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    馬來(lái)酸吡咯替尼治療HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的回顧性真實(shí)世界研究

    2022-11-09 06:48:54金像婷李晶晶王小磊龍其河李煩繁
    海南醫(yī)學(xué) 2022年20期
    關(guān)鍵詞:拉帕吡咯卡培

    金像婷,李晶晶,王小磊,龍其河,李煩繁

    安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科,安徽 合肥 230601

    全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示,2020年乳腺癌已成為發(fā)病率第一的癌癥[1]。乳腺癌可分為L(zhǎng)uminal型、HER-2陽(yáng)性型和三陰型[2]。其中人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)陽(yáng)性型占20%~30%,因其侵襲性強(qiáng),在抗HER-2藥物問(wèn)世之前是預(yù)后最差的乳腺癌亞型[3-4]??笻ER-2治療極大改善了HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后[5]。目前臨床上常用的抗HER-2藥物包括以曲妥珠單抗為代表的單克隆抗體,以吡咯替尼為代表的小分子酪氨酸激酶抑制劑,以及以曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物為代表的抗體-藥物偶聯(lián)物[6]。其中吡咯替尼是我國(guó)自主研發(fā)的新一代抗HER-2治療藥物。在既往未接受或接受曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌患者中觀察到,吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療能顯著延長(zhǎng)患者的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival,PFS)[7]。因吡咯替尼于2018年上市,面向市場(chǎng)時(shí)間較短,真實(shí)世界數(shù)據(jù)需要及時(shí)總結(jié)并更新。本研究回顧性收集接受以吡咯替尼為基礎(chǔ)治療的HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者臨床資料,評(píng)估療效、安全性、預(yù)后影響因素及疾病進(jìn)展后的治療決策,以期為臨床工作提供真實(shí)世界的經(jīng)驗(yàn)參考。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料回顧性收集2019年1月至2021年1月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院的43例HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的臨床資料,隨訪截止至2021年11月,中位隨訪時(shí)間11個(gè)月。患者中位年齡50歲(29~82歲)。激素受體(hormone receptor,HR)陽(yáng)性患者21例,HR陰性患者22例。HER-2 IHC 3+患者34例,HER-2 IHC 2+伴HER-2基因擴(kuò)增患者9例。43例患者均接受聯(lián)合治療方案。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

    1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)組織病理判定為HER-2陽(yáng)性浸潤(rùn)性乳腺癌患者。HER-2陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn):原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶組織免疫組織化學(xué)染色(immunohistochemical staining,IHC)結(jié)果為3+即為HER-2陽(yáng)性;當(dāng)結(jié)果為2+時(shí)需加做熒光原位雜交技術(shù)檢測(cè)(fluorescence in situ hybridization,F(xiàn)ISH)根 據(jù)HER-2/CEP17比值及評(píng)價(jià)HER-2拷貝數(shù)/細(xì)胞比值判定為陽(yáng)性[8];(2)接受馬來(lái)酸吡咯替尼單藥或聯(lián)合其他藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)孕婦、哺乳期婦女;(2)認(rèn)知功能障礙及精神疾病患者;(3)對(duì)馬來(lái)酸吡咯替尼藥物不耐受者。

    1.3 治療方法所有患者均接受以口服馬來(lái)酸吡咯替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20180013,80 mg/片),起始劑量為400 mg/d為基礎(chǔ)的長(zhǎng)期治療:吡咯替尼+化療38例(卡培他濱15例、吉西他濱6例、長(zhǎng)春瑞濱2例、紫杉烷類12例、替吉奧2例、依托泊苷1例),吡咯替尼+曲妥珠單抗+化療2例(白蛋白紫杉醇1例、長(zhǎng)春瑞濱1例),吡咯替尼+內(nèi)分泌治療3例(氟維司群1例、來(lái)曲唑2例)。聯(lián)合靶向及化學(xué)治療周期設(shè)定為21 d,同步吡咯替尼應(yīng)用至疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受為止。根據(jù)不良反應(yīng)決定將吡咯替尼是否減量。吡咯替尼治療疾病進(jìn)展后治療方案根據(jù)患者既往用藥進(jìn)行個(gè)體化選擇。

