• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    馬來(lái)酸吡咯替尼治療HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的回顧性真實(shí)世界研究

    2022-11-09 06:48:54金像婷李晶晶王小磊龍其河李煩繁
    海南醫(yī)學(xué) 2022年20期
    關(guān)鍵詞:拉帕吡咯卡培

    金像婷,李晶晶,王小磊,龍其河,李煩繁

    安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科,安徽 合肥 230601

    全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示,2020年乳腺癌已成為發(fā)病率第一的癌癥[1]。乳腺癌可分為L(zhǎng)uminal型、HER-2陽(yáng)性型和三陰型[2]。其中人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)陽(yáng)性型占20%~30%,因其侵襲性強(qiáng),在抗HER-2藥物問(wèn)世之前是預(yù)后最差的乳腺癌亞型[3-4]??笻ER-2治療極大改善了HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后[5]。目前臨床上常用的抗HER-2藥物包括以曲妥珠單抗為代表的單克隆抗體,以吡咯替尼為代表的小分子酪氨酸激酶抑制劑,以及以曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物為代表的抗體-藥物偶聯(lián)物[6]。其中吡咯替尼是我國(guó)自主研發(fā)的新一代抗HER-2治療藥物。在既往未接受或接受曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌患者中觀察到,吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療能顯著延長(zhǎng)患者的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival,PFS)[7]。因吡咯替尼于2018年上市,面向市場(chǎng)時(shí)間較短,真實(shí)世界數(shù)據(jù)需要及時(shí)總結(jié)并更新。本研究回顧性收集接受以吡咯替尼為基礎(chǔ)治療的HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者臨床資料,評(píng)估療效、安全性、預(yù)后影響因素及疾病進(jìn)展后的治療決策,以期為臨床工作提供真實(shí)世界的經(jīng)驗(yàn)參考。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料回顧性收集2019年1月至2021年1月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院的43例HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的臨床資料,隨訪截止至2021年11月,中位隨訪時(shí)間11個(gè)月。患者中位年齡50歲(29~82歲)。激素受體(hormone receptor,HR)陽(yáng)性患者21例,HR陰性患者22例。HER-2 IHC 3+患者34例,HER-2 IHC 2+伴HER-2基因擴(kuò)增患者9例。43例患者均接受聯(lián)合治療方案。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

    1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)組織病理判定為HER-2陽(yáng)性浸潤(rùn)性乳腺癌患者。HER-2陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn):原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶組織免疫組織化學(xué)染色(immunohistochemical staining,IHC)結(jié)果為3+即為HER-2陽(yáng)性;當(dāng)結(jié)果為2+時(shí)需加做熒光原位雜交技術(shù)檢測(cè)(fluorescence in situ hybridization,F(xiàn)ISH)根 據(jù)HER-2/CEP17比值及評(píng)價(jià)HER-2拷貝數(shù)/細(xì)胞比值判定為陽(yáng)性[8];(2)接受馬來(lái)酸吡咯替尼單藥或聯(lián)合其他藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)孕婦、哺乳期婦女;(2)認(rèn)知功能障礙及精神疾病患者;(3)對(duì)馬來(lái)酸吡咯替尼藥物不耐受者。

    1.3 治療方法所有患者均接受以口服馬來(lái)酸吡咯替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20180013,80 mg/片),起始劑量為400 mg/d為基礎(chǔ)的長(zhǎng)期治療:吡咯替尼+化療38例(卡培他濱15例、吉西他濱6例、長(zhǎng)春瑞濱2例、紫杉烷類12例、替吉奧2例、依托泊苷1例),吡咯替尼+曲妥珠單抗+化療2例(白蛋白紫杉醇1例、長(zhǎng)春瑞濱1例),吡咯替尼+內(nèi)分泌治療3例(氟維司群1例、來(lái)曲唑2例)。聯(lián)合靶向及化學(xué)治療周期設(shè)定為21 d,同步吡咯替尼應(yīng)用至疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受為止。根據(jù)不良反應(yīng)決定將吡咯替尼是否減量。吡咯替尼治療疾病進(jìn)展后治療方案根據(jù)患者既往用藥進(jìn)行個(gè)體化選擇。

