影響癌性腸梗阻病人預(yù)后的多因素分析

程 威， 黃雨樺， 王 劍， 李幼生

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院普外科，上海 200011）

目前，癌性腸梗阻(malignant bowel obstruction,MBO)已成為臨床常見的腸梗阻類型之一，常由胃腸道原發(fā)惡性腫瘤本身或術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移所致，也可由腹腔、盆腔惡性腫瘤壓迫或侵犯腸道所致。與MBO相關(guān)的常見腹腔腫瘤是結(jié)腸直腸癌和卵巢癌[1]。據(jù)研究，晚期結(jié)腸直腸癌MBO患病率為24%，晚期卵巢癌MBO患病率為42%[2-3]。乳腺癌和黑素瘤是與MBO相關(guān)的常見腹腔外腫瘤[4]。結(jié)腸直腸癌病人中有7%～29%首發(fā)癥狀表現(xiàn)為急性腸梗阻[5]。由于MBO存在較高的患病率及致死率，其臨床特點(diǎn)和治療一直是關(guān)注和爭論的焦點(diǎn)[6-7]。

MBO病情危重、復(fù)雜，其治療措施有保守治療、內(nèi)鏡或外科手術(shù)治療[8]。目前國外的研究大部分集中于MBO的治療方式[9-10]，很少有對其預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行分析，國內(nèi)相關(guān)的研究更少。本研究觀察MBO不同治療方式的長期療效，并對MBO的預(yù)后因素進(jìn)行評估和分析。

資料與方法

一、一般資料

收集我院自2013年6月至2019年6月間，診斷為MBO病人的資料。所有出院診斷為“腸梗阻”的病歷均再次回顧性復(fù)習(xí)，最后確診為MBO的病人納入本研究。診斷為腸梗阻1 177例，排除非腫瘤因素引起的腸梗阻972例，由腫瘤引起的腸梗阻205例，其中2例術(shù)后病理證實(shí)為良性腫瘤，故共203例MBO病人納入本研究，其中得到有效隨訪143例(70.4%)。

二、標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)和診斷

符合MBO和臨床協(xié)議委員會國際會議提出的定義標(biāo)準(zhǔn)[11]：①存在腸梗阻的臨床證據(jù)；②位于屈氏韌帶以下的腸梗阻，包括小腸梗阻和結(jié)腸梗阻；③腹腔原發(fā)癌，且腹腔內(nèi)有未根治性切除的病灶；④非腹腔內(nèi)原發(fā)癌引起明確的腹腔內(nèi)疾病。

腸梗阻診斷：①臨床癥狀為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、肛門停止排氣排便，腹部體格檢查可聞及腸鳴音亢進(jìn)；②X線影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)階梯狀液平面，或CT檢查發(fā)現(xiàn)腸管擴(kuò)張狹窄的移行段，即近端腸管擴(kuò)張，遠(yuǎn)端腸管狹窄空虛[12]。

三、排除標(biāo)準(zhǔn)

①不能進(jìn)行有效隨訪；②由非腫瘤因素或良性腫瘤引起的腸梗阻，如腸扭轉(zhuǎn)、術(shù)后粘連性腸梗阻，手術(shù)病理檢查為非惡性腫瘤引起的梗阻。

四、資料收集與隨訪

設(shè)計(jì)隨訪表格。以統(tǒng)一的表格形式記錄病人的一般資料、病程記錄、手術(shù)記錄以及隨訪登記表。電話隨訪至2019年9月1日。

五、研究終點(diǎn)和生存質(zhì)量評分

隨訪的終點(diǎn)時(shí)間為病人死亡或隨訪終止日期。主要終點(diǎn)為病人生存情況及生存時(shí)間，包括手術(shù)、內(nèi)鏡等治療后的時(shí)間。次要終點(diǎn)為病人治療后3個(gè)月的生活質(zhì)量評估等。病人的生存質(zhì)量以生活質(zhì)量評分[13](quality of life,QOL)、卡氏評分[14](Karnofsky performance scale，KPS)(百分法，0～100 分，10 分為一個(gè)等級)、美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)功能狀態(tài)評分[15][Zubrod-ECOG-世界衛(wèi)生組織 (World Health Organization,WHO)performance status,ZPS，5 分法]指標(biāo)來評估。其中QOL滿分為60分，生活質(zhì)量極差為≤20分，差為 21～30 分，一般為 31～40 分，較好為 41～50 分，良好為51～60分。

六、預(yù)后因素分析

MBO預(yù)后分析的因素如下：性別、年齡、腫瘤分期、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、生長抑素與腸內(nèi)外營養(yǎng)的使用及治療方式，手術(shù)還是非手術(shù)治療。

