多糖對(duì)炎癥性疾病及腸道菌群調(diào)控作用的研究進(jìn)展

黃宇哲，吳前震，許騰龍，陳 浩，張坤峰，陳潔琳，李大祥，陳 彥

(1.安徽大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，生態(tài)工程與生物技術(shù)安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 230000；2.南京康之春生物科技有限公司，江蘇 南京 210000；3.安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)茶與食品科學(xué)技術(shù)學(xué)院 茶樹生物學(xué)與利用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 230036)

多糖是通過糖苷鍵連接，由10個(gè)以上單糖分子構(gòu)成的鏈狀糖，廣泛存在于天然產(chǎn)物中，其中包括高等植物多糖(菊糖、果膠等)、海洋多糖(海藻酸、殼聚糖等)、微生物胞外多糖(透明質(zhì)酸、葡聚糖)等[1]。近年來，研究表明不同來源的多糖具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗病毒、抗氧化、降血糖、降血脂等多種生物活性。隨著腸道微生物研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)存在于自然界中的多糖普遍具有調(diào)節(jié)腸道菌群功能，腸道菌群對(duì)多糖的降解是多糖生物活性產(chǎn)生的基礎(chǔ)。

研究表明，人體胃腸道內(nèi)分布著大量的菌群，龐大的微生物體系是機(jī)體趨于健康態(tài)的“橋梁”，它們不但控制著物質(zhì)的消化吸收和機(jī)體免疫，而且具有預(yù)防和治療代謝性疾病等作用[2]。研究顯示，β2-1果聚糖和β-葡聚糖能夠顯著增加益生菌雙歧桿菌的豐度，其中β-葡聚糖可為菌群繁殖產(chǎn)生乳酸提供條件，并發(fā)揮酵解多糖作用改善代謝相關(guān)疾病[3]。車前子多糖提高卵圓擬桿菌的相對(duì)豐富度，在降解β-1，4鏈接木聚糖中發(fā)揮重要作用[4]。大豆多糖促進(jìn)益生菌雙歧桿菌的生長(zhǎng)并抑制致病菌，與此同時(shí)產(chǎn)生大量的乙酸、乳酸，改善腸道微生態(tài)。綜上結(jié)果均提示多糖與腸道菌群相互作用是影響機(jī)體健康的關(guān)鍵因素。

多糖已被證明對(duì)機(jī)體腸道菌群組成影響顯著，但由于宿主-腸道菌群-營(yíng)養(yǎng)代謝三者間的相互作用研究不健全，其生理機(jī)制尚不清楚。目前，基于分子方法測(cè)序、DNA指紋、熒光原位雜交(FISH)、獵槍元基因組測(cè)序、元基因組學(xué)和元轉(zhuǎn)錄組技術(shù)與代謝組學(xué)方法的聯(lián)用為菌群分析提供了新的研究模式。本文將根據(jù)國(guó)內(nèi)外研究成果，重點(diǎn)綜述多糖與腸道菌群的相互作用，展望以腸道菌群為靶點(diǎn)，多糖發(fā)揮“益生元功效”干預(yù)炎性相關(guān)疾病的治療前景。如Fig 1。

Fig 1 Impact of active compounds from polysaccharides on gut microbiota

1 腸道菌群的結(jié)構(gòu)

腸道內(nèi)定植著龐大數(shù)量的微生物群落，菌群數(shù)約在103～104之間，種類約有1 000種，編碼超過300萬個(gè)基因，產(chǎn)生的數(shù)千個(gè)代謝物參與完成人體正常的物質(zhì)轉(zhuǎn)化，被認(rèn)為是人體重要的“虛擬器官”維持機(jī)體健康。腸道菌群在人體主要分為4大類群，分別為厚壁菌門(Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidetes)、變形菌門(Proteobacteria)和放線菌門(Actinobacteria)，其中厚壁菌門和擬桿菌門是優(yōu)勢(shì)菌門，占據(jù)腸道菌群總量的90%以上[5]。Joshua Lederberg 教授在2000年提出“超級(jí)生物體”概念后，越來越多的科研工作者將重點(diǎn)轉(zhuǎn)向人體與腸道菌群之間相互作用關(guān)系研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)益生菌可以修復(fù)腸道黏膜損傷，維持腸道功能平衡。