    1.4 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法(1)PFS:研究隨訪截止至2021年11月,主要終點(diǎn)為PFS。其中PFS1定義為從接受馬來(lái)酸吡咯替尼治療開(kāi)始至第一次腫瘤發(fā)生任何方面進(jìn)展或任何原因死亡之間的時(shí)間。PFS2定義為從接受馬來(lái)酸吡咯替尼治療開(kāi)始至第二次腫瘤發(fā)生任何方面進(jìn)展或任何原因死亡之間的時(shí)間。(2)療效評(píng)價(jià):聯(lián)合靶向及化學(xué)治療的患者每2個(gè)周期進(jìn)行1次療效評(píng)價(jià),聯(lián)合內(nèi)分泌治療的患者每2個(gè)月進(jìn)行1次療效評(píng)價(jià)。療效評(píng)價(jià)按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)1.1版[9]分為完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)??陀^緩解率(objective response rate,ORR)以CR+PR計(jì)算。疾病控制率(disease controlrate,DCR)以CR+PR+SD計(jì)算。(3)不良反應(yīng):腹瀉按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)5.0判定,分為1~5級(jí)。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以例數(shù)(百分比)[例(%)]表示。生存資料分析使用GraphPad 7.0繪制患者PFS的Kaplan-Meier曲線。并采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素差異分析,單因素分析結(jié)果進(jìn)一步納入多因素Cox回歸模型分析患者無(wú)進(jìn)展生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。檢驗(yàn)水平為α=0.05,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 吡咯替尼療效截止至2021年11月20日,接受吡咯替尼治療患者共43例,其中CR 3例(7.0%),PR 20例(46.5%),SD 18例(41.8%),PD 2例(4.7%),ORR約為54.8%,DCR約為95.2%,中位PFS1為12個(gè)月(95%CI:6.64~17.36)。不同臨床特征分組中:一線抗HER-2治療ORR 75%,DCR 100%;二線ORR 54.5%,DCR 100%;三線及以上ORR 38.5%,DCR 84.6%。三線患者中既往接受拉帕替尼治療的患者ORR 33.3%,DCR 77.7%。HER-2免疫組化(3+)患者ORR 55.9%,DCR 94.1%。HER-2免疫組化(2+)且FISH陽(yáng)性患者ORR 44.4%,DCR 100%。HR陽(yáng)性患者ORR 42.9%,DCR 95.2%;HR陰性患者ORR 63.6%,DCR 95.5%,見(jiàn)圖1、表1。

    圖1 43例患者PFS1曲線

    表1 以吡咯替尼為基礎(chǔ)的治療效果[例(%)]

    2.2 臨床特征單因素和多因素分析通過(guò)Kaplan-Meier法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)生存分析,采用單因素log-rank檢驗(yàn)法研究與PFS1相關(guān)因素,結(jié)果顯示:(1)PFS1在HR陽(yáng)性患者和HR陰性患者間比較[9個(gè)月(95%CI:3.66~14.35)vs 18個(gè)月(95%CI:9.15~26.85)],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);(2)PFS1在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者和非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者間比較[11個(gè)月(95%CI:6.64~15.36)vs 25個(gè)月(95%CI:20.09~未達(dá)到)],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);(3)吡咯替尼三線治療的患者中,既往拉帕替尼二線經(jīng)治患者與拉帕替尼未經(jīng)治患者間PFS1比較[4個(gè)月(95%CI:1.08~6.92)vs 10個(gè)月(95%CI:8.98~未達(dá)到),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。將上述單因素分析結(jié)果納入多因素Cox回歸模型分析(“拉帕替尼”組為亞組中間變量,未予納入),結(jié)果顯示:HR表達(dá)陽(yáng)性是影響預(yù)后的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素(Exp(Β)=4.197,95%CI:1.407~12.517,P<0.05),見(jiàn)圖2~圖4及表2~表4。

