宣肺布津顆粒治療原發(fā)性干燥綜合征氣陰兩虛證臨床研究*

孫美秀，程 軍，李曉玥，朱 文

（1.連云港市第一人民醫(yī)院，江蘇 連云港 222000；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023）

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjogren’s syndrome，pSS）是一種主要侵犯人體外分泌腺的慢性自身免疫性疾病[1]，血清中常可檢出多種自身抗體的異常[2]。pSS以口干、眼干為主要臨床癥狀[3]，常伴有高免疫球蛋白血癥[4]、血管炎[5]及肺間質(zhì)性改變[6]等多系統(tǒng)損害。本病病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，且無根治措施[7]。本病屬中醫(yī)學(xué)中“燥痹”的范疇。燥痹之名由路志正首次提出，主要病因與先天稟賦不足，外感燥邪，過服辛燥之品，或居住環(huán)境失宜相關(guān)，主要病機(jī)可概括為陰血虧虛，津枯液涸，經(jīng)絡(luò)不通。據(jù)此全國名老中醫(yī)金實(shí)教授經(jīng)過數(shù)十年臨床經(jīng)驗(yàn)創(chuàng)立宣肺布津顆粒[8]，該方包含了金實(shí)教授“從絡(luò)論治”pSS的理論思想[9]。本研究擬評價宣肺布津顆粒治療原發(fā)性干燥綜合征氣陰兩虛證的臨床療效，旨在為臨床醫(yī)生提供更多治療思路及用藥選擇。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2016年ACR/EULAR（American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism）共識中pSS的最新分類標(biāo)準(zhǔn)[10]。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《實(shí)用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》[11]及金實(shí)教授臨床經(jīng)驗(yàn)擬定氣陰兩虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)?？谠镅矢?，頻頻飲水，兩目干澀，毛發(fā)不榮，全身乏力，胸悶氣短，或有干咳，關(guān)節(jié)疼痛，大便干燥，小便調(diào)，舌紅少苔乏津，或有裂紋，脈沉細(xì)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合pSS的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為氣陰兩虛證；（2）年齡18～65歲；（3）自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）不符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；（2）妊娠期和哺乳期婦女；（3）既往對硫酸羥氯喹及宣肺布津顆粒所包含中藥有過敏史；（4）合并有其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病的患者；（5）精神病患者或不能自主配合治療患者。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)（1）未能定期隨診以及失訪的患者；（2）研究期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者；（3）因病情變化需要改用其他治療方案的患者。

1.5 研究對象 選取2020年8月至2021年10月于連云港市第一人民醫(yī)院就診的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的pSS患者共86例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組43例。本研究經(jīng)過本院倫理委員會審核，倫理受理序號：LW-2022040 9001-01。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 予硫酸羥氯喹（賽諾菲制藥）口服，0.2 g/次，2次/d，療程為8周。

1.6.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上予宣肺布津顆?？诜?，方藥組成：黃芪15 g，人參6 g，生地黃15 g，南沙參15 g，北沙參15 g，麥冬15 g，黃連5 g，赤芍10 g，桔梗10 g，紫菀10 g，生甘草5 g。中藥配方顆粒購自江陰天江藥業(yè)。1劑/d，早晚飯后半小時溫開水沖服，療程為8周。