人體腸道菌群結(jié)構(gòu)容易受飲食、年齡、生活方式及藥物等因素影響。華大基因研究院覃俊杰等研究人員基于元基因組測(cè)序技術(shù)對(duì)124個(gè)歐洲人糞便樣本進(jìn)行提取檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)人群的腸道基因99%源自細(xì)菌，數(shù)量約1 000～1 150種[6]。其中，擬桿菌門(Bacteroidetes)和厚壁菌門(Firmicutes)為優(yōu)勢(shì)菌，真桿菌屬(Eubacterium)、瘤胃球菌屬(Ruminococcus)、雙歧桿菌屬(Bifidobacteria)、鏈球菌屬(Streptococci)等在腸道內(nèi)也占據(jù)一定的比例。這一發(fā)現(xiàn)再次證明機(jī)體的健康受菌群基因的調(diào)控。Nishijima S 等[7]研究表明腸道菌群與地理環(huán)境，飲食差異存在密切的聯(lián)系，通過宏基因組數(shù)據(jù)比較日本、歐洲、美國(guó)、中國(guó)等11個(gè)國(guó)家健康人群，發(fā)現(xiàn)日本人腸道菌群中放線菌門和雙歧桿菌屬比其他國(guó)家更豐富，此外，約90%的日本人擁有分解海苔和裙帶多糖類相關(guān)酶基因，上述結(jié)果提示腸道菌群組成受長(zhǎng)期飲食影響較大。因此，通過調(diào)控腸道菌群結(jié)構(gòu)，或可成為促進(jìn)機(jī)體健康和預(yù)防疾病的新靶點(diǎn)。

2 腸道菌群降解多糖的作用

多糖由單糖亞基和糖苷鍵構(gòu)成，不能被人體直接消化吸收，其在體內(nèi)發(fā)揮效用取決于腸道菌群的酵解，由于人類自身基因組只能編碼17種多糖消化酶，大多數(shù)多糖需借助數(shù)量龐大的碳水化合物活性酶(CAZymes)參與降解、修飾及生成糖苷鍵功能。

多糖被CAZymes分步驟的降解成低分子量的寡糖或單糖，易于機(jī)體吸收，與此同時(shí)產(chǎn)生活性代謝物質(zhì)-短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)滋養(yǎng)腸道菌群并維持腸道微生態(tài)平衡。Bernard Henrissat根據(jù)其作用將CAZymes分為糖苷水解酶、多糖裂解酶、碳水化合物酯酶、糖基轉(zhuǎn)移酶和輔助氧化還原酶5類，其中糖苷水解酶(GHs)、多糖裂解酶(PLs)和碳水化合物酯酶(CEs)是影響多糖結(jié)構(gòu)降解變化的關(guān)鍵酶，目前，GHs分為130個(gè)家族，PLs分為22個(gè)家族，它們?cè)诮到馔粡?fù)雜多糖時(shí)將發(fā)揮協(xié)同特性，這些活性酶影響著基因簇編碼聚糖系統(tǒng)發(fā)揮降解作用[8]。結(jié)構(gòu)越復(fù)雜的多糖，降解所需的關(guān)鍵菌就越多，Ndeh 等[9]發(fā)現(xiàn)B.thetaiotaomicron可利用已知結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的果膠多糖-II型鼠李半乳糖醛酸聚糖(rhamnogalacturonan-II，RG-II)，研究挖掘得到了3個(gè)多糖利用位點(diǎn)(polysaccharide utilization loci，PULs)上的40余種酶參與RG-II降解過程。多糖進(jìn)入體內(nèi)作為“碳源”滋養(yǎng)腸道菌群，CAZymes將大分子物質(zhì)分級(jí)轉(zhuǎn)化成小分子物質(zhì)、代謝產(chǎn)物和ATP被機(jī)體吸收，進(jìn)而發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫，抑制炎癥等作用。如Fig 2。