    表2 43例HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者FPS1單因素分析

    表4 43例患者多因素COX回歸模型分析

    圖2 激素受體(HR)陽(yáng)性/陰性者的PFS1曲線

    圖3 內(nèi)臟/非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者的PFS1曲線

    圖4 拉帕替尼經(jīng)治/未經(jīng)治者的PFS1曲線

    2.3 腫瘤進(jìn)展后再治療決策截止至2021年11月,共計(jì)26例患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。7例患者失訪(26.9%),19例在本中心更換治療方案(73.1%),中位PFS2為13個(gè)月(95%CI:11.25~14.74)。其中12例患者口服吡咯替尼跨線治療(46.2%):6例患者接受吡咯替尼+化療/內(nèi)分泌治療(23.1%),4例患者接受吡咯替尼+曲妥珠單抗+化療(15.4%),2例患者接受吡咯替尼+貝伐珠單抗+化療(7.7%)。非跨線方案有:4例曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶聯(lián)合化療(15.4%),3例分別應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合化療、維迪西妥單抗、氟維司群(11.5%)。19例患者最佳療效均SD。截至隨訪結(jié)束,仍有6例SD,見(jiàn)圖5、表5。

    表5 吡咯替尼治療后腫瘤再進(jìn)展治療方案及療效

    圖5 19例患者的PFS2曲線

    表3 變量賦值情況

    2.4 主要不良反應(yīng)的評(píng)估及處理43例患者中有32例 發(fā) 生 腹 瀉(74.4%),其 中1~2級(jí) 腹 瀉26例(60.5%),3級(jí)腹瀉6例(13.9%)。所有腹瀉患者接受對(duì)癥治療后癥狀均明顯緩解。7例吡咯替尼劑量下調(diào)為320 mg/d(16.3%)。無(wú)因腹瀉導(dǎo)致治療中斷的患者。

    3 討論

    HER-2陽(yáng)性乳腺癌侵襲性強(qiáng),預(yù)后差。以曲妥珠單抗為代表的一系列抗HER-2藥物顯著改善了患者的無(wú)瘤生存期。十年隨訪數(shù)據(jù)顯示25%的早期HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者在接受曲妥珠單抗等藥物輔助治療后仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[10]。對(duì)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性HER-2陽(yáng)性乳腺癌,抗HER-2治療仍是重中之重。PHENIX研究顯示在HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌中,吡咯替尼+卡培他濱顯著延長(zhǎng)患者中位PFS1(11.1個(gè)月vs 4.1個(gè)月,P<0.01),PD或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了82%[11],奠定了吡咯替尼在HER-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的地位。

    吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱現(xiàn)為2022 CSCO乳腺癌指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。除聯(lián)合卡培他濱外,已有研究分別探索吡咯替尼聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱、白蛋白紫杉醇治療HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌,均有生存獲益[12-13]。本研究接受吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱患者15例,PFS1為6個(gè)月,ORR為40%。吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱以外的化療藥分別為吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉烷類、替吉奧、依托泊苷等共23例,PFS1為17個(gè)月,ORR為65.2%。提示吡咯替尼聯(lián)合其他化療藥物也是可選策略。指南中尚未推薦吡咯替尼作為標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案,但目前已有Ⅱ期臨床研究(NCT03876587)嘗試吡咯替尼聯(lián)合多西他賽用于HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的一線治療,初步結(jié)果顯示79例患者ORR為77.2%,3例達(dá)到CR。本研究中吡咯替尼一線治療患者8例(聯(lián)合卡培他濱1例、吉西他濱1例、替吉奧2例、曲妥珠2例、內(nèi)分泌2例),CR1例、PR5例、SD2例、ORR75%、DCR 100%、PFS1為18個(gè)月,較二線及以上聯(lián)合治療患者ORR、DCR、PFS1更佳。綜上所述,吡咯替尼可考慮作為HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者一線治療的選擇。

    在探索影響患者預(yù)后有關(guān)危險(xiǎn)因素方面,與現(xiàn)有真實(shí)世界研究[14-15]相對(duì)比,本研究統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果提示HR表達(dá)陽(yáng)性是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此類乳腺癌患者接受吡咯替尼治療獲益要低于HER-2單陽(yáng)性乳腺癌患者。目前有關(guān)吡咯替尼聯(lián)合來(lái)曲唑治療HR陽(yáng)性伴HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的臨床研究(NCT04407988)正在進(jìn)行中。本研究中吡咯替尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療有3例:一線聯(lián)合來(lái)曲唑2例、三線聯(lián)合氟維司群1例,療效均為SD,中位PFS1為9個(gè)月。HR陽(yáng)性伴HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者是否需聯(lián)合內(nèi)分泌治療仍有進(jìn)一步探索空間。

