以氣道受累為主的復(fù)發(fā)性多軟骨炎臨床診治進(jìn)展

翟宋玉，溫樹(shù)信，王斌全，皇甫輝，郭茹燕，王文靜，李夢(mèng)露，張晨

(1. 山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西 太原 030001； 2.山西白求恩醫(yī)院 山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，山西 太原 030001； 3.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科 耳鼻咽喉頭頸腫瘤山西省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山西 太原 030001)

復(fù)發(fā)性多軟骨炎(relapsing polychondritis，RP)是一種以軟骨及富含蛋白多糖的組織受累為主的免疫性多系統(tǒng)疾病，臨床可累及耳廓、內(nèi)耳、鼻、喉、氣管、支氣管、眼部、關(guān)節(jié)和心血管等處的軟骨及結(jié)締組織，以受累部位軟骨炎癥反復(fù)發(fā)作和退化為特征。

RP病年發(fā)病率為0.71～3.5/100萬(wàn)[1]，好發(fā)于40～55歲的中年人，無(wú)明顯性別差異[2]，其病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床缺乏特異性實(shí)驗(yàn)室診斷，目前診斷主要依據(jù)其臨床表現(xiàn)，以氣道受累為主的患者易被誤診、漏診，晚期常出現(xiàn)氣道狹窄、軟化，嚴(yán)重時(shí)會(huì)造成氣道塌陷阻塞，甚至引起呼吸衰竭。文獻(xiàn)報(bào)告，18%～26%的RP患者以呼吸道受累為首發(fā)癥狀[3]；RP病程進(jìn)展中約50%的患者可出現(xiàn)不同程度的呼吸道病變[4]。因此早期診斷并采取積極措施，對(duì)于氣道管理具有重要意義。

1 以氣道受累為主的RP的臨床表現(xiàn)

RP全身癥狀可表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、體重下降、食欲減退。局部癥狀因受累軟骨不同而表現(xiàn)不同[5]，以氣道受累為主的RP往往有喉、氣管、支氣管軟管受侵。喉部受侵時(shí)可表現(xiàn)為喉痛、發(fā)音困難、聲嘶，喉軟化狹窄的患者可出現(xiàn)吸氣性呼吸困難、憋氣、打鼾；氣管支氣管受侵可出現(xiàn)管壁炎癥水腫，軟骨破壞可導(dǎo)致氣管和支氣管軟化、塌陷、狹窄，從而表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、進(jìn)行性吸氣性呼吸困難、喘鳴，氣管支氣管受侵患者下呼吸道感染的頻率也較高[6]，晚期氣道塌陷導(dǎo)致呼吸衰竭，治療極為棘手且預(yù)后不佳。一組國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)氣管軟骨塌陷所致的呼吸衰竭是死亡的主要原因[7]，隨著介入手術(shù)及內(nèi)窺鏡技術(shù)的發(fā)展[8]，這種情況已經(jīng)非常少見(jiàn)，但臨床醫(yī)生仍應(yīng)提高警惕，以防萬(wàn)一。早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)和確診氣道受累的RP患者并進(jìn)行積極干預(yù)仍然非常重要。

2 以氣道受累為主的RP的影像學(xué)改變

2.1 CT

RP主要侵犯大氣道[3]，上下氣道軟骨均可累及[9]，在CT圖像上，氣道受累表現(xiàn)為[9-11]：①喉腔軟組織增厚，喉氣管軟骨吸收，喉氣管管腔塌陷狹窄；②氣道管壁增厚、氣道軟骨變形、狹窄或塌陷，氣管軟骨鈣化，氣管后壁常不受累[4]；③空氣潴留，肺氣腫，肺大泡；④肺部滲出病變，胸腔積液，肺不張，結(jié)節(jié)病變和炎性病變等。需要與支氣管結(jié)核、急性支氣管炎、氣管支氣管淀粉樣變相鑒別[12]。

