維生素D、維生素E聯(lián)合礦物質(zhì)復(fù)合劑輔助治療多囊卵巢綜合征Meta分析

毛 姍，丁韓夢(mèng)，張 杰

(1 南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，河南南陽(yáng) 473000；2 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院，河南新鄉(xiāng) 453000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是女性最常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝性疾病。目前，PCOS的發(fā)病機(jī)制并不完全明確，可能與遺傳、種族、日常生活和環(huán)境等多種復(fù)雜因素相關(guān)。研究表明，某些脂溶性維生素、礦物質(zhì)復(fù)合劑等營(yíng)養(yǎng)元素水平可能與PCOS的激素、血糖、血脂代謝、基因有關(guān)，有基礎(chǔ)性研究、臨床試驗(yàn)將維生素D、維生素E、鈣、鎂、鋅、硒、不飽和脂肪酸進(jìn)行輔助治療，但所得結(jié)果并不完全統(tǒng)一，存在較為廣泛的爭(zhēng)議[1-2]。維生素D經(jīng)過(guò)兩次羥化后，維生素D2、維生素D3才具有活性，在調(diào)節(jié)鈣、磷代謝基礎(chǔ)上，肝臟中25(OH)D羥化酶作用于胰島β細(xì)胞，維生素D受體上調(diào)能夠增加胰島素受體基因和轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而減少胰島素抵抗，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)到其它組織，發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制[3]。Foroozanfard等[4]將維生素D和鈣聯(lián)合給予PCOS患者補(bǔ)充8 w，服用后穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估β細(xì)胞功能評(píng)分下降幅度較大，對(duì)炎癥和氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物產(chǎn)生顯著的影響。Javed等[5]將補(bǔ)充給PCOS患者維生素D的時(shí)間延長(zhǎng)至3個(gè)月，結(jié)果顯示，不僅顯著降低胰島素抵抗水平，而且對(duì)肝臟標(biāo)志物指標(biāo)也產(chǎn)生有益的影響。在不同維生素D的劑量下，Menichini[6]等研究證明，高劑量維生素D能夠顯著降低空腹血糖、甘油三酯水平，并改善胰島素抵抗和胰島素水平，但對(duì)低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和總膽固醇水平并無(wú)產(chǎn)生影響。Jamiliana等[7]將維生素D和ω-3不飽和脂肪酸聯(lián)合進(jìn)行補(bǔ)充，結(jié)果顯示，對(duì)患者心理健康參數(shù)、血清總睪酮、高敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)、IL-1和VEGF基因表達(dá)產(chǎn)生有益的影響，這些基因指標(biāo)在一定程度上調(diào)節(jié)PCOS患者胰島素的功能，降低血糖、血脂水平。有研究將維生素E和鎂共同補(bǔ)充12 w后結(jié)果顯示，PCOS女性的血清Hs-CRP顯著降低，血漿NO和總抗氧化能力水平顯著增加，炎癥和氧化應(yīng)激指標(biāo)在一定程度上可能會(huì)減輕多毛癥狀[8]。

1 資料與方法

1.1 納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型：國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的中、英文RCTs；(2)研究對(duì)象：經(jīng)飲食、運(yùn)動(dòng)療法后仍不能控制的患者，符合臨床PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)干預(yù)措施組：維生素D、維生素E聯(lián)合礦物質(zhì)復(fù)合劑，對(duì)照組為安慰劑；(4)結(jié)局指標(biāo)為血糖(空腹血糖、胰島素抵抗)、血脂(低密度脂蛋白、高密度脂蛋白)。

1.2 排除文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)

(1)非中英文的RCTs；(2)2組治療措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；(3)數(shù)據(jù)不完整、無(wú)明確診斷。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Medline、CNKI、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限建庫(kù)起至2021年9月。檢索按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，由研究對(duì)象、干預(yù)/對(duì)照措施和結(jié)局指標(biāo)4部分組成，中文檢索詞為“脂溶性維生素”“礦物質(zhì)復(fù)合劑”“不飽和脂肪酸”“多囊卵巢綜合征”；英文檢索詞“Fat-Soluble Vitamins”“Mineral Complexes”“Polycystic Ovary Syndrome”；為了盡可能全面地收集文獻(xiàn)，還進(jìn)行手工檢索。按照PICO原則檢索后，由2名研究者分別進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、提取、評(píng)估；一般需進(jìn)行3個(gè)步驟，第一步：排除重復(fù)的文獻(xiàn)；第二步：初篩文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀，排除綜述、Meta分析相關(guān)文獻(xiàn)；第三步：閱讀全文，進(jìn)一步排除數(shù)據(jù)不完整及文獻(xiàn)存在其他方面的問(wèn)題，導(dǎo)致無(wú)法獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。如有異議應(yīng)由小組其他人員再次篩選。根據(jù)Cochrane Critical質(zhì)量評(píng)估的7項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)文獻(xiàn)的每項(xiàng)指標(biāo)給出“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”判定。