七、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以平均值和標(biāo)準(zhǔn)差表示定量變量。其中性別、腫瘤分期、原發(fā)或繼發(fā)轉(zhuǎn)移、合并癥數(shù)量、生長抑素使用、腸內(nèi)外營養(yǎng)使用、是否手術(shù)作為計(jì)數(shù)資料處理。年齡、白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、總蛋白、白蛋白、前白蛋白、住院時(shí)間、QOL、ZPS、KPS作為計(jì)量資料處理。用Kaplan-Meier曲線和對數(shù)秩檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析。用Cox回歸模型逐步法分析相關(guān)危險(xiǎn)因素。采用R軟件引用多因素分析中有意義的因素構(gòu)建列線圖，并繪制出校準(zhǔn)曲線，以驗(yàn)證列線圖的準(zhǔn)確性。曲線越接近參考線，說明符合度越好。隨機(jī)抽樣采用Bootstrap法重復(fù)取樣。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、病人基本資料

203例病人中，男117例 (57.6%)，女86例(42.4%)，平均年齡(67.9±15.4)(16～96)歲，＜60 歲59例(29.1%)，60～69歲 85例(41.9%)，≥80歲 59例(29.1%)。 平均住院時(shí)間為(18.9±13.1)(1～87)d。主要臨床表現(xiàn)為腹痛(111例，54.7%)、腹脹(89例，43.8%)、惡心嘔吐(70例，34.5%)、停止排氣排便(89 例，43.8%)、排便困難(26 例，12.8%)。梗阻位于小腸52例(25.6%)，位于結(jié)腸 139例(68.5%)，小腸、結(jié)腸均有梗阻12例(5.9%)。腫瘤來源主要為消化系統(tǒng)(174例，85.7%)，以及婦科(15例，7.4%)、泌尿系統(tǒng) (5例，2.5%)和其他或來源不明 (9例，4.4%)。導(dǎo)致MBO的腫瘤主要為結(jié)腸直腸癌(143例，70.4%)、胃癌 (19例，占9.4%)、卵巢癌 (7例，3.4%)，還有小腸惡性腫瘤(5例，2.5%)、宮頸癌(4 例，2.0%)、前列腺癌(3 例，1.5%)、腫瘤性質(zhì)不明(3例，1.5%)。其他腫瘤(19例，9.4%)包括直腸間質(zhì)瘤(1例)、胰腺癌(2例)、膽管癌(1例)、膽囊癌(1例)、闌尾腺癌(2例)、腹膜后纖維肉瘤(1例)、腹膜后神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(1例)、輸卵管癌(2例)、子宮內(nèi)膜癌(2例)、腎癌(1例)、膀胱癌(1例)、淋巴瘤(2例)、肺癌(2例)。在143例結(jié)腸直腸癌中，以左半結(jié)腸(56例，39.2%)和直腸(43例，30.1%)為主，右半結(jié)腸36例(25.2%)，位置不明6例(4.2%)，還包括2例(1.4%)合并癌(1例直腸癌合并升結(jié)腸癌，1例盲腸癌合并乙狀結(jié)腸癌)。原發(fā)腫瘤111例(54.7%)，繼發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤92例(45.3%)。

二、治療情況

病人入院后均行禁食、胃腸減壓等治療。有54例使用生長抑素，32例腸內(nèi)營養(yǎng)，56例腸外營養(yǎng)(見表1)。手術(shù)治療129例(63.5%)，其中3例內(nèi)鏡放置腸梗阻導(dǎo)管后再手術(shù)，6例內(nèi)鏡放置腸道支架后再手術(shù)。非手術(shù)治療74例(36.5%)，其中內(nèi)鏡放置腸道支架4例，放置腸道支架10例，其余60例行保守治療。行手術(shù)治療指征為梗阻較嚴(yán)重，急需解除梗阻或經(jīng)保守治療后未見明顯好轉(zhuǎn)。未手術(shù)的原因多為病人高齡、腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移、基礎(chǔ)情況較差，難以行手術(shù)治療，或病人及其家屬拒絕手術(shù)。

表1 2013年至2019年使用生長抑素和腸內(nèi)、外營養(yǎng)情況（n）

三、隨訪結(jié)果

203例病人得到隨訪143例(70.4%)，其中手術(shù)治療93例(65.0%)，非手術(shù)治療50例(35.0%)。截至2019年9月1日隨訪，死亡86例(60.1%)，生存57例(39.9%)。86例死亡病人的平均生存時(shí)間為(26.5±3.1)(0.1～38.3)個(gè)月，3、6、12 個(gè)月生存率分別為 67.8%(97 例)、58.0%(83 例)、50.3%(72 例)。

