不同配伍劑量的納布啡聯(lián)合氫嗎啡酮對婦科腹腔鏡患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)的影響

孫俊枝 郭春燕 武麗芳 于建設(shè)

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科（呼和浩特 010050）

隨著外科腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，許多婦科手術(shù)如子宮切除術(shù)、子宮肌瘤剝除術(shù)、卵巢囊腫剝除術(shù)等均可在腹腔鏡下完成。雖然腹腔鏡手術(shù)的創(chuàng)傷較傳統(tǒng)開腹手術(shù)小，但由于手術(shù)創(chuàng)傷和人工氣腹，手術(shù)后仍會產(chǎn)生中到重度疼痛。且腹腔鏡手術(shù)術(shù)后疼痛特征與剖腹手術(shù)明顯不同，主要為內(nèi)臟痛［1-2］。κ-受體激動劑介導(dǎo)的內(nèi)臟鎮(zhèn)痛對此類患者術(shù)后鎮(zhèn)痛特別有效［3-4］。納布啡是一種阿片受體的混合激動-拮抗劑，具有κ 受體激動和μ 受體拮抗效應(yīng)。因此其在內(nèi)臟痛的治療中存在一定的優(yōu)勢［5-6］。且納布啡具有μ 受體拮抗作用，與純阿片受體激動劑（如舒芬太尼、芬太尼）合用時，不但可以通過增加阿片受體的密度和活性［7］，改善鎮(zhèn)痛作用，還可以部分逆轉(zhuǎn)或阻斷由這些藥物引起的惡心、嘔吐、呼吸抑制等副作用［8］。因此納布啡聯(lián)合其他阿片類藥物被很多學(xué)者研究應(yīng)用于腹腔鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛［8］，但關(guān)于納布啡與氫嗎啡酮聯(lián)合用于婦科腹腔鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛最佳配伍劑量的研究極少，且不同劑量阿片類藥物配伍會產(chǎn)生較大的鎮(zhèn)痛差異及不良反應(yīng)。本研究主要觀察不同配伍劑量的納布啡聯(lián)合氫嗎啡酮對婦科腹腔鏡患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)的影響，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我院2019年4月至2020年4月全身麻醉下行擇期腹腔鏡婦科手術(shù)（包括卵巢腫瘤剝除術(shù)、子宮肌瘤剔除術(shù)、子宮切除術(shù)）患者，年齡40 ～65 歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）：19～29 kg/m2，ASA Ⅰ或Ⅱ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：腹部手術(shù)史；彌漫性腹膜炎；巨大子宮或盆腔嚴(yán)重粘連者；心動過緩（HR ＜50 次/min），低血壓（SBP ＜90 mmHg）；肺功能低下；合并其他凝血功能障礙、嚴(yán)重腦、肝腎功能不全、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病以及嚴(yán)重感染性疾??；患者有嚴(yán)重的精神心理疾患不能配合治療和語言障礙患者；疑或確有酒精、藥物濫用病史；對阿片類藥物過敏的患者；胃排空受限及胃癱患者；腸蠕動減弱及腸梗阻患者；近期參加過其他藥物的臨床試驗者（4 周內(nèi)）。本研究已獲我院倫理委員會批準(zhǔn)通過，均取得患者或家屬的知情同意。

1.2 麻醉方法所有患者入室后，常規(guī)監(jiān)測ECG、HR、SPO2、BP、BIS。開放外周靜脈，麻醉誘導(dǎo)和維持均采用統(tǒng)一用藥方案，術(shù)中調(diào)整丙泊酚和瑞芬太尼的輸注速率，使維持BIS 值在45～55 之間，血壓波動控制在基礎(chǔ)值的±20%?？p皮時，連接便攜式自控靜脈鎮(zhèn)痛泵，所有患者皮膚切口均給予0.5%羅哌卡因10 mL 逐層浸潤局部麻醉。術(shù)畢停用丙泊酚和瑞芬太尼，待患者完全清醒后拔除氣管導(dǎo)管后送入麻醉后監(jiān)護(hù)室（postanesthesia care unit，PACU）。