    國(guó)產(chǎn)藥物吡咯替尼的問(wèn)世給HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的治療帶來(lái)新的希望,但對(duì)于吡咯替尼治療后腫瘤再進(jìn)展尤其是三線治療以后進(jìn)展的治療策略是困擾臨床的難題。拉帕替尼和吡咯替尼均為小分子酪氨酸激酶抑制劑,因此分析拉帕替尼經(jīng)治患者再進(jìn)展后繼續(xù)抗HER-2治療療效可能對(duì)吡咯替尼治療后腫瘤再進(jìn)展治療有一定參考價(jià)值。本研究數(shù)據(jù)單因素分析顯示吡咯替尼三線治療患者中,9例拉帕替尼經(jīng)治后患者PFS1為4個(gè)月,4例拉帕替尼未經(jīng)治患者PFS1為16個(gè)月(P<0.05),提示吡咯替尼對(duì)接受過(guò)拉帕替尼治療的患者療效不佳,與宋國(guó)紅等[15]研究結(jié)果相悖(7.9個(gè)月vs 7.2個(gè)月,P>0.05),這可能與小樣本導(dǎo)致的選擇偏移有關(guān),未來(lái)需擴(kuò)大樣本量行進(jìn)一步分析。本研究中12例患者第一次PD后繼續(xù)服用吡咯替尼跨線治療(聯(lián)合化療/內(nèi)分泌治療、曲妥珠加化療、貝伐珠單抗加化療),最佳療效均為SD,PFS2為12個(gè)月;7例未選擇繼續(xù)服用吡咯替尼跨線治療患者PFS2為13個(gè)月,兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示吡咯替尼跨線治療仍有一定的探索價(jià)值。

    吡咯替尼3級(jí)或以上最常見(jiàn)的不良事件為腹瀉,既往臨床試驗(yàn)中吡咯替尼腹瀉的發(fā)生率在90%以上,三級(jí)腹瀉的發(fā)生率為15.4%~30.8%[7,11,16]。本研究中吡咯替尼療程中相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率為73.8%,三級(jí)腹瀉的發(fā)生率為14.3%,對(duì)癥處理后均可緩解。腹瀉的發(fā)生率低、控制滿意可能與臨床治療中及時(shí)給予止瀉藥物治療有關(guān)。

    綜上所述,吡咯替尼在晚期HER-2陽(yáng)性乳腺癌治療中安全有效。二線治療可考慮聯(lián)合除卡培他濱以外的化療藥。一線也可考慮吡咯替尼聯(lián)合化療。HR陽(yáng)性患者吡咯替尼療效較HR陰性患者差,或可選擇聯(lián)合內(nèi)分泌治療。在吡咯替尼經(jīng)治后進(jìn)展患者后續(xù)治療策略方面,跨線使用吡咯替尼依舊呈現(xiàn)出一定的療效。未來(lái)需要進(jìn)一步的研究以期獲得更完善的數(shù)據(jù)來(lái)為吡咯替尼的臨床應(yīng)用提供經(jīng)驗(yàn)。