1.7 觀察指標(biāo)（1）實(shí)驗(yàn)室檢查：分別于治療前、治療后晨起空腹抽取肘靜脈血，采用全自動血液分析儀檢測外周血白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、血小板計數(shù)（PLT）、血沉（ESR），使用速率散射比濁法測定血清中IgA、IgG、IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平，采用免疫散射比濁法檢測兩組患者C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。（2）淚流率[12]：采用大小為5 mm×35 mm的消毒濾紙，在一端5 mm處折疊，夾持于下眼瞼中外1/3交界處結(jié)膜囊內(nèi)，濾紙另一端則自然下垂，囑患者輕輕閉眼，計時5 min后檢測濾紙濕潤長度，計算每分鐘濾紙濕潤長度（mm/min）并記錄數(shù)值。（3）唾液流率[13]：囑患者檢測前10 min內(nèi)禁食并漱口，低頭張口，用帶有漏斗的試管接取唾液15 min，結(jié)束時需將口中所有唾液吐至試管內(nèi)，靜置后水平讀取數(shù)值，計算每15 min唾液量（mL/15 min）并記錄數(shù)值。（4）干燥綜合征疾病活動指數(shù)（ESSDAI）評分：根據(jù)ESSDAI問卷評分表從患者的全身癥狀、淋巴結(jié)、關(guān)節(jié)、腺體、皮膚、肺臟、腎臟、肌肉、神經(jīng)、血液等方面評價患者的器官受累及疾病活動情況，作為疾病活動的客觀評價指標(biāo)。（5）中醫(yī)證候積分：評價兩組患者治療前、治療后中醫(yī)證候積分（口干積分、眼干積分、乏力積分、胸悶積分、關(guān)節(jié)痛積分、中醫(yī)證候總積分）。參考《中醫(yī)量化診斷》[14]將中醫(yī)證候口干、眼干、乏力、胸悶、關(guān)節(jié)痛按主觀癥狀評分量表評分，讓患者根據(jù)自身情況對治療前后的嚴(yán)重程度進(jìn)行評分，0分表示最輕（無癥狀），10分表示最重（重度癥狀）。中醫(yī)證候總積分為上述證候積分總和。（6）安全性評價：治療過程中記錄患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[15]評定中醫(yī)證候療效。顯效：中醫(yī)證候積分減少≥70%；有效：中醫(yī)證候積分減少≥50%，＜70%；改善：中醫(yī)證候積分減少≥20%，＜50%；無效：中醫(yī)證候積分減少＜20%?？傆行?[（顯效例數(shù)+有效例數(shù)+改善例數(shù)）/總病例數(shù)]×100%。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用IBM SPSS Statistics 23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。當(dāng)數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（）表示；當(dāng)數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布時，兩組比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究完成情況 治療組因依從性差，未能按時復(fù)診，數(shù)據(jù)不全脫落1例；因療程未到自行停藥脫落1例。對照組因未能按時復(fù)診，數(shù)據(jù)不全脫落1例；因病情變化，出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，并發(fā)間質(zhì)性肺炎改為其他治療方案脫落1例。兩組各41例完成研究。

2.2 基線資料 兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.3 兩組患者治療前后WBC、PLT、ESR及CRP比較 兩組患者治療前WBC、PLT、ESR、CRP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；治療組患者治療后WBC較治療前明顯提高，ESR、CRP較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；對照組患者治療后ESR較治療前明顯降低（P＜0.01）；治療組患者治療后WBC高于對照組（P＜0.05），CRP低于對照組（P＜0.05）。（見表2）

表2 兩組患者治療前后WBC、PLT、ESR 及CRP 比較 [M（P25，P75）]

2.4 兩組患者治療前后免疫指標(biāo)比較 兩組患者治療前IgA、IgG、IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；治療組患者治療后IgA、IgG較治療前明顯降低（P＜0.01）；對照組患者治療后IgA較治療前降低（P＜0.05）；兩組患者治療后IgA、IgG、IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（見表3～4）

表3 兩組患者治療前后IgA、IgG、IgM 比較 [M（P25，P75），g/L]

表4 兩組患者治療前后補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4 比較（，g/L）

表4 兩組患者治療前后補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4 比較（，g/L）

2.5 兩組患者治療前后淚流率、唾液流率及ESSDAI評分比較 兩組患者治療前淚流率、唾液流率及ESSDAI評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；兩組患者治療后淚流率、唾液流率均較治療前升高，ESSDAI評分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01或P＜0.05）；治療組患者治療后淚流率高于對照組，ESSDAI評分低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。兩組患者治療后唾液流率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（見表5）

表5 兩組患者治療前后淚流率、唾液流率及ESSDAI 評分比較

2.6 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 兩組患者治療前口干積分、眼干積分、胸悶積分、乏力積分、關(guān)節(jié)痛積分、中醫(yī)證候總積分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；治療組患者治療后口干積分、眼干積分、乏力積分、關(guān)節(jié)痛積分、中醫(yī)證候總積分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01或P＜0.05）；對照組患者治療后口干積分、眼干積分、關(guān)節(jié)痛積分、中醫(yī)證候總積分均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01或P＜0.05）。兩組治療后比較，治療組患者口干積分、眼干積分、乏力積分、中醫(yī)證候總積分均低于對照組（P＜0.01）。（見表6）

表6 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（分）

2.7 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 治療組總有效率為87.80%（36/41），對照組總有效率為75.61%（31/41），治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（見表7）

表7 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 [例(%)]

2.8 安全性評價 治療期間，治療組出現(xiàn)1例服用中藥胃部不適，通過調(diào)整方藥以及加用護(hù)胃藥后癥狀消失。兩組其余患者均未見明顯的不良反應(yīng)。