四、單因素回歸預(yù)后分析

使用Cox回歸對143例病人性別、年齡、腫瘤分期、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、合并慢性病數(shù)量、生長抑素使用、腸內(nèi)外營養(yǎng)使用、住院時(shí)間、術(shù)后3個(gè)月生活質(zhì)量評分，進(jìn)行單因素分析(見表2)。結(jié)果顯示，病人預(yù)后與年齡(P=0.679)、性別(P=0.153)、血小板(P=0.168)、CRP(P=0.235)、總蛋白(P=0.175)、合并慢性病數(shù)量(P=0.376)、住院時(shí)間(P=0.879)及生長抑素使用(P=0.870)、腸內(nèi)營養(yǎng)(P=0.501)、腸外營養(yǎng)(P=0.175)相關(guān)分析,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。病人預(yù)后與腫瘤TNM分期(P＜0.001)、腫瘤原發(fā)或繼發(fā)轉(zhuǎn)移(P＜0.001)、白細(xì)胞(P=0.023)、紅細(xì)胞(P＜0.001)、血 紅 蛋 白 (P=0.001)、ALT(P=0.023)、AST(P=0.005)、白蛋白(P＜0.001)、前白蛋白(P＜0.001)、是否手術(shù)治療(P=0.013)、治療后3個(gè)月生活質(zhì)量評分(包括 QOL、ZPS、KPS)(P＜0.001)等相關(guān)。 腫瘤分期晚、存在繼發(fā)轉(zhuǎn)移、白細(xì)胞水平高、紅細(xì)胞水平低、血紅蛋白水平低、ALT水平高、AST水平高、白蛋白水平低、前白蛋白水平低、未行手術(shù)治療、治療后3個(gè)月生活質(zhì)量評分差，均提示預(yù)后差。

表2 與癌性腸梗阻預(yù)后相關(guān)因素的單因素Cox回歸分析

五、多因素回歸預(yù)后分析

對單因素分析具有顯著差異的危險(xiǎn)因素且具有明確臨床意義的指標(biāo)，納入多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，進(jìn)一步尋找獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素。將腫瘤TNM分期、原發(fā)或繼發(fā)轉(zhuǎn)移、血紅蛋白、白蛋白、ALT、AST、是否手術(shù)引入Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，進(jìn)行逐步分析。結(jié)果顯示，腫瘤TNM分期(P=0.003)、白蛋白水平 (P=0.001)是影響MBO預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表 3)。

表3 與癌性腸梗阻預(yù)后相關(guān)因素的多因素Cox回歸分析

六、構(gòu)建列線圖

通過R軟件引入部分有意義的預(yù)后因素繪制列線圖(見圖1)，來預(yù)測MBO病人的生存期。

圖1 多因素預(yù)測MBO病人生存期的列線圖

七、驗(yàn)證列線圖

采用內(nèi)部驗(yàn)證方法，對模型進(jìn)行驗(yàn)證。采用Bootstrap法從143例隨訪病人中隨機(jī)抽取40例，對上述列線圖進(jìn)行驗(yàn)證，繪制預(yù)測3、6、12個(gè)月總生存的矯正曲線(見圖2)，以驗(yàn)證列線圖內(nèi)部真實(shí)性。X軸為列線圖預(yù)測的MBO生存率，Y軸為研究隊(duì)列中實(shí)際觀察到的生存率。對角線即模型可完全正確預(yù)測實(shí)際生存率，是一種理想情況。根據(jù)校準(zhǔn)圖，該模型曲線與理想?yún)⒖季€比較接近，未觀察到預(yù)測生存率與實(shí)際生存率的顯著偏差，兩者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.98)，說明此列線圖驗(yàn)證的一致性較好，未發(fā)生較大偏移。

圖2 列線圖預(yù)測3、6、12個(gè)月總生存率的一致性驗(yàn)證

討 論

MBO是目前臨床上常見的腸梗阻之一，病情復(fù)雜，治療較為棘手。目前對MBO相關(guān)預(yù)后因素的研究較少。本研究回顧性分析近6年MBO病人的入院情況、治療方案、住院時(shí)間和總體生存率。