    猜你喜歡
    拉帕吡咯卡培
    Au/聚吡咯復(fù)合材料吸附與催化性能的研究
    “沙”化
    法人(2021年12期)2021-05-09 17:56:38
    卡培他濱對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌的療效分析
    頂空氣相色譜法測(cè)定甲苯磺酸拉帕替尼原料藥中的7種殘留溶劑
    超聲波促進(jìn)合成新型吡咯α,β-不飽和酮
    血清CEA和CA-199對(duì)卡培他濱治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌預(yù)后的臨床預(yù)測(cè)
    長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合卡培他濱對(duì)乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和無(wú)病生存的影響
    聚吡咯結(jié)構(gòu)與導(dǎo)電性能的研究
    吡咯甲酮基鈷配合物:一種水氧化催化劑
    拉帕替尼可用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌
    18禁观看日本| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产精品免费视频内射| 国产又爽黄色视频| 香蕉丝袜av| 日本一区二区免费在线视频| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 久久 成人 亚洲| 99久国产av精品国产电影| 欧美 日韩 精品 国产| 久久久欧美国产精品| 大话2 男鬼变身卡| 最近最新中文字幕免费大全7| 观看美女的网站| a 毛片基地| 新久久久久国产一级毛片| 日本黄色日本黄色录像| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 亚洲av福利一区| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 啦啦啦 在线观看视频| 国产极品天堂在线| 2018国产大陆天天弄谢| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 免费黄网站久久成人精品| 国产精品二区激情视频| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 丰满少妇做爰视频| 伊人久久国产一区二区| 90打野战视频偷拍视频| 在线观看免费午夜福利视频| av在线播放精品| 韩国高清视频一区二区三区| 久久久精品免费免费高清| 亚洲人成网站在线观看播放| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 亚洲av在线观看美女高潮| 日本wwww免费看| 丰满迷人的少妇在线观看| 国产精品免费视频内射| 国产av一区二区精品久久| 亚洲av日韩在线播放| 亚洲成国产人片在线观看| 99久久99久久久精品蜜桃| 黄色 视频免费看| 欧美黄色片欧美黄色片| 国产精品一国产av| av国产精品久久久久影院| 999精品在线视频| 宅男免费午夜| 两个人看的免费小视频| 秋霞在线观看毛片| 1024香蕉在线观看| 超色免费av| 国产高清国产精品国产三级| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 在线天堂中文资源库| 久久性视频一级片| 久久久久久久精品精品| 欧美成人精品欧美一级黄| 高清视频免费观看一区二区| 中文欧美无线码| 亚洲精品国产色婷婷电影| 在线 av 中文字幕| 两个人免费观看高清视频| 午夜福利网站1000一区二区三区| 午夜久久久在线观看| 五月天丁香电影| 男人添女人高潮全过程视频| 一级片免费观看大全| av网站在线播放免费| 亚洲欧美清纯卡通| 国产色婷婷99| 久久免费观看电影| 亚洲成人手机| 国产亚洲精品第一综合不卡| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 曰老女人黄片| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 街头女战士在线观看网站| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 韩国av在线不卡| 久久久精品免费免费高清| 1024视频免费在线观看| 久久久久久久久免费视频了| 中文字幕制服av| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 国产精品一区二区在线不卡| 亚洲精品中文字幕在线视频| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 精品国产一区二区久久| 午夜福利影视在线免费观看| 国产xxxxx性猛交| 高清黄色对白视频在线免费看| 国产亚洲欧美精品永久| 亚洲五月色婷婷综合| 热99久久久久精品小说推荐| 国产黄频视频在线观看| 黄色毛片三级朝国网站| 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 亚洲欧洲日产国产| 性色av一级| 欧美激情极品国产一区二区三区| 成人国产av品久久久| 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲国产精品999| 男人操女人黄网站| 亚洲成人手机| 欧美97在线视频| 久久久亚洲精品成人影院| 成人漫画全彩无遮挡| 如何舔出高潮| 在线天堂中文资源库| 午夜老司机福利片| av女优亚洲男人天堂| 午夜免费男女啪啪视频观看| 在线观看免费午夜福利视频| 国产成人a∨麻豆精品| 新久久久久国产一级毛片| 大话2 男鬼变身卡| 久久热在线av| 亚洲国产精品国产精品| 母亲3免费完整高清在线观看| 