3 討論

pSS是一種常見的慢性自身免疫性疾病，我國患病率為0.3%～0.7%[16]。本病女性多見，且圍絕經(jīng)期高發(fā)，提示本病與雌激素相關(guān)。本病初期常因癥狀較輕而被人們忽視，失治誤治病至后期可引起白細(xì)胞降低、高球蛋白血癥、間質(zhì)性肺病、腎小管酸中毒等多系統(tǒng)多臟器損傷。本病發(fā)生發(fā)展病理機(jī)制尚未完全明確，有研究表明本病與遺傳、免疫、環(huán)境、藥物等因素誘導(dǎo)相關(guān)[17]。目前對于pSS的研究熱點(diǎn)主要在于細(xì)胞免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制[18]、臨床并發(fā)癥及診斷指標(biāo)[19]，尤其是超聲診斷評估干燥綜合征的價值方面[20-21]。治療方面，輕癥予補(bǔ)充唾液替代物、人工淚液等治療；發(fā)生器官特異性損害時，可予序貫或聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療[22]；對于嚴(yán)重難治性pSS，可考慮使用生物制劑如利妥昔單抗治療，當(dāng)發(fā)生冷球蛋白血癥相關(guān)血管炎時，貝利尤單抗也可作為解救治療，但該藥仍屬于超適應(yīng)證用藥[23]。西藥對本病的治療有一定緩解作用，但長期用藥副作用大，且停藥后易復(fù)發(fā)。

中醫(yī)學(xué)方面，各醫(yī)家根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)對本病的病因病機(jī)及治療均有不同觀點(diǎn)，如路志正將本病主要病因分為內(nèi)燥、外燥兩方面[24]；朱躍蘭將本病病機(jī)歸納為津枯血瘀，燥熱成毒，陰陽氣血失衡[25]；胡蔭奇則認(rèn)為本病當(dāng)以陰虛為本，燥邪為標(biāo)，病位在肺、胃、肝、腎[26]。治療上，現(xiàn)階段中西醫(yī)結(jié)合治療本病較多，且療效較好。如周珺等[27]采用酸甘生津方聯(lián)合醋酸潑尼松治療pSS氣陰兩虛證，以及王翔宇等[28]應(yīng)用養(yǎng)陰潤燥活血解毒湯治療口腔干燥綜合征陰虛燥熱血瘀證，均獲良效。

金實(shí)認(rèn)為本病病因有內(nèi)外之分，外因體虛衛(wèi)外不固，感受燥烈之氣，傷及陰液；內(nèi)因溫?zé)岫拘颁N鑠、過服辛燥之品，燔灼氣陰，煎熬津液，氣陰兩虛，燥痹乃生；病位主要在肺，與肝、脾、腎相關(guān)。金實(shí)發(fā)現(xiàn)pSS證型復(fù)雜多變，臨床以氣陰兩虛證最為常見。在治療上，其提出“從絡(luò)論治”燥痹新思路，并據(jù)此擬定宣肺布津顆粒。方中黃芪、人參益氣扶正開絡(luò)，為君藥；南沙參、北沙參、麥冬滋陰潤燥養(yǎng)絡(luò)，為臣藥；黃連清胃泄熱通絡(luò)，生地黃、赤芍清熱涼血和絡(luò)，三藥共為佐藥；桔梗、紫菀宣肺布津通絡(luò)，為使藥。黃芪、人參均為治氣虛要藥，二者相須為用，補(bǔ)氣之力最強(qiáng)；南沙參、北沙參為常用藥對，可益五臟之陰；人參與麥冬相伍，取人參麥冬湯之義，最能益氣養(yǎng)陰；又取生地黃、赤芍之涼制黃芪、人參之溫；黃連泄熱開通絡(luò)道，以免過補(bǔ)體虛不受；桔梗引諸藥歸肺經(jīng)，由肺行布散津液、通調(diào)水道之責(zé)；生甘草調(diào)和諸藥，其味甘可解寒，氣平又可清熱。諸藥共用，調(diào)肺氣，潤肺體，疏通水上之源，使肺金來復(fù)則內(nèi)外燥邪無處可藏。全方共奏益氣養(yǎng)陰、通絡(luò)潤燥之效?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪、人參有明顯升白細(xì)胞作用，黃連、生地黃、赤芍有顯著抗炎作用[29]，且全方諸藥均有調(diào)節(jié)免疫作用。

本研究結(jié)果表明，治療組患者療效優(yōu)于對照組，尤其是在提高WBC、淚流率，降低CRP、ESSDAI評分及口干積分、眼干積分、乏力積分、中醫(yī)證候總積分方面。在硫酸羥氯喹的基礎(chǔ)上加用宣肺布津顆粒可明顯提高pSS臨床療效,且副作用低，為臨床治療用藥提供了新的選擇和參考。