    1.4 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法(1)PFS:研究隨訪截止至2021年11月,主要終點(diǎn)為PFS。其中PFS1定義為從接受馬來(lái)酸吡咯替尼治療開(kāi)始至第一次腫瘤發(fā)生任何方面進(jìn)展或任何原因死亡之間的時(shí)間。PFS2定義為從接受馬來(lái)酸吡咯替尼治療開(kāi)始至第二次腫瘤發(fā)生任何方面進(jìn)展或任何原因死亡之間的時(shí)間。(2)療效評(píng)價(jià):聯(lián)合靶向及化學(xué)治療的患者每2個(gè)周期進(jìn)行1次療效評(píng)價(jià),聯(lián)合內(nèi)分泌治療的患者每2個(gè)月進(jìn)行1次療效評(píng)價(jià)。療效評(píng)價(jià)按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)1.1版[9]分為完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)??陀^緩解率(objective response rate,ORR)以CR+PR計(jì)算。疾病控制率(disease controlrate,DCR)以CR+PR+SD計(jì)算。(3)不良反應(yīng):腹瀉按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)5.0判定,分為1~5級(jí)。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以例數(shù)(百分比)[例(%)]表示。生存資料分析使用GraphPad 7.0繪制患者PFS的Kaplan-Meier曲線。并采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素差異分析,單因素分析結(jié)果進(jìn)一步納入多因素Cox回歸模型分析患者無(wú)進(jìn)展生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。檢驗(yàn)水平為α=0.05,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 吡咯替尼療效截止至2021年11月20日,接受吡咯替尼治療患者共43例,其中CR 3例(7.0%),PR 20例(46.5%),SD 18例(41.8%),PD 2例(4.7%),ORR約為54.8%,DCR約為95.2%,中位PFS1為12個(gè)月(95%CI:6.64~17.36)。不同臨床特征分組中:一線抗HER-2治療ORR 75%,DCR 100%;二線ORR 54.5%,DCR 100%;三線及以上ORR 38.5%,DCR 84.6%。三線患者中既往接受拉帕替尼治療的患者ORR 33.3%,DCR 77.7%。HER-2免疫組化(3+)患者ORR 55.9%,DCR 94.1%。HER-2免疫組化(2+)且FISH陽(yáng)性患者ORR 44.4%,DCR 100%。HR陽(yáng)性患者ORR 42.9%,DCR 95.2%;HR陰性患者ORR 63.6%,DCR 95.5%,見(jiàn)圖1、表1。

    圖1 43例患者PFS1曲線

    表1 以吡咯替尼為基礎(chǔ)的治療效果[例(%)]

    2.2 臨床特征單因素和多因素分析通過(guò)Kaplan-Meier法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)生存分析,采用單因素log-rank檢驗(yàn)法研究與PFS1相關(guān)因素,結(jié)果顯示:(1)PFS1在HR陽(yáng)性患者和HR陰性患者間比較[9個(gè)月(95%CI:3.66~14.35)vs 18個(gè)月(95%CI:9.15~26.85)],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);(2)PFS1在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者和非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者間比較[11個(gè)月(95%CI:6.64~15.36)vs 25個(gè)月(95%CI:20.09~未達(dá)到)],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);(3)吡咯替尼三線治療的患者中,既往拉帕替尼二線經(jīng)治患者與拉帕替尼未經(jīng)治患者間PFS1比較[4個(gè)月(95%CI:1.08~6.92)vs 10個(gè)月(95%CI:8.98~未達(dá)到),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。將上述單因素分析結(jié)果納入多因素Cox回歸模型分析(“拉帕替尼”組為亞組中間變量,未予納入),結(jié)果顯示:HR表達(dá)陽(yáng)性是影響預(yù)后的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素(Exp(Β)=4.197,95%CI:1.407~12.517,P<0.05),見(jiàn)圖2~圖4及表2~表4。

