氯甲酸對(duì)硝基苯酯合成研究

曾 磊

（江蘇藍(lán)豐生物化工有限公司，江蘇 新沂 221400）

氯甲酸對(duì)硝基苯酯是核苷類的羥基及氨基保護(hù)試劑，是有機(jī)合成、醫(yī)藥合成中間體，可用于利托那韋[1]（治療艾滋病藥物，蛋白酶抑制劑）、樂(lè)伐替尼[2]（抗癌靶向藥）的合成。近年來(lái)，隨著氯甲酸對(duì)硝基苯酯在核保護(hù)試劑方面以及在藥物合成方面的應(yīng)用，而使氯甲酸對(duì)硝基苯酯的合成與生產(chǎn)又受到人們關(guān)注。

目前，合成氯甲酸對(duì)硝基苯酯的途徑主要有光氣法[3]和三光氣法[4-5]。其中，三光氣法主要是有機(jī)相中的三光氣分解的酰氯與對(duì)硝基苯酚反應(yīng)制得，此方法使用溶劑量較大，反應(yīng)速度較慢，副產(chǎn)物較多，殘液較多，產(chǎn)品含量不高，產(chǎn)率也受到制約，不太適合工業(yè)化生產(chǎn)；光氣法是直接用光氣與對(duì)硝基苯酚反應(yīng)，反應(yīng)比較直接，三廢少，后處理比較簡(jiǎn)單，但反應(yīng)速度較慢，收率低。因此，本文將催化劑引入反應(yīng)體系，利用催化劑提高了產(chǎn)品的反應(yīng)速度，降低了原料殘留，提高了產(chǎn)品收率和含量，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)原理

實(shí)驗(yàn)原理的化學(xué)式為

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器

GS12-2 型電子恒速攪拌器（臺(tái)州市信力電子設(shè)備有限公司）；恒溫干燥箱（西尼特（北京）有限公司）；循環(huán)水式多用真空泵（河南裕華設(shè)備有限公司）；玻璃轉(zhuǎn)子流量計(jì)（常州市成豐流量?jī)x表有限公司）；GC-2010 氣相色譜儀（日本國(guó)株式會(huì)社島津制作所），其分析柱型號(hào)為SE-30，柱室溫度為150 ℃，氣化室溫度為250 ℃，檢測(cè)室溫度為250 ℃。

1.3 實(shí)驗(yàn)試劑

對(duì)硝基苯酚（常州中耀精細(xì)化工有限公司）；N,N -二甲基甲酰胺（N,N-Dimethylformamide，DMF，＞99.9%，浙江宏科化工有限公司）；吡啶與三乙胺（CP級(jí)，國(guó)藥集團(tuán)上海有限公司）；芐基三乙基氯化銨（Benzyltriethylammonium chloride，TEBA，無(wú)錫乾豐化工科技有限公司）與四丁基溴化銨（Tetrabutylammonium bromide，TBAB，無(wú)錫乾豐化工科技有限公司）。

1.4 實(shí)驗(yàn)操作

在一個(gè)裝有攪拌器、溫度計(jì)、盤管回流冷凝器、導(dǎo)氣管的500 mL 四口燒瓶中加入0.5 mol 對(duì)硝基苯酚、150 mL 氯苯、0.01 mol DMF，在125 ℃左右時(shí)通過(guò)玻璃轉(zhuǎn)子流量計(jì)連續(xù)通入光氣，當(dāng)通入0.6 mol 光氣時(shí)，開(kāi)始取樣中控分析，利用氣相色譜儀面積歸一法分析樣品中殘留的對(duì)硝基苯酚直至1%以下，停止通入光氣，繼續(xù)保溫1 h，使殘留的對(duì)硝基苯酚繼續(xù)反應(yīng)。保溫結(jié)束，降溫至100 ℃左右，改為氮?dú)廒s除多余的光氣，待反應(yīng)結(jié)束，直接降溫至40 ℃以下，這時(shí)用滴液漏斗將300 mL 石油醚慢慢加入反應(yīng)瓶中，使其充分和氯苯互溶，然后降溫至20 ℃以下，抽濾，將溶劑分離待下次使用，固體物干燥，得到目的產(chǎn)物氯甲酸對(duì)硝基苯酯。利用氣相色譜儀面積歸一法分析可知含量在99%以上，通過(guò)計(jì)算可知產(chǎn)品收率在91.5%左右。