2.2 MRI

MRI對(duì)軟組織顯影較好，可用于對(duì)氣管纖維化和炎癥區(qū)分，TI和T2加權(quán)圖像中，氣管支氣管組織纖維化表現(xiàn)為低信號(hào)影，而炎癥表現(xiàn)為T2加權(quán)圖像的高信號(hào)影和造影劑顯示增強(qiáng)影。但是與CT相比，MRI的空間分辨率有限,對(duì)肺部檢查不如CT。

2.3 PET-CT

RP在18F-FDG-PET/CT的影像中表現(xiàn)為受累部位軟骨高代謝活性[13-14]，基于其較低的空間限制率，PET/CT可以顯示RP的任何階段，可用于評(píng)價(jià)患者疾病活動(dòng)性，對(duì)監(jiān)測(cè)療效有指導(dǎo)意義，部分臨床癥狀不典型患者，通過(guò)PET/CT檢查確診[14]。國(guó)內(nèi)陳燁穎等[15]回顧分析28例有氣道受累的RP患者，所有患者均行PET/CT檢查，24例PET/CT顯示氣管及支氣管出現(xiàn)不同程度的密度增高，可見(jiàn)管壁水腫、增厚、鈣化、局限性狹窄，4例患者有喉軟骨密度增高、管壁增厚水腫。此外，因其受累部位呈現(xiàn)高代謝的特點(diǎn)，PET/CT對(duì)于指導(dǎo)活檢有重要意義，國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在PET/CT上呈現(xiàn)高代謝的部位進(jìn)行活檢，其陽(yáng)性率可達(dá)93.3%，有利于RP的確診[16]。

3 累及氣道時(shí)RP的內(nèi)鏡表現(xiàn)

氣道受累患者主要異常見(jiàn)于會(huì)厭、聲門區(qū)、聲門下區(qū)、主氣管、左右支氣管、氣管隆突以及支氣管開(kāi)口處[17]，纖維內(nèi)鏡可以直觀地看到黏膜炎癥水腫程度、是否有氣道軟化塌陷及狹窄程度、是否有聲帶麻痹，從而評(píng)估患者病情，指導(dǎo)活檢。同時(shí)，內(nèi)鏡檢查在氣管支氣管狹窄方面與動(dòng)態(tài)CT具有良好的相關(guān)性，一項(xiàng)對(duì)22例氣管支氣管受累患者CT及內(nèi)鏡相關(guān)性研究中[8]，17例患者纖維支氣管鏡與動(dòng)態(tài)CT檢查病變部位相同。但由于內(nèi)鏡屬于侵入性檢查，可引發(fā)氣道痙攣等并發(fā)癥，因此應(yīng)充分評(píng)估患者病情后進(jìn)行此檢查。

4 以氣道受累為主的RP的病理改變

不同時(shí)期RP的病理表現(xiàn)不同，早期主要表現(xiàn)為受累部位炎癥水腫，軟骨活檢可見(jiàn)軟骨基質(zhì)嗜堿性喪失，受侵軟骨周圍不同比例和不同分化程度的淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，漿細(xì)胞；中期軟骨不同程度的溶解破壞，軟骨陷窩崩解；末期受累氣道軟骨被纖維組織代替，導(dǎo)致狹窄畸形[2,18-19]。

5 以氣道受累為主的RP的肺功能改變

RP累及氣道時(shí)常有肺功能的改變，氣道軟骨受累軟化、塌陷狹窄可導(dǎo)致吸氣性呼吸困難，出現(xiàn)第一秒內(nèi)用力呼氣量和第一秒內(nèi)用力呼氣量占肺活量的比值降低；用力呼氣呼出50%肺活量時(shí)最大呼氣流量、用力吸氣吸入肺活量50%時(shí)流速的降低提示呼氣性和吸氣性梗阻同時(shí)存在[20-21], 用力呼氣中期流速的下降可以反映小氣道的功能異常；呼吸流速容量環(huán)表現(xiàn)為呼氣峰值流速下降、有呼氣相平臺(tái)的形成，肺總量降低但殘氣量正常[8]。肺功能?？梢悦舾械貦z測(cè)出早期氣道受累情況，評(píng)估氣道受累患者病情進(jìn)展。