    表2 43例HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者FPS1單因素分析

    表4 43例患者多因素COX回歸模型分析

    圖2 激素受體(HR)陽(yáng)性/陰性者的PFS1曲線

    圖3 內(nèi)臟/非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者的PFS1曲線

    圖4 拉帕替尼經(jīng)治/未經(jīng)治者的PFS1曲線

    2.3 腫瘤進(jìn)展后再治療決策截止至2021年11月,共計(jì)26例患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。7例患者失訪(26.9%),19例在本中心更換治療方案(73.1%),中位PFS2為13個(gè)月(95%CI:11.25~14.74)。其中12例患者口服吡咯替尼跨線治療(46.2%):6例患者接受吡咯替尼+化療/內(nèi)分泌治療(23.1%),4例患者接受吡咯替尼+曲妥珠單抗+化療(15.4%),2例患者接受吡咯替尼+貝伐珠單抗+化療(7.7%)。非跨線方案有:4例曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶聯(lián)合化療(15.4%),3例分別應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合化療、維迪西妥單抗、氟維司群(11.5%)。19例患者最佳療效均SD。截至隨訪結(jié)束,仍有6例SD,見(jiàn)圖5、表5。

    表5 吡咯替尼治療后腫瘤再進(jìn)展治療方案及療效

    圖5 19例患者的PFS2曲線

    表3 變量賦值情況

    2.4 主要不良反應(yīng)的評(píng)估及處理43例患者中有32例 發(fā) 生 腹 瀉(74.4%),其 中1~2級(jí) 腹 瀉26例(60.5%),3級(jí)腹瀉6例(13.9%)。所有腹瀉患者接受對(duì)癥治療后癥狀均明顯緩解。7例吡咯替尼劑量下調(diào)為320 mg/d(16.3%)。無(wú)因腹瀉導(dǎo)致治療中斷的患者。

    3 討論

    HER-2陽(yáng)性乳腺癌侵襲性強(qiáng),預(yù)后差。以曲妥珠單抗為代表的一系列抗HER-2藥物顯著改善了患者的無(wú)瘤生存期。十年隨訪數(shù)據(jù)顯示25%的早期HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者在接受曲妥珠單抗等藥物輔助治療后仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[10]。對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性HER-2陽(yáng)性乳腺癌,抗HER-2治療仍是重中之重。PHENIX研究顯示在HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌中,吡咯替尼+卡培他濱顯著延長(zhǎng)患者中位PFS1(11.1個(gè)月vs 4.1個(gè)月,P<0.01),PD或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了82%[11],奠定了吡咯替尼在HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的地位。

    吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱現(xiàn)為2022 CSCO乳腺癌指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。除聯(lián)合卡培他濱外,已有研究分別探索吡咯替尼聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱、白蛋白紫杉醇治療HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌,均有生存獲益[12-13]。本研究接受吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱患者15例,PFS1為6個(gè)月,ORR為40%。吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱以外的化療藥分別為吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉烷類、替吉奧、依托泊苷等共23例,PFS1為17個(gè)月,ORR為65.2%。提示吡咯替尼聯(lián)合其他化療藥物也是可選策略。指南中尚未推薦吡咯替尼作為標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案,但目前已有Ⅱ期臨床研究(NCT03876587)嘗試吡咯替尼聯(lián)合多西他賽用于HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的一線治療,初步結(jié)果顯示79例患者ORR為77.2%,3例達(dá)到CR。本研究中吡咯替尼一線治療患者8例(聯(lián)合卡培他濱1例、吉西他濱1例、替吉奧2例、曲妥珠2例、內(nèi)分泌2例),CR1例、PR5例、SD2例、ORR75%、DCR 100%、PFS1為18個(gè)月,較二線及以上聯(lián)合治療患者ORR、DCR、PFS1更佳。綜上所述,吡咯替尼可考慮作為HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者一線治療的選擇。