菌群不同對(duì)多糖的降解能力有差異，編碼的CAZymes 基因數(shù)量決定某類菌群對(duì)多糖的降解有通用性還是?；?。Rivière A等[10]研究發(fā)現(xiàn)擬桿菌屬平均編碼137.1個(gè)CAZymes 基因，具有降解多種多糖的能力，而厚壁菌屬僅編碼39.6個(gè)CAZymes 基因，只能降解部分特異性多糖。如卵形擬桿菌(Bacteroidesovatus)ATCC8483 能增加菊粉形成小分子產(chǎn)物被普通擬桿菌代謝利用；直腸真桿菌(Eubacteriumrectale)僅分解阿拉伯木聚糖的樹膠醛糖側(cè)鏈，長(zhǎng)雙歧桿菌(Bifidobacteriumlongum)則進(jìn)一步代謝初級(jí)產(chǎn)物形成單糖，供直腸真桿菌利用[11]?；钚悦钢g協(xié)同完成多糖降解，主鏈通過GHs和部分PLs完成降解，側(cè)鏈則需要木糖苷酶、甘露糖苷酶及大量水解酶參與，側(cè)鏈的移除暴露新末端，為主鏈繼續(xù)降解提供作用位點(diǎn)。不同的腸道菌群對(duì)多糖的降解特性存在差異，菌群分泌的活性酶對(duì)不同多糖的敏感性也有區(qū)別，擬桿菌在體內(nèi)發(fā)揮益生作用，通過水解和發(fā)酵多糖，產(chǎn)生短鏈脂肪酸，被腸上皮細(xì)胞吸收利用。Gordon 等[12]于2006年發(fā)現(xiàn)并檢測(cè)出擬桿菌門基因組內(nèi)存在多糖利用位點(diǎn)(PULs)的獨(dú)特特征，闡明其消化、降解和轉(zhuǎn)運(yùn)方式。每個(gè)PULs協(xié)調(diào)單個(gè)或多個(gè)特定聚糖分解，并編碼蛋白質(zhì)組成淀粉利用系統(tǒng)(Sus-like systems)。多形擬桿菌編碼α-甘露糖苷酶、β-葡糖醛酸糖苷酶、α，β-葡糖苷酶等261種糖苷水解酶及多糖裂解酶，這一發(fā)現(xiàn)為菌群編碼活性酶在多糖結(jié)構(gòu)中的應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

Fig 2 Schematic diagrm of CAZymes degrades polysaccharides

3 天然多糖調(diào)節(jié)腸道菌群作用

長(zhǎng)久以來，腸道菌群調(diào)節(jié)人體代謝機(jī)制一直被人們忽視，但隨著宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)在腸道菌群中研究的深入，腸道菌群所發(fā)揮的作用不僅影響機(jī)體生命活動(dòng)，而且決定著眾多疾病的走向。天然多糖不能被人體直接消化吸收，需進(jìn)入腸道內(nèi)被腸道菌群分解后才能被機(jī)體利用，腸道菌群對(duì)多糖的降解是多糖生物活性產(chǎn)生的基礎(chǔ)。2016年國(guó)際益生菌與益生元科學(xué)協(xié)會(huì)(ISAPP)將其重新定義為能夠被宿主體內(nèi)的菌群選擇性利用并轉(zhuǎn)化為有益于宿主健康的物質(zhì)，提出了益生元的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，一是不能在消化道被消化吸收；二是能促進(jìn)有益菌的增殖；三是有利于促進(jìn)機(jī)體健康。根據(jù)定義及標(biāo)準(zhǔn)，多糖可作為腸道菌群的碳源促進(jìn)有益菌生長(zhǎng)，起到益生元的作用。Tab 1中展示了活性多糖治療的相關(guān)疾病及腸道菌群的結(jié)構(gòu)變化。