1.3 術(shù)后鎮(zhèn)痛所有患者均采用術(shù)后經(jīng)靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA）。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表及進(jìn)入試驗順序分為A、B、C、D、E 5 組。A 組：納布啡（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號：H20130127）0.75 mg/mL+氫嗎啡酮（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號：H20120100）25 μg/mL；B組：納布啡0.67 mg/mL+氫嗎啡酮33 μg/mL；C 組：納布啡0.5 mg/mL+氫嗎啡酮50 μg/mL；D 組：納布啡0.33 mg/mL+氫嗎啡酮67 μg/mL；E 組：納布啡0.25 mg/mL+氫嗎啡酮75 μg/mL。鎮(zhèn)痛泵的總?cè)萘繛?00 mL，全部5 組均加入帕洛諾司瓊0.25 mg。PCIA參數(shù)設(shè)置：生理鹽水稀釋至100 mL，負(fù)荷劑量2 mL，背景劑量1 mL/h，bolus 2 mL/次，鎖定時間10 min。維持時間24 h，鎮(zhèn)痛管理全部采用智能化患者自控鎮(zhèn)痛（artificial intelligence patient-controlled analgesia，Ai-PCA），所有患者均由同一位不明患者分組及給藥情況的麻醉醫(yī)師進(jìn)行隨訪。

1.4 觀察指標(biāo)記錄患者出PACU 時及術(shù)后4、8、12、24 h 靜息和活動時（咳嗽時）的疼痛VAS 評分（0 分，不痛；10 分，無法忍受的劇痛；＜4 分，鎮(zhèn)痛有效；≥4分鎮(zhèn)痛無效）及鎮(zhèn)靜Ramsay評分（1分：煩躁不安；2 分：安靜合作；3 分：嗜睡能聽從指令；4 分：睡眠但可喚醒；5 分：睡眠，對強(qiáng)烈刺激有反應(yīng)，反應(yīng)遲鈍；6 分：深睡狀態(tài)，呼喚不醒；2～4 分，鎮(zhèn)靜滿意；5～6 分，鎮(zhèn)靜過度）。記錄術(shù)后24 h PCA 總次數(shù)和PCA 有效次數(shù)。記錄術(shù)后24 h 惡心嘔吐、皮膚瘙癢、嗜睡、呼吸抑制（判定標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)呼吸頻率＜8 次/min，或呼吸暫停時間＞20 s，或鼻吸氧（2 L/min）的情況下SPO2＜90%時，即為呼吸抑制）等不良反應(yīng)的發(fā)生情況以及患者的鎮(zhèn)痛滿意度評分。

1.5 統(tǒng)計分析

1.5.1 樣本量計算主要療效指標(biāo)（靜息和活動VAS 鎮(zhèn)痛評分）的組間比較采用優(yōu)效性檢驗，按照α= 0.05，檢驗效能1-β= 0.8，參考以往文獻(xiàn)、臨床經(jīng)驗，根據(jù)VAS 組間差異為2，標(biāo)準(zhǔn)差SD 為1.3，計算統(tǒng)計學(xué)樣本（考慮20%樣本脫落率），樣本量為每組至少33 例。五組共165 例患者。

1.5.2 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)比較采用重復(fù)測量資料方差分析，組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料采用例（%）表示，比較采用χ2檢驗或Fisher 檢驗，采用Bonferroni 方法校正；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較本研究共納入165 例患者，每組33 例，五組患者年齡、BMI、ASA 分級、手術(shù)時長、手術(shù)方式差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 5 組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the five groups±s

表1 5 組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the five groups±s

組別A 組B 組C 組D 組E 組F/χ2值P 值例數(shù)33 33 33 33 33年齡（歲）49.06±6.50 48.15±6.07 48.55±6.46 47.12±6.43 49.06±5.85 0.54 0.70體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）23.06±2.82 24.36±2.71 23.12±2.26 24.32±2.60 24.22±3.09 1.49 0.21 ASA 分級（Ⅰ/Ⅱ，例）22/11 25/8 23/10 20/13 24/9 2.10 0.72手術(shù)時長（min）88.19±21.89 91.06±19.54 94.60±16.09 93.03±17.55 87.97±20.92 0.76 0.55手術(shù)方式（例）子宮切除11 11 12 13 14 1.02 0.99子宮肌瘤剔除10 11 10 10 9卵巢腫瘤切除12 11 11 10 10