男女国产视频网站| 国产精品久久久久久久久免| 在线天堂最新版资源| 2018国产大陆天天弄谢| 热re99久久精品国产66热6| 在线天堂中文资源库| 性少妇av在线| www日本在线高清视频| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 亚洲精品久久午夜乱码| 日本91视频免费播放| 成人毛片60女人毛片免费| 男女高潮啪啪啪动态图| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 午夜激情久久久久久久| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲精品美女久久av网站| 亚洲av成人精品一二三区| 我要看黄色一级片免费的| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 又大又黄又爽视频免费| 99久国产av精品国产电影| 另类亚洲欧美激情| 国产国语露脸激情在线看| 婷婷色综合www| 国产午夜精品一二区理论片| 国产极品粉嫩免费观看在线| 9热在线视频观看99| 亚洲国产精品999| 日本一区二区免费在线视频| 亚洲精品国产av成人精品| av线在线观看网站| 欧美日韩亚洲高清精品| 人妻人人澡人人爽人人| 免费看av在线观看网站| 午夜免费观看性视频| 久久人妻熟女aⅴ| 午夜老司机福利片| 中文字幕色久视频| 亚洲 欧美一区二区三区| 波野结衣二区三区在线| 在线精品无人区一区二区三| 青草久久国产| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 国产一区有黄有色的免费视频| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 丰满迷人的少妇在线观看| 妹子高潮喷水视频| 九草在线视频观看| 国产极品粉嫩免费观看在线| 亚洲国产最新在线播放| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 成年人免费黄色播放视频| av免费观看日本| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国产日韩欧美亚洲二区| 精品国产乱码久久久久久男人| 免费不卡黄色视频| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 亚洲国产看品久久| 欧美日韩成人在线一区二区| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 美女视频免费永久观看网站| 国产免费现黄频在线看| 国产97色在线日韩免费| 黄色视频在线播放观看不卡| 精品人妻在线不人妻| 麻豆av在线久日| 国产精品 欧美亚洲| 啦啦啦啦在线视频资源| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 女人精品久久久久毛片| 高清欧美精品videossex| 人妻 亚洲 视频| 超色免费av| 黑人欧美特级aaaaaa片| 如何舔出高潮| 99国产精品免费福利视频| 午夜av观看不卡| 免费观看性生交大片5| 国产乱人偷精品视频| 午夜福利网站1000一区二区三区| 国产一区亚洲一区在线观看| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产精品二区激情视频| 中文天堂在线官网| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 男女免费视频国产| bbb黄色大片| 天堂8中文在线网| 最近2019中文字幕mv第一页| 欧美97在线视频| 久久人妻熟女aⅴ| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 久久 成人 亚洲| 九九爱精品视频在线观看| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 亚洲av成人精品一二三区| 99久久99久久久精品蜜桃| 成年动漫av网址| 日韩精品有码人妻一区| 青春草国产在线视频| 国产有黄有色有爽视频| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 久久久精品免费免费高清| 久久这里只有精品19| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 免费高清在线观看日韩| 久久青草综合色| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 黄频高清免费视频| 在线观看免费高清a一片| 精品一品国产午夜福利视频| 色吧在线观看| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 久久99精品国语久久久| 丝袜脚勾引网站| 国产精品一区二区在线观看99| 男女国产视频网站| 国产免费又黄又爽又色| 国产成人91sexporn| 亚洲成人一二三区av| 国产成人精品久久久久久| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 午夜福利一区二区在线看| 日本vs欧美在线观看视频| 韩国高清视频一区二区三区| 亚洲第一区二区三区不卡| 中文字幕av电影在线播放| 考比视频在线观看| 国产亚洲欧美精品永久| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产麻豆69| 久久久精品区二区三区| 一级,二级,三级黄色视频| av电影中文网址| 亚洲,欧美,日韩| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 美女主播在线视频| 妹子高潮喷水视频| 亚洲激情五月婷婷啪啪| av不卡在线播放| 亚洲成色77777| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 