間氟溴苯的合成工藝研究

李曉亮，何立，劉愛民

（上?？爹i科技股份有限公司，上海 200331）

目前，國際上對于間氟溴苯的制備方法報(bào)道大致有如下幾種：

在日本專利JP2000239198A[1]、美國專利US2095275A[2]中述及以下合成方法：以氟苯為原料，在催化劑存在下與溴素進(jìn)行溴代作用合成間溴氟苯。此路線溴化選擇性差，且異構(gòu)難以分離，收率低。國際專利WO2001081274A1[3]報(bào)道以間二溴苯為原料，在催化劑磷腈鹽化合物氟化{四[三（二甲氨基）正膦亞基氨基]鏻}作用下進(jìn)行氟代反應(yīng)合成間氟溴苯。此路線使用的催化劑較難制備，反應(yīng)時(shí)間長，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。法國專利FR2633287A1[4]中公開了以下方法：氟苯經(jīng)過甲硅烷基化、芳構(gòu)化生成3-三甲硅基-氟苯，再與溴素作用合成間氟溴苯。該路線較長，堿金屬等原料價(jià)格昂貴，產(chǎn)品收率47%。F.Cacace 等[5]報(bào)道以溴苯為原料，用氟氣直接進(jìn)行氟化，得到鄰、對、間三個(gè)位置的氟溴苯混合物，其中間氟溴苯含量為17%，收率低。M.S.Kharasch 等[6]開發(fā)出3-溴苯基氟硼酸重氮鹽熱裂解氟化的方法制備間氟溴苯，制備復(fù)雜，三廢多，分解反應(yīng)控制困難。以上工藝均不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

目前報(bào)道的以鄰氟苯胺為原料制備間溴氟苯的生產(chǎn)工藝為：以鄰氟苯胺為原料，經(jīng)乙酰化保護(hù)氨基、溴化、水解、重氮溴化脫氨基、水汽蒸餾制得間氟溴苯。反應(yīng)步驟長，增加生產(chǎn)過程中的原輔料成本和制造成本。重氮脫氨步驟用次磷酸做還原劑，產(chǎn)生的廢水磷含量大大超標(biāo)，易導(dǎo)致水的富營養(yǎng)化[7]。

綜上所述，本領(lǐng)域迫切需要一種原料廉價(jià)易得，工藝操作簡單，產(chǎn)率高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)的間氟溴苯制備方法。本文以鄰氟苯胺、硫酸、溴化試劑為原料制備2-氟-4-溴苯胺硫酸鹽；2-氟-4-溴苯胺硫酸鹽在催化劑和酸性條件下與亞硝酸鈉、還原劑反應(yīng)制備獲得間氟溴苯，經(jīng)精餾可以得到高純度（GC 含量＞99.5%）的間氟溴苯。

1 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容

1.1 實(shí)驗(yàn)原理

以鄰氟苯胺、硫酸、溴化試劑為原料制備2-氟-4-溴苯胺硫酸鹽；2-氟-4-溴苯胺硫酸鹽在催化劑和酸性條件下與亞硝酸鈉、還原劑反應(yīng)制備獲得間氟溴苯[8]。其反應(yīng)原理如圖1所示。

圖1 間氟溴苯合成機(jī)理Fig.1 Synthesis mechanism of 1-bromo-3-fluorobenzene

1.2 試劑

鄰氟苯胺為工業(yè)級，河南天孚化工有限公司；溶劑均為AR 級，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；亞硝酸異丙酯為工業(yè)級，常州夏青化工有限公司；亞硝酸叔丁酯，90%，上海麥克林生化科技有限公司；金屬催化劑為AR 級，上海阿拉丁生化科技股份有限公司。其他原料均為商業(yè)可得的國產(chǎn)工業(yè)級產(chǎn)品，未經(jīng)處理直接使用。

糖尿病對患者的身體以及心理的影響是十分巨大的[1]。本次研究為了分析研究在老年糖尿病患者中，實(shí)施心理護(hù)理干預(yù)對患者的焦慮抑郁情緒的影響，特選取我院80例患者進(jìn)行研究，報(bào)道如下。

1.3 儀器

3DC-72 型機(jī)械攪拌器，上海志威電器有限公司；XMTA-808 型溫控儀，余姚市長江溫度儀表廠；DLSB-5L/20 型低溫冷卻循環(huán)泵，鄭州長城科工貿(mào)有限公司；PL202-L 型電子天平，梅特勒托利多。Advance DMX400 型核磁共振儀，TMS 為內(nèi)標(biāo)，德國Bruker 公司；GC-2010 Pro 氣相色譜儀，F(xiàn)ID 檢測器，日本島津公司。