2.2 術(shù)后VAS評分及Ramsay評分比較5組患者出PACU 及術(shù)后4、8、12、24 h 靜息VAS 評分、鎮(zhèn)靜Ramsay 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。A 組患者術(shù)后8、12、24 h 活動VAS 評分明顯高于其他4 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 5 組術(shù)后各時間點靜息和活動VAS 評分及Ramsay 評分比較Tab.2 Comparison of resting and active VAS scores and Ramsay scores in five groups at different postoperative time ±s，分

表2 5 組術(shù)后各時間點靜息和活動VAS 評分及Ramsay 評分比較Tab.2 Comparison of resting and active VAS scores and Ramsay scores in five groups at different postoperative time ±s，分

注：與A 組相比，*P ＜0.05

指標(biāo)靜息VAS 評分組別T0 T1 T2 T3 T4 A B C D E例數(shù)33 33 33 33 33 F 值P 值活動VAS 評分A B C D E 33 33 33 33 33 F 值P 值鎮(zhèn)靜Ram-say 評分A B C D E 33 33 33 33 33 F 值P 值1.21±1.21 1.24±1.09 1.03±1.58 1.39±1.20 1.06±1.00 0.55 0.69 2.70±1.21 2.42±1.41 2.67±1.43 2.30±1.04 2.00±1.17 1.54 0.19 2.15±0.83 2.30±0.77 2.36±0.82 2.27±0.91 2.21±0.65 0.25 0.91 1.67±1.41 1.52±1.37 1.00±1.25 1.24±1.03 1.18±1.33 1.43 0.23 2.97±1.19 2.70±1.60 2.12±1.34 2.18±1.33 2.33±1.41 2.29 0.06 2.48±0.83 2.55±0.79 2.33±0.92 2.21±0.82 2.61±0.79 2.03 0.08 1.30±1.26 1.58±1.46 1.52±1.44 1.33±1.19 1.27±0.98 0.37 0.83 4.49±1.39 3.18±1.13*3.09±1.49*2.76±1.48*3.06±1.12*8.47＜0.001 2.33±0.60 2.52±0.83 2.42±0.87 2.24±0.75 2.51±0.79 0.77 0.54 2.37±1.32 2.18±1.26 2.24±1.20 2.24±1.12 2.12±1.17 0.18 0.95 4.12±1.00 2.70±1.33*2.24±1.20*2.24±1.12*2.67±1.27*13.97＜0.001 2.30±0.64 2.24±0.75 2.66±0.82 2.42±0.86 2.58±0.83 1.71 0.15 2.78±1.41 2.42±1.20 2.09±1.67 2.18±1.40 2.27±1.23 1.27 0.28 4.03±0.85 2.79±1.36*2.67±1.31*2.76±1.37*2.82±1.18*7.11＜0.001 2.09±0.38 2.18±0.53 2.18±0.46 2.24±0.56 2.03±0.30 1.12 0.35

2.3 術(shù)后24 h 內(nèi)鎮(zhèn)痛泵總按壓次數(shù)和有效按壓次數(shù)比較A 組患者術(shù)后24 h 總壓次數(shù)和有效按壓次數(shù)均明顯多于其他4 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 5 組患者術(shù)后24 h 內(nèi)鎮(zhèn)痛泵總按壓次數(shù)和有效按壓次數(shù)比較Tab.3 Comparison of total and effective pressing times of PCIA within 24 hours after surgery in five groups ±s，次

表3 5 組患者術(shù)后24 h 內(nèi)鎮(zhèn)痛泵總按壓次數(shù)和有效按壓次數(shù)比較Tab.3 Comparison of total and effective pressing times of PCIA within 24 hours after surgery in five groups ±s，次

注：與A 組相比，*P ＜0.05

組別A B C D E例數(shù)33 33 33 33 33 F 值P 值總按壓次數(shù)8.54±5.56 3.73±3.31*2.42±2.36*2.94±2.21*2.21±2.04*20.08＜0.001有效按壓次數(shù)5.91±4.26 2.64±2.28*1.67±1.73*2.27±1.64*1.48±1.52*17.10＜0.001

2.4 術(shù)后24 h 內(nèi)不良反應(yīng)的比較5 組患者不良反應(yīng)的比較結(jié)果顯示，5 組患者術(shù)后24 h 內(nèi)嗜睡、呼吸抑制、皮膚瘙癢的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。D組、E組惡心、嘔吐的發(fā)生率明顯高于A、B、C組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 5 組患者術(shù)后24 h 內(nèi)不良反應(yīng)的比較Tab.4 Comparison of adverse reactions within 24 hours after surgery in five groups例（%）