    在探索影響患者預(yù)后有關(guān)危險(xiǎn)因素方面,與現(xiàn)有真實(shí)世界研究[14-15]相對(duì)比,本研究統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果提示HR表達(dá)陽(yáng)性是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此類乳腺癌患者接受吡咯替尼治療獲益要低于HER-2單陽(yáng)性乳腺癌患者。目前有關(guān)吡咯替尼聯(lián)合來(lái)曲唑治療HR陽(yáng)性伴HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的臨床研究(NCT04407988)正在進(jìn)行中。本研究中吡咯替尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療有3例:一線聯(lián)合來(lái)曲唑2例、三線聯(lián)合氟維司群1例,療效均為SD,中位PFS1為9個(gè)月。HR陽(yáng)性伴HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者是否需聯(lián)合內(nèi)分泌治療仍有進(jìn)一步探索空間。

    國(guó)產(chǎn)藥物吡咯替尼的問(wèn)世給HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的治療帶來(lái)新的希望,但對(duì)于吡咯替尼治療后腫瘤再進(jìn)展尤其是三線治療以后進(jìn)展的治療策略是困擾臨床的難題。拉帕替尼和吡咯替尼均為小分子酪氨酸激酶抑制劑,因此分析拉帕替尼經(jīng)治患者再進(jìn)展后繼續(xù)抗HER-2治療療效可能對(duì)吡咯替尼治療后腫瘤再進(jìn)展治療有一定參考價(jià)值。本研究數(shù)據(jù)單因素分析顯示吡咯替尼三線治療患者中,9例拉帕替尼經(jīng)治后患者PFS1為4個(gè)月,4例拉帕替尼未經(jīng)治患者PFS1為16個(gè)月(P<0.05),提示吡咯替尼對(duì)接受過(guò)拉帕替尼治療的患者療效不佳,與宋國(guó)紅等[15]研究結(jié)果相悖(7.9個(gè)月vs 7.2個(gè)月,P>0.05),這可能與小樣本導(dǎo)致的選擇偏移有關(guān),未來(lái)需擴(kuò)大樣本量行進(jìn)一步分析。本研究中12例患者第一次PD后繼續(xù)服用吡咯替尼跨線治療(聯(lián)合化療/內(nèi)分泌治療、曲妥珠加化療、貝伐珠單抗加化療),最佳療效均為SD,PFS2為12個(gè)月;7例未選擇繼續(xù)服用吡咯替尼跨線治療患者PFS2為13個(gè)月,兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示吡咯替尼跨線治療仍有一定的探索價(jià)值。

    吡咯替尼3級(jí)或以上最常見(jiàn)的不良事件為腹瀉,既往臨床試驗(yàn)中吡咯替尼腹瀉的發(fā)生率在90%以上,三級(jí)腹瀉的發(fā)生率為15.4%~30.8%[7,11,16]。本研究中吡咯替尼療程中相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率為73.8%,三級(jí)腹瀉的發(fā)生率為14.3%,對(duì)癥處理后均可緩解。腹瀉的發(fā)生率低、控制滿意可能與臨床治療中及時(shí)給予止瀉藥物治療有關(guān)。

    綜上所述,吡咯替尼在晚期HER-2陽(yáng)性乳腺癌治療中安全有效。二線治療可考慮聯(lián)合除卡培他濱以外的化療藥。一線也可考慮吡咯替尼聯(lián)合化療。HR陽(yáng)性患者吡咯替尼療效較HR陰性患者差,或可選擇聯(lián)合內(nèi)分泌治療。在吡咯替尼經(jīng)治后進(jìn)展患者后續(xù)治療策略方面,跨線使用吡咯替尼依舊呈現(xiàn)出一定的療效。未來(lái)需要進(jìn)一步的研究以期獲得更完善的數(shù)據(jù)來(lái)為吡咯替尼的臨床應(yīng)用提供經(jīng)驗(yàn)。

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