3.1 調(diào)節(jié)腸道菌群豐度和多樣性多糖在健康人的腸道中能發(fā)揮益生元作用保護(hù)腸黏膜，滋養(yǎng)益生菌生長(zhǎng)。Chang等[13]研究發(fā)現(xiàn)，靈芝多糖即逆轉(zhuǎn)肥胖小鼠腸道微生態(tài)失衡，促進(jìn)腸道屏障完整，降低代謝性內(nèi)毒血癥和厚壁桿菌與擬桿菌間的比值，證明靈芝高分子量多糖具有更好的益生元活性。Cui等[14]探討了從黃芩中分離出的一種均質(zhì)多糖SP2-1對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的影響。結(jié)果表明，SP2-1治療可減輕DSS誘導(dǎo)的UC小鼠的體質(zhì)量減輕，減輕DAI，改善結(jié)腸病理損傷，降低MPO活性。SP2-1也能抑制了炎性細(xì)胞因子水平。此外，SP2-1可使ZO-1、Occludin和Claudin-5的表達(dá)上調(diào)，腸道屏障得到了修復(fù)，與模型組相比，SP2-1處理后厚壁菌門、雙歧桿菌、乳酸桿菌和羅斯伯氏菌的豐度明顯增加。SP2-1對(duì)擬桿菌、變形桿菌門和葡萄球菌的水平有顯著抑制作用。綜上，基于其天然的免疫活性和腸道菌群的調(diào)節(jié)功能，多糖在維持黏膜屏障功能方面作用顯著。

3.2 腸道菌群免疫調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)在與炎癥的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)，隨著自身免疫性疾病人數(shù)逐年增加，免疫調(diào)節(jié)劑的研究逐漸被科研工作者廣泛關(guān)注，菌群協(xié)助腸道恢復(fù)免疫功能，是抵御眾多疾病的重要手段，因此從天然產(chǎn)物中篩選免疫調(diào)節(jié)劑是安全可行的。早在1976年，香菇多糖的調(diào)節(jié)免疫作用就被證實(shí)，并用作臨床輔助治療。Liu Q等[15]建立小鼠骨髓抑制模型，發(fā)現(xiàn)香菇多糖具有調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-κB的作用，減輕四氫吡喃阿霉素介導(dǎo)的骨髓抑制。Wang 等[16]研究證實(shí)香菇多糖(LNT)可以通過調(diào)節(jié)仔豬腸道菌群的組成和代謝產(chǎn)物來減輕大腸桿菌脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的腸道損傷，口服給予LNT 治療能顯著抑制炎癥信號(hào)通路(TLR4、NLRs)和促炎因子(IL-1、IL-6)的釋放。由此提示香菇多糖的免疫調(diào)節(jié)作用需借助腸道菌群與多種途徑協(xié)同發(fā)揮功效。此外，經(jīng)腸道菌群酵解的多糖產(chǎn)生短鏈脂肪酸，激活下游信號(hào)通路FFAR2，抑制單核細(xì)胞釋放白介素(IL-1β)等炎癥因子，促進(jìn)免疫細(xì)胞分化(T→Th2)，增加IL-10釋放，減緩炎癥發(fā)展進(jìn)程。Zhang等[17]研究證實(shí)，牛蒡子水溶性多糖也可有效調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和小鼠血清中炎癥細(xì)胞因子水平，提高乳桿菌、歐式桿菌和考拉桿菌等有益菌的豐度，增加SCFAs含量改善代謝紊亂。Bing等[18]評(píng)估了靈芝多糖(GLP)緩解DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的治療能力，經(jīng)GLP治療后的結(jié)腸炎小鼠TNF-α、IL-1β和IL-6水平顯著下調(diào)，抑制MAPK和NF-κB通路緩解了小鼠結(jié)腸炎。近期，本課題組也進(jìn)行了相關(guān)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)虎掌菌多糖(SAP)能有效激活巨噬細(xì)胞的MAPKs 信號(hào)通路釋放免疫因子，降低腸道內(nèi)厚壁菌門與擬桿菌門(F/B)比值，提高疣微菌門(Verrucomicroia)與變形菌門(Proteobacteria)的豐度[19]。