1.4 Meta分析

使用 RevMan 5.3軟件對(duì)納入數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，在異質(zhì)性(χ2)檢驗(yàn)，I2<50%、P>0.10，用固定效應(yīng)模型；I2≥50%、P<0.10，用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)I2≥50%存在較大異質(zhì)性，需進(jìn)行敏感性分析。敏感性分析是評(píng)價(jià)連續(xù)性變量MD(95%CI)或二分量RR(95%CI)結(jié)果是否穩(wěn)定，若合并量在統(tǒng)一范圍內(nèi)，則表示有效性結(jié)果穩(wěn)定，不一致表示結(jié)果可靠性較差。使用ADDIS軟件通過(guò)對(duì)比排序，選擇出最佳的用藥組合。

2 結(jié)果與分析

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

在中英文數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索1 270篇文獻(xiàn)，其中英文1 015篇、中文255篇。首先排除重復(fù)文章726篇，然后按照已制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文章的篩選，最終納入7篇[9-15]英文RCTs(圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本信息

按照已制定好的標(biāo)準(zhǔn)篩選后，共納入7篇文獻(xiàn)(表1)。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

7篇[9-15]文獻(xiàn)嚴(yán)格按照Cochrane系統(tǒng)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，均采用隨機(jī)分組法；納入的研究是否使用雙盲法和分配隱藏情況不詳，未發(fā)現(xiàn)選擇性發(fā)表和其他偏倚問(wèn)題，其中1項(xiàng)[9]未按照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)報(bào)告所有數(shù)據(jù)，評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)(圖2)。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的總體評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4 有效性結(jié)果

2.4.1 血糖 總共5篇[10-11，13-15]研究對(duì)空腹血糖、胰島素抵抗進(jìn)行評(píng)價(jià)，共納入295例，其中觀察組148例、對(duì)照組147例。圖3顯示，異質(zhì)性為I2=0%、P=0.47，使用固定效應(yīng)模型，觀察組空腹血糖效果優(yōu)于對(duì)照組[MD=-4.61，95%CI(-6.79，-2.42)，P<0.000 1]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖4顯示，I2=0%，固定效應(yīng)模型，與對(duì)照組相比，觀察組胰島素抵抗效果優(yōu)于對(duì)照組[MD=-0.34，95%CI(-0.58，-0.11)，P=0.004]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖3 研究納入兩組空腹血糖Meta分析結(jié)果森林圖

圖4 研究納入兩組胰島素抵抗Meta分析結(jié)果森林圖

2.4.2 血脂 共5項(xiàng)[9-11，13，15]研究對(duì)低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中觀察組148例、對(duì)照組147例。圖5顯示，I2=32%，固定效應(yīng)模型，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-7.08，95%CI(13.28，-0.88)，P=0.03]表明觀察組能夠顯著降低LDL-C水平。圖6顯示，I2=0%，使用固定模型。與對(duì)照組相比，觀察組HDL-C水平幾乎無(wú)變化[MD=-0.30，95%CI(-2.38，1.79)，P=0.78]且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組不能升高HDL-C水平。

圖5 研究納入兩組低密度脂蛋白Meta分析結(jié)果森林圖

2.5 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

網(wǎng)狀Meta分析納入維生素D、維生素E聯(lián)合礦物質(zhì)vs.維生素D、維生素E聯(lián)合不飽和脂肪酸，以此探究維生素D、維生素E與哪一類藥物聯(lián)合使用對(duì)PCOS輔助治療效果更好。研究的有效性指標(biāo)：①血糖(空腹血糖、胰島素抵抗)；②血脂(低密度脂蛋白、高密度脂蛋白)。

(1)血糖：總共5篇[10-11，13-15]研究納入空腹血糖、胰島素抵抗指標(biāo)，其中4篇[10-11，13，15]研究為維生素D、維生素E聯(lián)合鈣/鎂藥物、1篇[14]為維生素E+ω-3。首先將2種用藥方式vs.安慰劑，空腹血糖結(jié)果顯示，與安慰劑組對(duì)比，維生素D、維生素E聯(lián)合鎂/鈣[MD=2.60，95%CI(1.91，3.30)]、維生素E+ω-3[MD=3.75，95%CI(3.23，4.27)]均可改善空腹血糖；胰島素抵抗結(jié)果顯示，維生素D、維生素E聯(lián)合鎂/鈣[MD=0.53，95%CI(0.33，0.74)]、維生素E+ω-3[MD=0.80，95%CI(0.70，0.90)]，可改善胰島素抵抗水平，且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然后將2種用藥方式進(jìn)行互相比較，空腹血糖、胰島素抵抗指標(biāo)分別顯示維生素D、維生素E聯(lián)合鎂/鈣vs.維生素E+ω-3[MD=1.07，95%CI(-6.76，6.44)]、[MD=0.24，95%CI(-1.14，1.44)]，2項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)表2排序結(jié)果選出空腹血糖最佳用藥方式概率依次排列順序：維生素E+ω-3> 維生素D、維生素E聯(lián)合鎂/鈣；表3展示胰島素抵抗最佳用藥方式網(wǎng)狀排序：維生素D、維生素E聯(lián)合鎂/鈣>維生素E+ω-3。