2.5 鎮(zhèn)痛滿意度比較5 組患者鎮(zhèn)痛滿意度比較，B，C 組的鎮(zhèn)痛滿意度明顯高于其他3 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 5 組患者鎮(zhèn)痛滿意度評分比較Tab.5 Comparison of analgesia satisfaction score in five groups±s，分

表5 5 組患者鎮(zhèn)痛滿意度評分比較Tab.5 Comparison of analgesia satisfaction score in five groups±s，分

注：與A、D、E 組相比，*P ＜0.05

組別A 組B 組C 組D 組E 組F 值P 值例數(shù)33 33 33 33 33滿意度7.18±1.78 8.36±1.48*8.27±1.46*7.15±1.58 7.03±1.47 5.88＜0.001

3 討論

婦科腹腔鏡手術(shù)后鎮(zhèn)痛常采用PCIA。目前，臨床上PCIA 最常用的鎮(zhèn)痛藥物仍以傳統(tǒng)的阿片類藥物（如舒芬太尼）為主。但舒芬太尼作用時間長，易在體內(nèi)蓄積，可引起致命的呼吸抑制等并發(fā)癥。氫嗎啡酮是嗎啡的半合成衍生物，通過選擇性激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)μ 受體起到鎮(zhèn)痛作用。與其他阿片類藥物相比，氫嗎啡酮具有起效快，代謝產(chǎn)物活性低，呼吸抑制及神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)少等［9-10］寶貴優(yōu)點。納布啡是一種新型阿片類藥物，為κ 受體激動劑和μ 受體部分拮抗劑，其可通過激動κ 受體對內(nèi)臟痛發(fā)揮確切的鎮(zhèn)痛作用，同時可部分拮抗μ 受體引起的惡心、嘔吐、呼吸抑制等不良反應(yīng)，因此特別適用于腹部手術(shù)患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛［11］。有研究［12］表明，納布啡復(fù)合氫嗎啡酮可有效減輕剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，還有研究表明，納布啡復(fù)合氫嗎啡酮用于胃腸道術(shù)后PCIA效果優(yōu)于舒芬太尼復(fù)合納布啡［11］。但關(guān)于納布啡與氫嗎啡酮聯(lián)合用于婦科腹腔鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究極少，本研究對不同配伍劑量氫嗎啡酮復(fù)合納布啡用于婦科腹腔鏡術(shù)后PCIA 的效果進(jìn)行評價，為此類患者術(shù)后鎮(zhèn)痛管理提供參考。