Tab 1 Influence of polysaccharides on gut microbiota

3.3 腸道菌群與炎性疾病的關(guān)系新技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用促進(jìn)了全面了解腸道微生態(tài)環(huán)境，如腸道菌群和疾病發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系，腸道菌群組成與膳食營(yíng)養(yǎng)之間的關(guān)系，腸道菌群和免疫系統(tǒng)之間互作等。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期高膽固醇攝入會(huì)影響腸道菌群組成，增加氧化三甲胺等有害物質(zhì)的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致肥胖、高血壓、糖尿病和心血管疾病等疾病的發(fā)生。不健康的生活方式和藥物的濫用同時(shí)破壞了健康腸道菌群的架構(gòu)，使宿主更易感染或患病。因此，改善腸道菌群結(jié)構(gòu)是建立機(jī)體健康的重要途徑。

3.3.1調(diào)節(jié)糖/脂紊亂作用 根據(jù)《柳葉刀》和中國(guó)疾病預(yù)防控制中心報(bào)道顯示，截止到2021年，我國(guó)成人肥胖率為16.4%，BMI指數(shù)高于25 kg·m-2的人數(shù)超過了9億，其中肥胖人群占6億(BMI>30 kg·m-2)。腸道菌群是參與機(jī)體能量轉(zhuǎn)換和新陳代謝重要途徑，菌群在結(jié)腸、盲腸內(nèi)酵解復(fù)雜的碳水化合物，空腸和十二指腸內(nèi)消化脂肪和單糖，并分泌出保護(hù)腸道黏膜的抗菌劑，抵御外界致病菌的入侵，腸道內(nèi)細(xì)菌豐度改變，被認(rèn)為是影響機(jī)體糖、脂代謝的關(guān)鍵因素。Guo等[20]發(fā)現(xiàn)，灰樹花多糖(GFP)能夠抑制高脂飲食(HFD)誘導(dǎo)的小鼠體質(zhì)量增加和鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病小鼠血糖值，顯著降低肝臟TC、TG 和游離脂肪酸(NEFA)水平，這些作用與其調(diào)控小鼠腸道菌群密切相關(guān)(降低與肥胖正相關(guān)的腸球菌屬、氣球菌屬、鏈球菌屬和葡萄球菌屬數(shù)量；增加與肥胖負(fù)相關(guān)的羅斯氏菌屬和另枝菌屬的數(shù)量)，使高脂小鼠腸道菌群恢復(fù)到正常豐度水平。Chen等[21]采用16SrDNA測(cè)序和1HNMR譜分析方法，檢測(cè)了靈芝多糖(GLP)對(duì)高脂飲食和STZ誘導(dǎo)的T2DM大鼠腸道微生物群和糞便代謝物的影響，結(jié)果表明，給予GLP可導(dǎo)致大鼠空腹血糖和胰島素水平的顯著降低。此外，GLP處理降低了氣球菌、瘤胃球菌、棒狀桿菌和變形桿菌等有害細(xì)菌的豐度，并增加了布勞氏菌、脫鹵桿菌、副擬桿菌和擬桿菌的水平。