精品视频人人做人人爽| 精品久久蜜臀av无| 嫩草影视91久久| 国产精品偷伦视频观看了| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 国产男女超爽视频在线观看| 国产av国产精品国产| 赤兔流量卡办理| 中文字幕色久视频| 亚洲av在线观看美女高潮| av免费观看日本| 亚洲五月色婷婷综合| 欧美xxⅹ黑人| 99久久综合免费| 国产精品二区激情视频| 国产高清国产精品国产三级| 午夜影院在线不卡| 国产成人欧美在线观看 | 天天添夜夜摸| kizo精华| 视频区图区小说| 欧美精品亚洲一区二区| 国产男女超爽视频在线观看| 激情五月婷婷亚洲| 在线观看www视频免费| 黄频高清免费视频| 亚洲色图综合在线观看| 久热这里只有精品99| 美女主播在线视频| 无限看片的www在线观看| 亚洲成人国产一区在线观看 | 日韩大码丰满熟妇| 亚洲精品国产av成人精品| 中文字幕人妻丝袜一区二区 | 少妇被粗大的猛进出69影院| 免费不卡黄色视频| 亚洲精品国产区一区二| 天天操日日干夜夜撸| 久久 成人 亚洲| 美女中出高潮动态图| 99香蕉大伊视频| 水蜜桃什么品种好| 国产一区二区激情短视频 | 日韩视频在线欧美| 国产黄色免费在线视频| 免费观看性生交大片5| 男人舔女人的私密视频| 国产伦人伦偷精品视频| 欧美另类一区| 少妇人妻精品综合一区二区| 国产在线视频一区二区| 色婷婷av一区二区三区视频| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 高清视频免费观看一区二区| 亚洲欧洲国产日韩| 女性被躁到高潮视频| 亚洲国产精品999| 制服诱惑二区| 国产在视频线精品| 国产一卡二卡三卡精品 | 咕卡用的链子| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 久久影院123| 久久婷婷青草| 精品一区在线观看国产| 国产一卡二卡三卡精品 | 国产精品久久久av美女十八| 国产成人欧美在线观看 | 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 高清不卡的av网站| 国产免费现黄频在线看| 久久精品久久精品一区二区三区| h视频一区二区三区| 性少妇av在线| 91成人精品电影| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 高清欧美精品videossex| 国产熟女欧美一区二区| 国产在视频线精品| 亚洲七黄色美女视频| 欧美 亚洲 国产 日韩一| av.在线天堂| 亚洲欧美清纯卡通| 黄频高清免费视频| 女性被躁到高潮视频| 满18在线观看网站| 亚洲欧美一区二区三区国产| 日韩人妻精品一区2区三区| 九色亚洲精品在线播放| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 一边摸一边做爽爽视频免费| 成人手机av| 亚洲精品在线美女| 制服诱惑二区| 亚洲精品成人av观看孕妇| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 老鸭窝网址在线观看| 一级,二级,三级黄色视频| 欧美少妇被猛烈插入视频| 18禁动态无遮挡网站| 国产成人精品久久二区二区91 | av国产久精品久网站免费入址| 国产成人午夜福利电影在线观看| 最近最新中文字幕免费大全7| 亚洲精品在线美女| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产一区二区三区av在线| av一本久久久久| av线在线观看网站| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 精品少妇内射三级| 亚洲第一青青草原| 国产一区亚洲一区在线观看| 新久久久久国产一级毛片| 观看av在线不卡| 性色av一级| 久久99精品国语久久久| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产精品女同一区二区软件| 亚洲欧美色中文字幕在线| 免费在线观看黄色视频的| 亚洲欧美激情在线| 亚洲av欧美aⅴ国产| 又黄又粗又硬又大视频| 在线天堂中文资源库| 丰满乱子伦码专区| 精品亚洲成国产av| 日本一区二区免费在线视频| 一级黄片播放器| 亚洲av欧美aⅴ国产| 国产免费一区二区三区四区乱码| 国产一卡二卡三卡精品 | 9色porny在线观看| h视频一区二区三区| 爱豆传媒免费全集在线观看| 嫩草影视91久久| 在线观看免费午夜福利视频| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 亚洲欧美精品自产自拍| 国产av国产精品国产| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 日韩av免费高清视频| 免费黄频网站在线观看国产| 亚洲天堂av无毛| 麻豆乱淫一区二区| 男女之事视频高清在线观看 | 久久久久精品国产欧美久久久 | 一级片免费观看大全| 日韩免费高清中文字幕av| 啦啦啦 在线观看视频| 亚洲情色 制服丝袜| 欧美黑人精品巨大| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 如何舔出高潮| 免费高清在线观看视频在线观看| 热99国产精品久久久久久7| 岛国毛片在线播放| 久久ye,这里只有精品| 免费少妇av软件| 日本vs欧美在线观看视频| 熟妇人妻不卡中文字幕| 久久99精品国语久久久| 美女国产高潮福利片在线看| 人体艺术视频欧美日本| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 老汉色av国产亚洲站长工具| 2018国产大陆天天弄谢| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 香蕉国产在线看| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 亚洲av日韩在线播放| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 免费观看a级毛片全部| 成年人午夜在线观看视频| 国产成人精品福利久久| www.