本研究結(jié)果表明，納布啡0.67 mg/mL+氫嗎啡酮33 μg/mL 及納布啡0.5 mg/mL+氫嗎啡酮50 μg/mL PCIA 用于婦科腹腔鏡術(shù)后24 h 鎮(zhèn)痛均可獲得滿意的鎮(zhèn)痛效果，婦科腹腔鏡術(shù)后患者出PACU 及術(shù)后4 h 各組靜息及運動VAS 評分無差異，可能是與術(shù)中的鎮(zhèn)痛藥物殘留有關(guān)，隨著藥物在體內(nèi)的衰減，PCIA 起主要作用。術(shù)后8、12、24 h，A 組患者運動VAS評分明顯高于其他四組，PCA總次數(shù)和有效按壓次數(shù)均高于其他四組，鎮(zhèn)痛效果欠佳。運動時VAS 評分增加可能與運動時患者的內(nèi)臟痛和切口痛均增加有關(guān)。提示納布啡0.75 mg/mL+氫嗎啡酮25 μg/mL PCIA 用于婦科腹腔鏡手術(shù)并不能達(dá)到滿意的鎮(zhèn)痛效果，這可能與納布啡的鎮(zhèn)痛效果并不與其劑量呈正相關(guān)，達(dá)到適宜劑量后，增加納布啡濃度，鎮(zhèn)痛效果并不會增加［11］。Ramsay 鎮(zhèn)靜評分結(jié)果顯示，五組患者術(shù)后各時間點鎮(zhèn)靜效果相同，且鎮(zhèn)靜評分均在2 ～4 分之間，鎮(zhèn)靜深度適宜。納布啡0.33 mg/mL+氫嗎啡酮67 μg/mL 和納布啡0.25 mg/mL+氫嗎啡酮75 μg/mL 惡心、嘔吐的發(fā)生率明顯高于其他三組，可能與氫嗎啡酮的劑量增加有關(guān)，氫嗎啡酮為純阿片受體激動劑，其劑量增加會導(dǎo)致阿片類藥物相關(guān)的惡心嘔吐發(fā)生率增加。而其他三組配伍劑量納布啡的比例相對較高，納布啡是阿片類受體激動-拮抗藥，與純阿片受體激動劑不同，其本身對胃腸道平滑肌的影響較低［12］，因此惡心嘔吐不良反應(yīng)的發(fā)生率較低。另外，納布啡配伍其他阿片類藥物時在一定程度上會抑制催吐化學(xué)受體觸發(fā)區(qū)興奮性介質(zhì)的合成與釋放［13］，進(jìn)而可降低其他阿片類藥物惡心嘔吐的發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，各組患者嗜睡及呼吸抑制的發(fā)生率無差別，可能與阿片類藥物劑量適宜有關(guān)。另外，納布啡為κ 受體激動劑/μ受體部分拮抗劑，因κ 受體主要分布在脊髓，所以納布啡的呼吸抑制作用較弱，且其呼吸抑制作用具有封頂效應(yīng)［14］；納布啡也可部分拮抗μ 受體激動劑引起的呼吸抑制［15］。因此，本研究中無一例患者發(fā)生呼吸抑制。五組患者之間皮膚瘙癢的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而既往有研究表明，納布啡可劑量依賴性的抑制瘙癢［15］，納布啡曾被研究應(yīng)用于治療椎管內(nèi)注射嗎啡引起的皮膚瘙癢及尿毒癥患者皮膚瘙癢的治療［16］，本研究各組患者皮膚瘙癢的發(fā)生率無差別，可能與本研究樣本量較小且阿片類藥物靜脈應(yīng)用皮膚瘙癢的發(fā)生率本身較低有關(guān)［20］，因此，關(guān)于各組之間皮膚瘙癢的比較仍需大樣本的臨床研究來進(jìn)一步明確。另外，本研究中，納布啡0.33 mg/mL+氫嗎啡酮67 μg/mL 和納布啡0.25 mg/mL+氫嗎啡酮75 μg/mL 組患者的鎮(zhèn)痛滿意度明顯高于其他三組，可能與其鎮(zhèn)痛效果好，且惡心、嘔吐不良反應(yīng)低有關(guān)。

值得一提的是，本研究全部采用智能化患者自控鎮(zhèn)痛管理，與傳統(tǒng)患者自控鎮(zhèn)痛（PCA）管理相比，Ai-PCA 管理極大的提高了術(shù)后鎮(zhèn)痛的患者自主性和醫(yī)師參與度，患者可通過自控鎮(zhèn)痛維持適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛效果，提高術(shù)后舒適度和降低不良反應(yīng)［17］。麻醉醫(yī)師術(shù)后可通過查看移動查房APP 隨時了解患者的疼痛情況，不良反應(yīng)及并發(fā)癥出現(xiàn)情況，從而及時調(diào)整鎮(zhèn)痛藥物劑量及治療相關(guān)不良反應(yīng)及并發(fā)癥。同時Ai-PCA 系統(tǒng)較傳統(tǒng)PCA查房系統(tǒng)，保留的鎮(zhèn)痛數(shù)據(jù)更加全面及客觀［18］。因此，本研究采用Ai-PCA 系統(tǒng)以提高鎮(zhèn)痛管理質(zhì)量和確保試驗數(shù)據(jù)的客觀性和準(zhǔn)確性。

綜上所述，納布啡0.67 mg/mL+氫嗎啡酮33 μg/mL 及納布啡0.5 mg/mL+氫嗎啡酮50 μg/mL PCIA 用于婦科腹腔鏡術(shù)后24 h 鎮(zhèn)痛均可獲得滿意的鎮(zhèn)痛效果，且惡心嘔吐不良反應(yīng)發(fā)生率較低，鎮(zhèn)痛滿意度較高。但本研究樣本量較少，對不良反應(yīng)的觀察仍不充分，上述兩種配伍劑量是否有差別仍需進(jìn)一步研究來證實。