PICRUSt分析表明，GLP可以恢復(fù)T2DM大鼠腸道細(xì)菌群落中氨基酸代謝、碳水化合物代謝、炎癥物質(zhì)代謝和核酸代謝紊亂，非靶向代謝組學(xué)分析觀察到的大部分代謝變化與這些結(jié)果一致。Xu等[22]研究表明，龍須菜多糖能夠治療高脂飲食引起的代謝綜合征作用，減少小鼠組織中脂肪的積累和炎癥，其效應(yīng)與腸道菌群改善緊密相關(guān)(上調(diào)擬桿菌門/厚壁菌門的比例，減小整體腸道菌群組成比例變化)，純化的多糖D-GLPs 對(duì)部分?jǐn)M桿菌成員的增殖促進(jìn)更好，這些結(jié)果均表明腸道菌群對(duì)多糖結(jié)構(gòu)(聚合物長(zhǎng)度、分支度、糖苷鍵連接等)具有選擇性，從而為精確調(diào)控腸道菌群和制備低聚糖提供基礎(chǔ)理論依據(jù)。沙嵩多糖(ASPK)對(duì)高脂昆明小鼠給予小鼠200 mg·kg-1、400 mg·kg-1、800 mg·kg-1ASPK持續(xù)8周后，高劑量ASPK顯著增加Coprococcus，Anaerotruncus，Dorea和Bifidobacterium的豐度，降低Rikenella的相對(duì)豐度分別，同時(shí)下調(diào)ACC-1，F(xiàn)AS，SREBP-1c 和PPARc脂肪酸合成基因表達(dá)，減少肝臟脂質(zhì)積累，發(fā)揮降血脂、降血糖和保肝等生物活性[23]。研究發(fā)現(xiàn)球藻多糖(Mw≈5.63×106u)能夠改善小鼠腸道菌群的豐度和多樣性，同時(shí)調(diào)節(jié)菌群組成，增加Coprococcus_1、Lactobacillus和Turicibacter的豐度，減少[Ruminococcus]_gauvreauii的豐度。此外，球藻多糖能改善血漿和肝臟脂質(zhì)代謝，加速盲腸總膽汁酸和短鏈脂肪酸代謝[24]。Yao等[25]探討了青錢柳多糖(CCPP)對(duì)2型糖尿病大鼠腸道微生物群和腸道代謝物，特別是短鏈脂肪酸(SCFAs)的影響，結(jié)果得出，CCPP治療后大鼠血糖水平受到抑制，糖耐量和血脂參數(shù)得到改善。此外，CCPP增加了體內(nèi)和體外SCFAs的產(chǎn)生，而腸道微生物群是這一過程的關(guān)鍵因素。在CCPP處理的大鼠中，GPR41、GPR43和GPR109a受到顯著刺激，并伴隨著GLP-1和PYY的表達(dá)上調(diào)?？偨Y(jié)，CCPP可以通過增加可產(chǎn)生SCFA的菌群，促進(jìn)SCFAs的產(chǎn)生，上調(diào)SCFA-GLP1/PYY相關(guān)的受體來緩解2型糖尿病癥狀。以上研究提示我們腸道菌群的改變與機(jī)體代謝之間存在密切的聯(lián)系，有益菌豐度的提升將在一定程度上協(xié)助宿主腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，減少內(nèi)毒素入血，防止如胰島素抵抗等在內(nèi)宿主代謝紊亂的發(fā)生。

