照美國《精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊》，年齡≥18歲，性別、種族和國籍不限[9]。干預措施：觀察組采用多奈哌齊聯(lián)合口服中成藥(需經(jīng)藥品監(jiān)管部門批準上市且藥品說明書中提及可以治療癡呆)治療；對照組采用多奈哌齊或多奈哌齊聯(lián)合口服中成藥治療；患者的診療方案、藥物劑量、干預時間、評價指標、治療療程沒有限制。結(jié)局指標分為主要和次要結(jié)局指標，主要結(jié)局指標為臨床有效率，次要結(jié)局指標包括簡易精神狀態(tài)檢查(Mini Mental Status Examination,MMSE)評分、不良反應或不良事件[10]。

1.3 排除標準 非RCT、病例對照研究、隊列研究、自身對照試驗；全文無法獲取的研究；數(shù)據(jù)無法提取、不完整或有嚴重錯誤的研究；干預措施未采用中成藥，或采用非中成藥外的自擬中藥湯劑治療；專家經(jīng)驗、個案報道、文獻綜述；動物實驗。

1.4 納入研究的方法學質(zhì)量評價 2名審稿人分別篩選了標題/摘要和隨后的全文文獻。與第3名研究員討論分歧，并在達成共識后進行調(diào)整。所有納入的隨機對照試驗均采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊[11]對方法學質(zhì)量進行評估，并報告了6個方面的偏倚風險：選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚、其他偏倚。使用“低風險”“高風險”或“不明確風險”3個級別評估每個項目的質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析 運用STATA16.0軟件繪制網(wǎng)絡關(guān)系圖，由于單位相同，二分類變量采用比值比(OR)，連續(xù)性變量采用均差(MD)作為測量指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI；使用經(jīng)過校正的漏斗圖比較研究間的小樣本效應，評價納入文獻的發(fā)表偏倚。將所有試驗拆分成可能組合的雙臂試驗(包括三臂及以上試驗)，錄入ADDIS1.16.8軟件制作后續(xù)網(wǎng)狀Meta分析的準備數(shù)據(jù)。運用ADDIS軟件建立貝葉斯模型進行網(wǎng)狀Meta分析，設置迭代次數(shù)為20 000，采取4條馬爾科夫鏈來擬合，通過計算規(guī)?？s減因子(Potential Scale Reduction Factor，PSRF)來定量分析模型收斂程度，趨于1.00提示收斂程度滿意，繪制等級圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 圖1顯示了文獻篩選流程圖。初步檢索出650篇相關(guān)文獻。其中重復文章352篇，剩余298篇通過閱讀題目/摘要排除255篇，最終納入26篇文獻均為中文。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征 共納入26項研究均為雙臂研究，包括2 186例癡呆患者，其中觀察組1 097例，對照組1 089例。最大樣本量 143例，最小樣本量48例。共納入13種藥物：1多奈哌齊，2天智顆粒，3復方海蛇膠囊，4六味地黃丸，5養(yǎng)血清腦顆粒，6益智健腦顆粒，7益智聰腦顆粒，8銀杏酮酯滴丸，9燈盞生脈膠囊，10華佗再造丸，11復方丹參片，12復方丹參滴丸，13腦血疏口服液。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 26項研究基線具有可比性，所有報告均使用MMSE評分來評估患者預后。12項研究采用隨機數(shù)字表法進行隨機分配[13，15，20，22-26，32-33，36]，故評定為“低風險”；其余14項研究僅提及隨機，未具體說明隨機分配方案，故評定為“不確定風險”。所有均未提及隨機分配方案隱藏和盲法，故評定為“不確定風險”。1項研究結(jié)果數(shù)據(jù)不完整，失訪病例未納入統(tǒng)計分析，故評定為“高風險”[15]；其余研究數(shù)據(jù)皆完整，故評定為“低風險”。所有文獻報告偏倚和其他偏倚來源均為不清楚。納入研究質(zhì)量評價見圖2。

圖2 納入研究質(zhì)量評價

2.4 臨床有效率

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡 如圖3所示，18項研究報告了11種口服中成藥的臨床有效率，無閉合環(huán)形成，無需進行一致性檢驗。圖中圓點大小代表樣本量的大小，線的粗細代表研究數(shù)量的多少。結(jié)果表明，天智顆粒聯(lián)合多奈哌齊與多奈哌齊治療比較的研究數(shù)目最多(4個RCTs)、樣本量最大(n=284)，納入研究對象數(shù)目最多的干預措施為多奈哌齊(n=764)。