1.4 2-氟-4-溴-苯胺硫酸鹽的制備

在2L 四口反應(yīng)瓶中，投入異丙醇（500 g），鄰氟苯胺（80 g，0.72 mol），室溫?cái)嚢柘碌渭?8%硫酸（40 g，0.4 mol），30～40 ℃下投入48% HBr（140 g，0.83 mol），滴加27%雙氧水（105 g，0.83 mol），滴加完畢保溫2 h，待反應(yīng)體系降溫后，滴加亞硫酸鈉飽和溶液（40 g），脫溶得到2-氟-4-溴苯胺硫酸鹽（170.6 g），純度93.3%，收率：92.5%。

1.5 間氟溴苯的制備

在上步溴化反應(yīng)得到2-氟-4-溴苯胺硫酸鹽（170.6 g，0.67 mol），再投入異丙醇（523 g，8.7 mol），蒸餾水（400 g），加入濃硫酸（504 g，5.04 mol），加入氧化亞銅（4.1 g，0.028 6 mol），降溫至-10～0 ℃后滴加25%亞硝酸鈉溶液（260 g，0.942 mol），滴加完保溫5 h，靜置分層，酸水相可用于后續(xù)批次套用，有機(jī)相進(jìn)行精餾，得到產(chǎn)品間氟溴苯（103.7 g），總收率82.3%（以鄰氟苯胺為基礎(chǔ)計(jì)算），GC 含量99.9%。產(chǎn)物為無色透明液體，沸點(diǎn)149～151 ℃，1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ 7.26-7.20（m，2 H），7.19-7.13（m，1 H），7.00-6.95（m，1 H）。

2 結(jié)果與討論

2.1 溴化反應(yīng)的工藝條件研究

通過變換溴化反應(yīng)的有機(jī)溶劑的種類，溴化試劑的種類和投料比，考察不同反應(yīng)因素對于反應(yīng)的影 響。

2.1.1 不同有機(jī)溶劑對反應(yīng)的影響

溴化反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，可根據(jù)反應(yīng)原料選擇適當(dāng)?shù)娜軇┓N類和溶劑投料比。本文試驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)異丙醇、三氟甲苯、正己烷、丙酮、乙酸等均可作反應(yīng)溶劑。其中冰醋酸、四氫呋喃、異丙醇作為溶劑溴化反應(yīng)效果最佳。

表1 溶劑對溴化反應(yīng)的影響Tab.1 Effect of solvent type on bromination reaction

2.1.2 溴化試劑種類和投料比對溴化反應(yīng)的影響

溴化試劑可以是溴素，或者氫溴酸與雙氧水的組合。當(dāng)使用溴素進(jìn)行溴化反應(yīng)時(shí)，活性較強(qiáng)，容易產(chǎn)生二溴化物，導(dǎo)致收率降低。雙氧水和氫溴酸體系進(jìn)行溴化反應(yīng)時(shí)，溴化反應(yīng)比較溫和，四氫呋喃體系較異丙醇體系溴化反應(yīng)收率略高。當(dāng)異丙醇作為溶劑時(shí)，雙氧水和氫溴酸作為溴化試劑時(shí)，溴化試劑1.15～1.3eq 為較優(yōu)的投料比。當(dāng)繼續(xù)擴(kuò)大溴化試劑投料比時(shí)，二溴會(huì)增加，導(dǎo)致收率反而有降低的趨勢。

表2 溴化試劑種類和投料比對溴化反應(yīng)的影響Tab.2 Effect of bromination reagent type and feed ratio on bromination reaction

2.1.3 溴化反應(yīng)異構(gòu)體的產(chǎn)生情況

溴化反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生含量4%～5%的異構(gòu)體2-氟-6-溴苯胺鹽酸鹽，該異構(gòu)體同樣可以進(jìn)行脫氨基反應(yīng)得到產(chǎn)品，反應(yīng)過程如圖2所示。

圖2 間氟溴苯溴化異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為間氟溴苯的合成機(jī)理Fig.2 Synthetic mechanism for the conversion of m-fluorobromobenzene brominated isomers to 1-bromo-3-fluorobenzene

因此溴化反應(yīng)異構(gòu)體的產(chǎn)生不影響最終產(chǎn)物間氟溴苯的收率，溴化反應(yīng)需要關(guān)注二溴物的產(chǎn)生，二溴物經(jīng)重氮脫氨基反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生3，5-二溴氟苯雜質(zhì)。因此制備間氟溴苯需要在提高原料轉(zhuǎn)化率的基礎(chǔ)下，盡量減少二溴化物的產(chǎn)生。

2.2 重氮化脫氨反應(yīng)的工藝條件研究

還原劑為常見低級醇，甲醇、乙醇或者異丙醇。用有機(jī)醇代替?zhèn)鹘y(tǒng)工藝的次亞磷酸作為還原劑[9]，可以避免含磷廢水的產(chǎn)生，減少三廢。工藝綠色環(huán)保。