3.3.2炎癥調(diào)節(jié)作用 腸道內(nèi)菌群的變化時(shí)刻影響著體內(nèi)炎癥的發(fā)生發(fā)展，腸道黏膜表面寄居著種類繁多的微生物，是腸道內(nèi)外環(huán)境穩(wěn)定的生理屏障：構(gòu)成的物理屏障、分泌抗菌肽和粘蛋白，能夠有效地保護(hù)宿主不被外源微生物入侵，防止腸黏膜受損。國(guó)內(nèi)外大量研究證明，炎癥的發(fā)生和發(fā)展均會(huì)伴隨著腸道屏障功能的損傷以及ZO家族蛋白(zonula occludens，ZOs)、咬合蛋白(occludin)等細(xì)胞緊密連接表達(dá)水平的改變。千日菊中分離出的鼠李糖半乳糖醛酸(RGal)在小鼠腸道炎癥實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械谋Ｗo(hù)和愈合作用。結(jié)果得出，與對(duì)照相比，RGal除了保護(hù)膠原穩(wěn)態(tài)和增加細(xì)胞增殖外，還能保護(hù)結(jié)腸上皮，促進(jìn)黏膜腸上皮細(xì)胞和黏液分泌杯狀細(xì)胞的維持。在體外屏障功能試驗(yàn)中，RGal降低了IL-1β暴露后的細(xì)胞通透性，同時(shí)降低了IL-8的分泌和claudin-1的表達(dá)，并保留了咬合蛋白的分布。Chen等[26]通過葛根多糖(PPL)以12.5 mg·kg-1給予正常和抗生素相關(guān)腹瀉型小鼠2周后發(fā)現(xiàn)，PPL降低了異戊酸濃度，顯著增加顫螺菌和厭氧棍狀菌屬等有益菌豐度。此外，其還能緩解結(jié)腸炎性病變闡明PPL是一種優(yōu)良的腸道菌群功能調(diào)節(jié)劑。Thomson等[27]研究發(fā)現(xiàn)，菊粉分別與乳桿菌、雙歧桿菌培養(yǎng)時(shí)可產(chǎn)生大量乳酸和乙酸，而木聚糖與共生梭菌、擬桿菌共培養(yǎng)能產(chǎn)生較多的丁酸，乙酸和丁酸都具有抑制炎癥因子TNF-α、IL-8 和NF-κβ表達(dá)的作用，進(jìn)而緩解炎癥反應(yīng)。Yan等[28]揭示了黃秋葵多糖(OP)激活了炎癥通路TLR4/ NF-κB 和MAPKs信號(hào)對(duì)CUMS誘導(dǎo)的抑郁癥小鼠產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子的抗炎作用，同時(shí)OP改善菌群定植小鼠的焦慮和抑郁行為，揭示OP抗抑郁作用的潛在機(jī)制與“腸腦軸”雙向調(diào)節(jié)相關(guān)。上述研究提示，多糖與腸道菌群之間的相互作用對(duì)宿主內(nèi)慢性炎癥的產(chǎn)生至關(guān)重要，保持菌群內(nèi)結(jié)構(gòu)合理將對(duì)炎癥因子的改善產(chǎn)生積極的作用。

3.3.3腫瘤作用 多糖具備優(yōu)秀的抗腫瘤活性，近年來研究發(fā)現(xiàn)，其發(fā)揮作用的機(jī)制與腸道菌群功能的調(diào)節(jié)密不可分。以往的研究大多局限于多糖天然活性對(duì)腫瘤的抑制作用，然而，目前越來越多的研究結(jié)果指向腫瘤發(fā)生過程伴隨著腸道菌群失調(diào)。Zhang等[29]研究同樣證實(shí)，甘草多糖(GCP)發(fā)揮抗腫瘤作用主要與其調(diào)控腸道菌群有關(guān)，研究通過糞便移植實(shí)驗(yàn)對(duì)比治療組與模型組之間的腸道菌群組成存在差異，其中Enterorhabdus、Odoribacter、Ruminococcaceae_UCG_014、Ruminococcaceae_UCG_010、Enterococcus和Ruminiclostridium_5豐度恢復(fù)正常，而經(jīng)抗生素處理后的GCP治療組也失去了抗腫瘤活性，表明GCP發(fā)揮腫瘤抑制作用依賴專屬菌群調(diào)控。研究同樣認(rèn)為多糖發(fā)揮抗腫瘤活性主要與改善機(jī)體免疫功能作用有關(guān)，如冬蟲夏草多糖(CSP)通過調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫，發(fā)揮保護(hù)微生物的作用，提高了益生菌乳酸菌、雙歧桿菌、擬桿菌的豐度，降低了致病菌(梭狀芽孢桿菌、柔螺旋體)的豐度，從而降低抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的腸道紊亂問題，組織切片結(jié)果表明其具有減毒增效的作用[30]。雖然對(duì)于多糖調(diào)節(jié)腸道菌群的抗腫瘤作用已有相關(guān)報(bào)道證明，但其優(yōu)秀的活性也僅體現(xiàn)在部分天然活性多糖成分中，現(xiàn)在絕大部分多糖的抗腫瘤作用依然基于其免疫調(diào)節(jié)作用，研究者可以充分挖掘天然產(chǎn)物中的功能活性產(chǎn)物，為多糖活性的機(jī)制研究提供更多的理論依據(jù)。