圖3 臨床有效率的證據(jù)網(wǎng)絡

2.4.2 發(fā)表偏倚 校正-比較漏斗圖顯示不同的2種干預措施直接比較，由不同顏色的點表示。校正-比較漏斗圖對稱度不佳，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚和小樣本效應。見圖4。

圖4 臨床有效率校正-比較漏斗圖

2.4.3 網(wǎng)狀Meta分析 網(wǎng)狀Meta分析共產(chǎn)生66個兩兩比較，與單獨使用多奈哌齊比較，聯(lián)合復方海蛇膠囊(OR=8.07，95%CI為1.30～104.46,P<0.05)、聯(lián)合六味地黃丸(OR=3.80，95%CI為1.58～10.02,P<0.05)、聯(lián)合腦血疏口服液(OR=2.79，95%CI為1.09～7.19,P<0.05)、聯(lián)合天智顆粒(OR=3.93，95%Cl為1.87～8.45,P<0.05)、聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒(OR=5.51，95%CI為1.84～16.62,P<0.05)、聯(lián)合銀杏酮酯滴丸(OR=4.04，95%CI為1.20～16.20,P<0.05)療效更佳；其他中成藥之間的臨床有效率差異均無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 臨床有效率的網(wǎng)狀Meta分析

2.4.4 網(wǎng)狀Meta分析排序 結(jié)合RANK Probability圖、Meta分析與納入文獻結(jié)果可知，聯(lián)合復方海蛇膠囊成為最佳干預措施的可能最大。概率排序依次為：聯(lián)合復方海蛇膠囊>聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒>聯(lián)合益智聰腦顆粒>聯(lián)合銀杏酮酯滴丸>聯(lián)合六味地黃丸>聯(lián)合華佗再造丸>聯(lián)合天智顆粒>聯(lián)合復方丹參片>聯(lián)合腦血疏口服液>聯(lián)合復方丹參滴丸>聯(lián)合益智健腦顆粒>多奈哌齊。11種干預措施臨床有效率排序見圖5。

圖5 臨床有效率的等級

2.5 認知功能評分

2.5.1 證據(jù)網(wǎng)絡 21項研究報告了服用10種中成藥后的MMSE評分，無閉合環(huán)形成，無需進行一致性檢驗。結(jié)果表明，復方海蛇膠囊聯(lián)合多奈哌齊與多奈哌齊治療比較的研究數(shù)目最多(6個RCTs)、研究樣本量最大(n=439)，納入研究對象數(shù)目最多的干預措施為多奈哌齊(n=1 043)。見圖6。

圖6 認知功能評分的證據(jù)網(wǎng)絡

2.5.2 發(fā)表偏倚 校正-比較漏斗圖結(jié)果顯示對稱度不佳，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚和小樣本效應。見圖7。

圖7 認知功能評分的校正-比較漏斗圖

2.5.3 網(wǎng)狀Meta分析 與單獨使用多奈哌齊比較，聯(lián)合燈盞生脈膠囊(OR=6.37，95%CI為4.08～8.60,P<0.05)、聯(lián)合復方海蛇膠囊(OR=2.41，95%CI為1.35～3.50,P<0.05)、聯(lián)合腦血疏口服液(OR=2.85，95%CI為1.27～4.49,P<0.05)、聯(lián)合天智顆粒(OR=2.52，95%CI為1.31～3.66,P<0.05)、聯(lián)合銀杏酮酯滴丸(OR=3.83，95%CI為1.76～5.85,P<0.05)改善認知功能優(yōu)于對照組；與聯(lián)合燈盞生脈膠囊比較，聯(lián)合復方海蛇膠囊(OR=3.95，95%CI為1.40～6.46,P<0.05)、聯(lián)合華佗再造丸(OR=4.15，95%CI為1.02～7.31,P<0.05)、聯(lián)合天智顆粒(OR=3.86，95%CI為1.31～6.38,P<0.05)、聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒(OR=4.88，95%CI為1.96～7.53,P<0.05)、聯(lián)合益智健腦顆粒(OR=5.43，95%CI為2.43～8.46,P<0.05)改善認知功能效果更佳；其他中成藥之間改善認知功能的差異均無統(tǒng)計學意義。見表3。