此外,體外高頻超聲[22]及床旁X線檢查可以為病情不穩(wěn)定患者的疾病狀態(tài)評(píng)估和監(jiān)測(cè)提供幫助。

6 RP的診斷及鑒別診斷

RP目前診斷主要依據(jù)其臨床表現(xiàn)，具體見(jiàn)表1[24-27]。由于RP的臨床表現(xiàn)多樣，部分患者可隱匿起病，給早期診斷帶來(lái)了困難，且臨床易誤診、漏診，Rose等[27]分析McAdam標(biāo)準(zhǔn)、Damiani標(biāo)準(zhǔn)和Michet標(biāo)準(zhǔn)得出3種診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感度分別為50%、88.9%和66.7%，修正后的Michet標(biāo)準(zhǔn)(Rose標(biāo)準(zhǔn))敏感度為88.9%,RP診斷標(biāo)準(zhǔn)有待更新，如將影像學(xué)(CT、MRI、18F-FDG-PET/CT及內(nèi)鏡)表現(xiàn)和不典型臨床表現(xiàn)納入診斷標(biāo)準(zhǔn)以期提高早期診斷率[23]。

RP的鑒別診斷[5]：RP累及氣道時(shí)，應(yīng)盡可能早期與其他具有相似臨床表現(xiàn)的疾病進(jìn)行鑒別，以免誤診誤治，RP累及喉部時(shí)，應(yīng)與結(jié)核、先天性梅毒、麻風(fēng)、淋巴瘤等相鑒別；累及氣管支氣管時(shí)，應(yīng)與炎癥、哮喘、結(jié)節(jié)病、塵肺、淀粉樣變性、腫瘤等相鑒別。病原學(xué)檢查、血清學(xué)檢查及病理活檢可用于上述疾病的鑒別診斷。

7 以氣道受累為主的RP的治療及預(yù)后

因氣道受累為主的RP早期診斷困難、病情進(jìn)展快、自然病程不可預(yù)測(cè)，且喉氣管塌陷堵塞引起肺部反復(fù)感染、呼吸衰竭是導(dǎo)致患者死亡的重要原因，因此，臨床醫(yī)師需依據(jù)患者病情進(jìn)展結(jié)合經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行個(gè)體化治療，警惕早期氣道受累患者，做到早發(fā)現(xiàn)，早干預(yù)。

7.1 一般治療及全身治療

氣道受累患者的一般治療同其他部位受累患者一般治療相同，急性起病患者需要臥床休息，根據(jù)病情予以流質(zhì)或半流質(zhì)飲食。糖皮質(zhì)激素是控制病情的常用藥物，癥狀輕微者可使用小劑量糖皮質(zhì)激素，病情嚴(yán)重者使用大劑量激素，甚至靜脈滴注甲潑尼龍1g/d沖擊治療以控制急性氣道塌陷，降低其嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間和發(fā)作頻率[28]。單用糖皮質(zhì)激素，癥狀控制不佳時(shí)常加用免疫抑制劑(甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺)。此外，生物制劑的臨床使用為難治性喉氣管受累患者開(kāi)辟了新的方向，目前臨床較常用的是腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)拮抗劑及白介素6)受體拮抗劑[29]。2019年一篇綜述[30]分析了28例RP患者，氣道受累者23例，所有患者均使用了TNF-α拮抗劑，19例患者全身癥狀得到改善，14例患者呼吸道癥狀得到改善。TNF-α拮抗劑中英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗效果較好[31]。有學(xué)者認(rèn)為英夫利西單抗可以改善氣道受侵的RP的預(yù)后和治療效果[32]。但目前尚無(wú)大樣本隨機(jī)研究證明其真實(shí)有效性。