MBO多為機(jī)械性腸梗阻[13]，主要病理生理變化表現(xiàn)為梗阻近端的腸管擴(kuò)張。大量的食物、消化液和氣體無法下行，導(dǎo)致水、電解質(zhì)紊亂[14-15]，從而引起與MBO相關(guān)的癥狀，如本研究描述的腹痛、腹脹、惡心嘔吐、停止排氣排便、排便困難等。如前所述，與MBO相關(guān)的常見腹腔內(nèi)腫瘤是結(jié)腸直腸癌和卵巢癌。本研究也發(fā)現(xiàn)MBO病人常見的腫瘤為結(jié)腸直腸癌、胃癌，大體與之相符。有研究指出[16]，結(jié)腸直腸癌發(fā)生MBO的75%以上梗阻位置在脾曲遠(yuǎn)端，最常見的部位是乙狀結(jié)腸，本研究結(jié)果與此一致。

MBO治療措施有保守治療、內(nèi)鏡或手術(shù)治療等。近年來生長抑素(如奧曲肽)的使用在MBO治療中越來越重要。研究指出[17]，奧曲肽可顯著減少胃液的引流量，使大部分病人擺脫胃腸減壓，在晚期MBO病人非手術(shù)治療中具有重要作用。也有研究表明[18]，與安慰劑組相比，奧曲肽在治療72 h內(nèi)未能顯著減少嘔吐，但多變量分析確實(shí)發(fā)現(xiàn)奧曲肽組的嘔吐次數(shù)明顯減少。在無更多研究前，仍建議在臨床允許的情況下使用奧曲肽[19]。本研究也發(fā)現(xiàn)，近2年對生長抑素的使用明顯增多。即便在本研究的單因素分析中，生長抑素的使用與MBO的預(yù)后無相關(guān)性，但生長抑素可抑制胃酸分泌、抑制胃腸道多種激素分泌、減少消化液產(chǎn)生，因而在此類病人中被廣泛推薦。另外，腸內(nèi)、外營養(yǎng)支持也越來越受到臨床醫(yī)師的重視。目前，積極保守治療仍是治療MBO的重要方式。

本研究發(fā)現(xiàn)，是否手術(shù)治療是影響MBO預(yù)后的危險(xiǎn)因素之一，但并非獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明，手術(shù)可改善MBO病人的生存率[20]。但是，非手術(shù)治療的病人，可能由于存在嚴(yán)重合并癥、腫瘤晚期廣泛轉(zhuǎn)移或其他手術(shù)禁忌證，而無法行手術(shù)治療。這些因素本身就提示預(yù)后不良，后續(xù)需進(jìn)一步研究分析，來評估手術(shù)治療和非手術(shù)治療以及不同的手術(shù)方式對其預(yù)后的影響。

已有研究證實(shí)，低蛋白血癥和營養(yǎng)不良與MBO病人術(shù)后高死亡率有關(guān)[21]。研究指出，低蛋白血癥會增加院內(nèi)死亡率[22]。本研究評估影響MBO相關(guān)的預(yù)后因素發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤分期較晚、存在繼發(fā)轉(zhuǎn)移、白細(xì)胞水平較高、紅細(xì)胞水平較低、血紅蛋白水平較低、ALT水平較高、AST水平較高、白蛋白水平較低、前白蛋白水平較低、術(shù)后3個(gè)月生活質(zhì)量評分較差，均提示預(yù)后很差。其中腫瘤分期、白蛋白水平是影響MBO預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，改善MBO病人的貧血、肝功能、營養(yǎng)狀況和感染情況等對改善其預(yù)后具有重要意義。

同時(shí)，根據(jù)多種預(yù)后因素，繪制列線圖，設(shè)計(jì)相關(guān)模型(見圖1)，以預(yù)測MBO病人的生存期，可更好地指導(dǎo)臨床對MBO病人的預(yù)后評估和精準(zhǔn)治療。納入腫瘤是否原發(fā)、腫瘤分期、白蛋白、血紅蛋白水平4個(gè)因素。其中腫瘤分期、白蛋白水平是影響MBO預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而腫瘤是否原發(fā)與腫瘤分期有良好相關(guān)性。白蛋白對早期營養(yǎng)狀況的改變比較敏感，長期機(jī)體消耗、營養(yǎng)不良導(dǎo)致貧血發(fā)生，故納入此4個(gè)指標(biāo)來評估。

總之，MBO病人病情危重，預(yù)后差，治療非常困難。MBO因梗阻部位、梗阻程度、腫瘤分期分級、病情急緩以及病人本身伴隨的基礎(chǔ)疾病等因素差異甚大，治療主要目標(biāo)是減輕癥狀[23]。無論是姑息治療還是手術(shù)治療，都應(yīng)遵循個(gè)體化治療原則[24]。應(yīng)評估每例病人的預(yù)后因素，根據(jù)具體情況和個(gè)體化原則來制定療方案，盡量改善其預(yù)后情況。