通過變換重氮化反應(yīng)的重氮化試劑的種類，還原劑種類，金屬催化劑的種類及用量，考察不同反應(yīng)因素對于反應(yīng)的影響。

2.2.1 重氮化試劑的選擇

重氮化反應(yīng)可根據(jù)反應(yīng)體系選擇適當(dāng)?shù)膩喯趸衔锊⒄{(diào)整其使用量。重氮脫氨反應(yīng)所使用的亞硝基化合物一般為亞硝酸鹽或亞硝酸酯，在研究中我們考察了亞硝酸異丙酯（i-PrONO）、亞硝酸叔丁酯（t-BuONO）和亞硝酸鈉，其中亞硝酸鈉的重氮化效果最好，兩步反應(yīng)（溴化反應(yīng)+重氮化脫氨基反應(yīng)）收率可以達(dá)到80%以上。當(dāng)使用亞硝酸酯做為重氮化試劑時(shí)，收率明顯偏低。

2.2.2 催化劑對重氮脫氨基反應(yīng)的影響

重氮脫氨反應(yīng)中可選擇適當(dāng)?shù)倪^渡金屬化合物做催化劑，我們考察了CuBr、CuCl、CuSO4、CoCl2、FeCl3、Cu2O 等催化劑的反應(yīng)情況，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示銅系催化劑的催化效果較好，其中氧化亞銅的催化效果最好，0.04eq 的氧化亞銅催化總收率可達(dá)82.3%。

2.2.3 還原劑對重氮脫氨基的影響

重氮脫氨反應(yīng)考察了甲醇、乙醇、異丙醇作為還原劑的反應(yīng)情況，其中乙醇和異丙醇是比較優(yōu)良的還原劑，收率可達(dá)82%以上。

2.2.4 酸水相回收套用

以異丙醇作為重氮脫氨基的還原劑的實(shí)驗(yàn)為例，反應(yīng)后處理分層得到的水相含有硫酸、異丙醇。水相蒸餾脫去異丙醇，酸相中會(huì)析出少量鹽，過濾后得到的硫酸直接套用至重氮脫氨基反應(yīng)。套用時(shí)需根據(jù)需要補(bǔ)充部分濃硫酸，經(jīng)小試驗(yàn)證，酸水相可以連續(xù)套用10 次以上，套用反應(yīng)的收率和產(chǎn)品含量基本與新鮮投料批次保持一致。

2.2.5 還原劑的回收套用

以異丙醇作為重氮脫氨基的還原劑的實(shí)驗(yàn)為例，反應(yīng)后處理分層得到的有機(jī)相含有丙酮、異丙醇、間氟溴苯等。有機(jī)相用70 cm 金屬填料精餾塔進(jìn)行精餾。

表3 催化劑對重氮脫氨基反應(yīng)的影響Tab.3 Effect of catalyst on diazo deamination reaction

表4 還原劑對重氮脫氨基的影響Tab.4 Effects of reducing agents on diazo deamination Reaction

表5 有機(jī)相精餾各組分情況Tab.5 Content of each component of organic phase rectification

餾分1 主要為丙酮和異丙醇，以及少量間氟溴苯，此部分餾分不適合套用，可以當(dāng)做工業(yè)焚燒燃料，或者再次精餾進(jìn)行分離套用。餾分2～3 可以當(dāng)做異丙醇用于重氮脫氨基反應(yīng)。餾分4 為少量的異丙醇和間氟溴苯交叉餾分，套用至下一批次進(jìn)行精餾。餾分5為合格產(chǎn)品。

3 結(jié)論

本文研究的間氟溴苯的合成工藝：

（1）以鄰氟苯胺為原料，與硫酸和溴化試劑進(jìn)行溴化反應(yīng)制備2-氟-4-溴苯胺硫酸鹽。將2-氟-4-溴苯胺硫酸鹽在催化劑存在的條件下，與亞硝酸鈉和還原劑進(jìn)行重氮脫氨基反應(yīng)制備間氟溴苯。經(jīng)精餾可以得到高純度（GC 含量＞99.5%）的間氟溴苯?？偸章?2%。

（2）本文所提供的間氟溴苯的制備方法，原料廉價(jià)易得，工藝簡單，產(chǎn)率高，極適用于工業(yè)化。

（3）重氮脫氨反應(yīng)的還原劑經(jīng)回收后可進(jìn)行套用。產(chǎn)生的酸水可以套用，多次套用后的酸水可以蒸餾除去其中的異丙醇、丙酮等低沸溶劑后繼續(xù)套用，重氮脫氨步驟中用低級醇代替?zhèn)鹘y(tǒng)工藝中的次磷酸，避免水中磷含量超標(biāo)導(dǎo)致水富營養(yǎng)化。該路線是一條綠色環(huán)保，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線。