7.2 氣道管理治療

病情處于穩(wěn)定期，且無(wú)全身并發(fā)癥的RP患者，積極及時(shí)的外科干預(yù)對(duì)于改善患者生活質(zhì)量及預(yù)后具有重要的意義[33]。氣管切開(kāi)和氣道內(nèi)支架置入術(shù)可用于短期迅速緩解患者呼吸困難癥狀，支架置入以金屬覆膜和硅酮支架為主，但支架置入并發(fā)癥多，容易造成肉芽組織增生堵塞氣道，還可能因支架移位、斷裂破損導(dǎo)致氣胸、縱隔氣腫等并發(fā)癥，不宜長(zhǎng)期使用，支架置入術(shù)后患者應(yīng)定期復(fù)查支氣管鏡，因并發(fā)癥主要在術(shù)后4～6周發(fā)生，故初期復(fù)查時(shí)間建議為2～4周1次，之后3個(gè)月1次[34]，患者急性癥狀得到控制后應(yīng)及時(shí)取出支架[35]。對(duì)于長(zhǎng)期治療，可以選擇以下術(shù)式[33,36-37]：①氣管支氣管外固定術(shù)：適用于廣泛氣道軟化塌陷患者，將塌陷的氣管縫合懸吊在自體組織或移植物上，使氣道開(kāi)放；②喉氣管重建：適用于氣管或聲門下局限狹窄，可應(yīng)用胸骨舌骨肌皮瓣或肋軟骨加寬行喉氣管重建術(shù)；③氣管袖狀切除術(shù):適于局限氣道狹窄,術(shù)后仍需長(zhǎng)期藥物治療和置入 T型管；④球囊擴(kuò)張術(shù)：適用于RP導(dǎo)致的喉氣管狹窄。一項(xiàng)回顧性研究針對(duì)11例因RP導(dǎo)致不同程度氣道狹窄施行不同術(shù)式后療效的分析中，9例應(yīng)用胸骨舌骨肌皮瓣或肋軟骨加寬行喉氣管重建術(shù)，1例行T型管長(zhǎng)期置入，1例行球囊擴(kuò)張術(shù)，術(shù)后隨訪2～7年，患者呼吸及吞咽功能均恢復(fù)較好[33]。侵犯喉氣管支氣管的RP，彌漫性氣道狹窄尤其是胸內(nèi)段氣道彌漫性病變時(shí)，可以選擇經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣改善癥狀[35]。需急行手術(shù)的患者應(yīng)在治療前安撫患者情緒，做好麻醉，充分吸痰、排痰，可于手術(shù)前后輔以激素治療。

表1 RP現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)

7.3 維持期治療

RP呼吸道受累患者維持期通?？诜┝刻瞧べ|(zhì)激素幾個(gè)月甚至幾年[4]，在可耐受范圍內(nèi)，可逐漸減少用量，若激素減量困難，可輔以小劑量免疫抑制劑。對(duì)于氣管術(shù)后的患者，應(yīng)依具體術(shù)式嚴(yán)格掌握復(fù)查時(shí)間，查看有無(wú)痰痂及增生的肉芽組織，謹(jǐn)防氣道堵塞，對(duì)于痰液黏稠不易咳出的患者，可輔以霧化。肺炎球菌和流感疫苗接種、細(xì)菌定植性質(zhì)的監(jiān)測(cè)，以及對(duì)有癥狀的患者使用低劑量阿奇霉素等給予預(yù)防[6]。此外，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉在患者的疾病控制中也起著極為重要的作用。

8 小結(jié)

以氣道受累為主的RP，臨床表現(xiàn)往往不典型，早期診斷較為困難，影像、肺功能及病理檢查可作為輔助診斷手段納入診斷標(biāo)準(zhǔn)以期提高早期診斷的敏感性；在治療方面，對(duì)于氣道受累的RP患者，糖皮質(zhì)激素是在其發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸過(guò)程中都起著極為重要的作用，此外，還應(yīng)依據(jù)患者病情，嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證及手術(shù)方式，進(jìn)行個(gè)體化治療，提高患者生存和生活質(zhì)量。