表2 不同用藥方式對(duì)空腹血糖網(wǎng)狀概率排序

表3 不同用藥方式對(duì)胰島素抵抗網(wǎng)狀概率排序

(2)血脂：共5篇[9-11，13，15]研究納入LDL-C、HDL-C指標(biāo)，其中4篇[10-11，13，15]為維生素D、維生素E聯(lián)合鈣、鎂藥物，1篇[9]為維生素E+ω-3。首先將2種用藥方式vs.安慰劑，LDL-C結(jié)果顯示，與安慰劑組對(duì)比，維生素D、維生素E聯(lián)合鎂/鈣[MD=4.14，95%CI(1.45，6.82)]、維生素E+ω-3[MD=0.80，95%CI(0.70，0.90)]可以降低LDL-C水平；HDL-C結(jié)果顯示，維生素D、維生素E聯(lián)合鎂/鈣[MD=2.60，95%CI(1.91，3.30)]、維生素E+ω-3[MD=3.75，95%CI(3.23，4.27)]可以改善HDL-C水平，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然后將2種用藥方式進(jìn)行互相比較，LDL-C、HDL-C結(jié)果分別顯示，維生素D、維生素E聯(lián)合鎂/鈣vs.維生素E+ω-3[MD=-3.59，95%CI(-18.62，10.62)]、[MD=1.07，95%CI(-6.76，6.44)]，2種用藥方式在LDL-C、HDL-C方面沒(méi)有顯著差異。根據(jù)表4網(wǎng)狀Meta排序結(jié)果選出LDL-C最佳用藥方式：維生素E+ω-3>維生素D、維生素E聯(lián)合鎂/鈣；表5展示HDL-C最佳用藥方式排序?yàn)椋壕S生素D、維生素E聯(lián)合鎂/鈣>維生素E+ω-3。

表4 不同用藥方式對(duì)低密度脂蛋白網(wǎng)狀概率排序

表5 不同用藥方式對(duì)高密度脂蛋白網(wǎng)狀概率排序

3 討論與展望

PCOS是較為常見(jiàn)的疾病，發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。據(jù)2017年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，PCOS患者在產(chǎn)后患2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)將大幅度增加，需引起高度重視。本研究顯示，在血糖方面，維生素D、維生素E聯(lián)合礦物質(zhì)復(fù)合劑組顯著降低空腹血糖、胰島素抵抗，略升高胰島素敏感性水平，與agowska等[16]研究納入的11項(xiàng)RCTs結(jié)果保持一致，將維生素D(<4 000 IU/d)作為輔助劑持續(xù)給601名PCOS患者補(bǔ)充8 w，結(jié)果顯示，維生素D可能會(huì)改善空腹血糖、胰島素敏感性和胰島素抵抗水平[17]。在血脂方面，觀察組顯著降低甘油三酸酯、LDL-C水平，但HDL-C水平未得到改善。Luo等[18]給予維生素D進(jìn)行輔助治療，得出薈萃分析結(jié)果顯示，總膽固醇、甘油三酸酯、LDL-C和VLDL-C有統(tǒng)計(jì)學(xué)改善意義，但不影響HDL-C濃度，與本研究Meta分析結(jié)果保持一致。綜合上述結(jié)果，維生素D、維生素E聯(lián)合礦物質(zhì)復(fù)合劑在血糖、血脂有效性方面能夠輔助治療PCOS。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，空腹血糖、LDL-C水平最佳用藥方式為維生素E+ω-3脂肪酸；胰島素抵抗、HDL-C最佳用藥方式為維生素D、維生素E聯(lián)合鎂/鈣。Sepidarkish等[19]薈萃分析表明，維生素E聯(lián)合ω-3脂肪酸共同補(bǔ)充劑顯著降低VLDL水平，在總膽固醇、HDL、LDL和甘油三酯方面并沒(méi)有顯示任何差異。因此，在臨床中應(yīng)針對(duì)PCOS患者的實(shí)際情況選擇與之對(duì)應(yīng)的維生素和礦物質(zhì)復(fù)合劑進(jìn)行補(bǔ)充輔助治療。

綜上所述，首先研究確定維生素D、維生素E聯(lián)合礦物質(zhì)復(fù)合劑對(duì)于PCOS患者在血糖、血脂方面具有輔助治療作用，并且能夠調(diào)節(jié)基因、炎癥、氧化應(yīng)激指標(biāo)降低PCOS相關(guān)的并發(fā)癥，在正常劑量的情況下未發(fā)生由藥物引起的不良反應(yīng)，表明此類藥物的安全性較高，為臨床選擇用藥提供一定循證理論證據(jù)，在臨床中可以擴(kuò)大使用范圍。但研究也存在一定不足，根據(jù)目前國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的文獻(xiàn)，在使用藥物劑量方面并沒(méi)有給出明確用藥量，文獻(xiàn)數(shù)量少、樣本量小，且均選自國(guó)外患者。因此，接下來(lái)的任務(wù)應(yīng)該設(shè)計(jì)大樣本量、納入世界各地的患者以及高質(zhì)量的RCTs。