2 結(jié)果與討論

2.1 溶劑的選擇

在n（對(duì)硝基苯酚）∶n（DMF）∶n（光氣）=1∶0.02∶1.5時(shí)，通入光氣6 h，選用150 mL 不同溶劑，在回流狀態(tài)下，考察不同溶劑對(duì)反應(yīng)的影響，見(jiàn)表1。

表1 不同溶劑對(duì)反應(yīng)的影響 （%）

由表1 結(jié)合反應(yīng)現(xiàn)象可以看出，選用不同溶劑，其沸點(diǎn)越高，在回流狀態(tài)下，反應(yīng)越快，原料殘留越少。但是高沸點(diǎn)溶劑在達(dá)到一定溫度后，伴隨副反應(yīng)發(fā)生較多，氯甲酸對(duì)硝基苯酯含量降低。從反應(yīng)物殘留、經(jīng)濟(jì)效益、產(chǎn)品收率等方面比較可知，選用氯苯為宜。

2.2 催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

投料配比為n（對(duì)硝基苯酚）∶n（催化劑）∶n（光氣）=1∶0.02∶1.5，反應(yīng)6 h 取樣，其余條件相同，不同催化劑對(duì)反應(yīng)的影響見(jiàn)表2。

表2 不同催化劑對(duì)反應(yīng)的影響 （%）

由表2 結(jié)合反應(yīng)現(xiàn)象可以看出，吡啶、三乙胺、DMF、TEBA、TBAB 均對(duì)對(duì)硝基苯酚酯化有催化作用。但吡啶、TEBA、TBAB 作為催化劑，在反應(yīng)6 h后，氯甲酸對(duì)硝基苯酯含量較低，副反應(yīng)較多；三乙胺作為催化劑，在反應(yīng)6 h后，對(duì)硝基苯酚殘留較多；只有DMF 作為催化劑，反應(yīng)原料殘留少，所得到的產(chǎn)品含量高，因此選用DMF 為宜。

2.3 催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響

在相同條件下，催化劑用量與對(duì)硝基苯酚的物質(zhì)的量之比對(duì)反應(yīng)的影響見(jiàn)表3。

由表3 可以看出，催化劑用量較少時(shí)，反應(yīng)速率較慢，影響生產(chǎn)效率；催化劑用量較多時(shí)，副反應(yīng)較多，影響產(chǎn)品收率。催化劑用量與對(duì)硝基苯酚的物質(zhì)的量之比為0.02（即n（催化劑）∶n（對(duì)硝基苯酚）=0.02∶1）時(shí)為最佳，催化劑用量加大，產(chǎn)品收率反而降低。

表3 催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響

2.4 溫度對(duì)反應(yīng)的影響

在相同條件下，考察溫度對(duì)反應(yīng)的影響，見(jiàn)表4。

表4 溫度對(duì)反應(yīng)的影響

對(duì)硝基苯酚酯化反應(yīng)是吸熱反應(yīng)，反應(yīng)溫度升高有利于反應(yīng)的進(jìn)行，加快氯甲酸對(duì)硝基苯酯生成。隨著反應(yīng)溫度升高，在相同反應(yīng)時(shí)間條件下，對(duì)硝基苯酚殘留逐漸減少，氯甲酸對(duì)硝基苯酯含量逐漸增大。因此選定反應(yīng)溫度在120～130 ℃時(shí)，從生產(chǎn)效率和產(chǎn)品收率上看都較為合適。

3 結(jié)論

以DMF 為催化劑，對(duì)硝基苯酚和光氣反應(yīng)加入少量氯苯在120～130 ℃時(shí)合成氯甲酸對(duì)硝基苯酯，通過(guò)抽濾干燥后得到含量大于99%的產(chǎn)品，收率在91.5%左右。此工藝簡(jiǎn)單，原料易得，產(chǎn)品含量高，收率穩(wěn)定，避免了大量使用溶劑，而且基本無(wú)廢液產(chǎn)生。該工藝具有良好的工業(yè)化前景。