3.3.4其他疾病 隨著天然多糖研究不斷深入，其通過調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮治療疾病的作用被廣泛關(guān)注。例如有效改善阿爾茨海默病患者的神經(jīng)功能退化、減少病毒引起的腸黏膜損傷、緩解細(xì)菌引發(fā)的肝腎功能衰竭和身體乏力、腹瀉等病癥。研究具有益生元作用的活性多糖及腸道菌群關(guān)系，探討多糖-腸道菌群-疾病相互作用規(guī)律，揭示活性多糖在腸道中降解利用的機(jī)制，為多糖功能因子改善人體腸道健康研究提供重要科學(xué)依據(jù)。

4 結(jié)論和展望

腸道菌群在宿主健康中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，人們逐漸認(rèn)識(shí)到腸道菌群在調(diào)節(jié)宿主代謝中重要性。相較于機(jī)理、遺傳和環(huán)境等難控因素，通過天然產(chǎn)物活性成分調(diào)節(jié)腸道菌群促進(jìn)機(jī)體健康已成為研究的趨勢(shì)和熱點(diǎn)。因此，探究不同類型多糖對(duì)腸道菌群的影響，能夠?yàn)榻窈笸ㄟ^合理膳食調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)促進(jìn)宿主健康提供相應(yīng)理論依據(jù)。

在總結(jié)多糖與腸道菌群關(guān)系的過程中，我們逐漸意識(shí)到，多糖作為一種“大分子物質(zhì)”具有調(diào)節(jié)多種生物活性的能力，因此類似的“橋”概念也可以應(yīng)用于人類健康。其中最主要的是宿主腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的自我調(diào)節(jié)。許多研究表明，多糖可以通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)來預(yù)防和緩解疾病的發(fā)生，但對(duì)于人體器官間復(fù)雜的調(diào)節(jié)機(jī)制仍有進(jìn)一步研究的空間。目前的主流觀點(diǎn)是相對(duì)分子質(zhì)量和聚合物長(zhǎng)度影響多糖在微生物間的識(shí)別和糖酵解過程中的參與。因此，有必要加強(qiáng)對(duì)天然多糖結(jié)構(gòu)與腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)關(guān)系的研究。為了確保多糖的安全有效劑量，還需要進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)。研究學(xué)者通過研究腸道菌群構(gòu)建起天然多糖與人體健康的“橋梁”是具有深遠(yuǎn)意義的，而解析多糖的結(jié)構(gòu)與腸道微生物的作用關(guān)系也同等重要，且具有更加重要的價(jià)值。越來越多的研究工作表明，天然多糖對(duì)腸道內(nèi)的真菌和病毒等低水平微生物有顯著的作用。在一定的適宜條件下，需要利用多糖資源豐富、療效穩(wěn)定、副作用小的優(yōu)點(diǎn)。可以認(rèn)為是未來腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)的疾病預(yù)防、治療選擇的發(fā)展方向。