表3 認知功能評分的網(wǎng)狀Meta分析

2.5.4 網(wǎng)狀Meta分析排序 根據(jù)網(wǎng)狀Meta分析可知，聯(lián)合燈盞生脈膠囊成為最佳干預措施的可能最大。概率排序依次為：聯(lián)合燈盞生脈膠囊>聯(lián)合銀杏酮酯滴丸>聯(lián)合六味地黃丸>聯(lián)合腦血疏口服液>聯(lián)合華佗再造丸>聯(lián)合天智顆粒>聯(lián)合復方海蛇膠囊>聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒>聯(lián)合復方丹參滴丸>聯(lián)合益智健腦顆粒>多奈哌齊。10種干預措施改善認知功能排序見圖8。

圖8 認知功能評分的等級

2.6 不良反應/事件 14項研究報告了不良反應發(fā)生情況，均為輕度不良反應，主要表現(xiàn)為腹瀉、惡心、嘔吐、頭暈等，未因不良反應或不良事件而停藥。不良反應/事件發(fā)生情況見表4。

表4 不良反應/事件發(fā)生情況

3 討論

據(jù)我們所知，這是第一次檢驗口服中成藥治療癡呆臨床有效率的Meta分析。其次，該Meta分析還研究了MMSE、不良反應或不良事件。結(jié)果顯示，在提高臨床有效率方面，概率排序依次為：聯(lián)合復方海蛇膠囊>聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒>聯(lián)合益智聰腦顆粒>聯(lián)合銀杏酮酯滴丸>聯(lián)合六味地黃丸>聯(lián)合華佗再造丸>聯(lián)合天智顆粒>聯(lián)合復方丹參片>聯(lián)合腦血疏口服液>聯(lián)合復方丹參滴丸>聯(lián)合益智健腦顆粒>多奈哌齊；在改善認知功能方面，概率排序依次為：聯(lián)合燈盞生脈膠囊>聯(lián)合銀杏酮酯滴丸>聯(lián)合六味地黃丸>聯(lián)合腦血疏口服液>聯(lián)合華佗再造丸>聯(lián)合天智顆粒>聯(lián)合復方海蛇膠囊>聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒>聯(lián)合復方丹參滴丸>聯(lián)合益智健腦顆粒>多奈哌齊。安全性方面，14項研究報告了不良反應發(fā)生情況，均為輕度不良反應，主要表現(xiàn)為腹瀉、惡心、嘔吐、頭暈等，未因不良反應或不良事件而停藥，且觀察組的不良反應或不良事件少于對照組，說明聯(lián)合中成藥較為安全。

通過對12種中成藥藥物組成、功用及主治的總結(jié)，我們將其分為以下幾類：活血化瘀通絡(燈盞生脈膠囊、華佗再造丸、復方丹參片、復方丹參滴丸、腦血疏口服液、益智聰腦顆粒、養(yǎng)血清腦顆粒、益智健腦顆粒、銀杏酮酯滴丸)；補益肝腎(復方海蛇膠囊、天智顆粒、六味地黃丸、益智聰腦顆粒、益智健腦顆粒)；平肝潛陽(天智顆粒、養(yǎng)血清腦顆粒)；益智安神(復方海蛇膠囊、天智顆粒、六味地黃丸、益智聰腦顆粒、益智健腦顆粒)。上述結(jié)果可作為臨床醫(yī)師用藥參考。

多奈哌齊通過擬膽堿機制增加大腦皮質(zhì)膽堿水平而發(fā)揮改善學習記憶的作用[38]。大量臨床實踐證明，多奈哌齊對于輕度認知功能障礙的患者有顯著改善作用，但對該病的長遠療效并不理想，不少患者在服藥過程中出現(xiàn)了不良反應如惡心、厭食、嘔吐、腹瀉和疲乏等[39]。本研究表明聯(lián)合口服中成藥能夠在一定程度上彌補單純應用西藥的不足，且不良反應較少。

就研究局限性而言，最值得注意的是：1)一些納入研究的質(zhì)量不佳。在評估這些研究時，我們發(fā)現(xiàn)很多研究缺乏隨機化或盲法。2)存在一定程度的發(fā)表偏倚和小樣本效應。3)因為我們使用嚴格的納入和排除標準，所以納入研究的數(shù)量較少。這可能影響了證據(jù)的強度。

我們的研究證實了在多奈哌齊治療基礎上，加用中成藥可提高臨床治療的有效性。本研究還建議今后的RCT應更重視中成藥之間的直接比較，以提供更強有力的證據(jù)。