熟女人妻精品国产| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 大香蕉久久成人网| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 桃花免费在线播放| 欧美黑人精品巨大| 亚洲av成人精品一二三区| 自线自在国产av| 青草久久国产| 亚洲熟女毛片儿| 中文字幕人妻丝袜制服| 亚洲欧美一区二区三区久久| 国产成人精品在线电影| 美女福利国产在线| 啦啦啦 在线观看视频| 两个人看的免费小视频| 国产又色又爽无遮挡免| 国产男女内射视频| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 久久久久视频综合| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 国产成人免费观看mmmm| 亚洲专区中文字幕在线 | 99久久综合免费| 国产在线视频一区二区| 一级毛片电影观看| 国产精品久久久av美女十八| 99精品久久久久人妻精品| 妹子高潮喷水视频| 久久免费观看电影| 9191精品国产免费久久| 欧美激情极品国产一区二区三区| 久久久久人妻精品一区果冻| 久久久精品免费免费高清| 国产男女内射视频| 国产精品久久久av美女十八| 国产一区亚洲一区在线观看| 91成人精品电影| 操出白浆在线播放| 老司机靠b影院| 欧美日韩视频精品一区| 热99国产精品久久久久久7| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 国精品久久久久久国模美| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 久久综合国产亚洲精品| 午夜免费男女啪啪视频观看| 多毛熟女@视频| 精品视频人人做人人爽| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 精品国产乱码久久久久久小说| 亚洲av综合色区一区| 亚洲精品,欧美精品| 啦啦啦啦在线视频资源| 午夜av观看不卡| 晚上一个人看的免费电影| 欧美日韩福利视频一区二区| 超碰97精品在线观看| 黄片无遮挡物在线观看| 久久精品久久久久久久性| 色精品久久人妻99蜜桃| 国产在视频线精品| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 国产av国产精品国产| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 亚洲国产精品一区三区| 国产成人一区二区在线| 大片电影免费在线观看免费| 精品国产一区二区三区四区第35| 操美女的视频在线观看| 伊人久久国产一区二区| 精品久久久久久电影网| 在线观看www视频免费| 久久精品亚洲av国产电影网| 一边摸一边做爽爽视频免费| 亚洲人成电影观看| 日韩一区二区三区影片| 欧美精品一区二区免费开放| 日韩一区二区三区影片| 男人操女人黄网站| 中文字幕制服av| 久久这里只有精品19| 亚洲国产精品国产精品| 99久久精品国产亚洲精品| 亚洲国产毛片av蜜桃av| svipshipincom国产片| 另类亚洲欧美激情| 男女高潮啪啪啪动态图| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 我的亚洲天堂| 大香蕉久久网| 咕卡用的链子| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 黄色视频在线播放观看不卡| 久久免费观看电影| 亚洲欧美激情在线| 亚洲人成电影观看| 亚洲精品中文字幕在线视频| 天天操日日干夜夜撸| 精品少妇久久久久久888优播| 亚洲,欧美,日韩| 一区二区三区四区激情视频| 国产一区二区三区综合在线观看| √禁漫天堂资源中文www| 青春草视频在线免费观看| 国产成人欧美在线观看 | 在线观看人妻少妇| 国产黄频视频在线观看| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 满18在线观看网站| 日日爽夜夜爽网站| 考比视频在线观看| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 国产av一区二区精品久久| 大码成人一级视频| 老司机靠b影院| 久久人妻熟女aⅴ| 我要看黄色一级片免费的| 捣出白浆h1v1| 国产视频首页在线观看| 国产不卡av网站在线观看| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 999久久久国产精品视频| 美女大奶头黄色视频| 97人妻天天添夜夜摸| 国产成人精品久久二区二区91 | 可以免费在线观看a视频的电影网站 | 日韩中文字幕视频在线看片| 九九爱精品视频在线观看| 各种免费的搞黄视频| 男女午夜视频在线观看| 日韩伦理黄色片| 韩国精品一区二区三区| 超色免费av| 久久99精品国语久久久| 亚洲色图综合在线观看| 欧美黑人精品巨大| 精品午夜福利在线看| 999久久久国产精品视频| av在线观看视频网站免费| 婷婷成人精品国产| 欧美精品一区二区免费开放| 一二三四在线观看免费中文在| 十八禁人妻一区二区| 丝袜脚勾引网站| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产精品一区二区精品视频观看| 亚洲人成77777在线视频| 9色porny在线观看| 国产又色又爽无遮挡免| 色精品久久人妻99蜜桃| 蜜桃国产av成人99| 日韩av不卡免费在线播放| 中文字幕av电影在线播放| 精品亚洲成国产av| av又黄又爽大尺度在线免费看| 亚洲成人免费av在线播放| 99久久精品国产亚洲精品|